DE3146785A1

DE3146785A1 - "verfahren zur herstellung von 16(alpha)-hydroxy-17(alpha)-aminopregnanderivaten und ihre verwendung"

Info

Publication number: DE3146785A1
Application number: DE19813146785
Authority: DE
Inventors: Giorgio Milano Winters
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA 20158 Milano; Gruppo Lepetit SpA; Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1980-11-26
Filing date: 1981-11-25
Publication date: 1982-07-01
Anticipated expiration: 2001-11-26
Also published as: NL8105201A; SG65486G; JPH0124159B2; HK91086A; IT8026229A0; US4412953A; AU7786381A; BE891242A; CH657860A5; NL194645B; NL194645C; FR2494699B1; CA1176239A; FR2494699A1; IT1134455B; JPS57118600A; GB2088382B; KR870001903B1; KR830007714A; JPH01238598A

Description

10 15 20 25 30 35

Die Erfindung "betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Ausdruck "Alkyl" in Alleinstellung oder in Verbindung mit anderen Resten, wie Alkoxy- oder Aralkylrest, "bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasser stoff rest mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Aryl" in Alleinstellung oder in Verbindung mit anderen Resten, wie Aralkyl- oder Aralkoxyrest, bedeutet eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis J>-ta.o.lci substituiert sein kann. Die Substituenten können gleich oder verschieden sein, und stellen Halogenatome, Alkoxy- oder Alkoxy carbony Ir este oder Nitro-, Cyano-, Carboxy- oder Trifluormethy!gruppen dar. Der Ausdruck "Acyl" in Alleinstellung oder zusammen mit anderen Resten, wie Acyloxyrest, bedeutet einen Acylrest, der sich von Alkylcarbonsäuren oder Alkylsulfonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer Arylcarbonsäure, Arylsulfönsäure, Arylalkylcarbonsäure oder Arylalkylsulfonsäure herleitet, wobei die Aryl- und Alkylreste die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Die erfindungsgemäß hergestellten 16<*.-Hydroxy-17<x-aminopregnanderivate der allgemeinen Formel I sind xo.ch.tige Zwischenprodukte für die Herstellung von Pregnan/I7oc ,16 (X-d/-oxazolinderivaten der allgemeinen Formel III

(III)

2
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A, B und C des Pregnangerüstes gegebenenfalls wie in Anspruch 1 angegeben in den 3- und 11-Stellungen substituiert sind und gegebenenfalls Doppelbindungen tragen. Die Pregnan/i7cv,16o^-d7-oxazolinderivate zeigen entzündungshemmende und glucokortikoide Wirkung; sie sind in den US-PSen 3 413 286, 3 461 119,

und 3 436 389 beschrieben.
10

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden die Pr egnan/ΐ 7c*~, 16 öl -d7oxaz ο 1 inder ivat e aus den 16 ο—Hy dr oxy I7o--aminopregnanderivaten der allgemeinen !Formel I durch Umsetzung mit einer aliphatischen, aromatischen oder aromatisch-aliphatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel R COOH oder einem funktionellen Derivat, beispielsweise einem Anhydrid, Acylchlorid, Orthoester, Nitril, Imidoäther,

Amid oder Amidin hergestellt, wobei R die vorstehend beschriebene Bedeutung hat (vgl. das Herstellungsverfahren in US-PS 3 413 286).

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders interessant für die Herstellung solcher 16o\.-Hydroxy-17^a -aminopregnan-Zwischenprodukte, die zu pharmakologisch wirksamen Pregnan-/17<Xj16oe-d7oxazolinderivaten umgesetzt werden können.

Einige der nach dem erfindurg sgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu; sie stellen wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von

Pregnanoxazolinderivaten mit bemerkenswerten therapeutischen Eigenschaften dar. Diese neuen Verbindungen sind ein wichtiger Bestandteil der vorliegenden Erfindung.

Bevorzugt als Zwischenprodukte für die pharmakologisch

or ^_- _mm

wirksamen Pregnan/17cx- ,16<x.-d/oxazoline sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff-

L J

3U67851

atom und R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A, B und C gegebenenfalls in der 11-Stel lung durch eine Oxo-, Hydroxyl- oder Acyloxygruppe substituiert sind, in der 3-Stellung durch eine Oxo-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Acyloxygruppe substituiert sind und gegebenenfalls in den 1-2, 3-4, 4-5 und 5-6 -Stellungen eine oder mehrere nicht kummulierte Doppelbindungen tragen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und Ib

(Ia)

-OH

(Ib)

in denen R, R und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, R* ein Sauerstoffatom oder die Gruppe H_P, H(OH) oder H(O-acyl) und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Acylrest bedeuten und die punktierten Linien jeweils eine einfache Bindung oder eine Doppelbindung im Pregnangerüst darstellen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia und Ib, in denen R, R , X, R und R die vorstehend definierte Bedeutung haben mit der Naßgabe, daß X kein Sauerstoffatom bedeutet, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, Ia, Ib und III, in denen die Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy oder Acyloxy-Substituenten an ein gesättigtes Kohlenstoffatom gebunden sind, können in der oc- oder ß-Eonfiguration vorliegen;

in den meisten Fällen liegen die Substituenten in der cv -, ß-Form vor.

Die direkte und gleichzeitige Einführung der 16ou-H;ydroxy-17 ^-aminogruppen in das Pregnangerüst durch öffnen des 16<x,i7<x-Epoxids ist in der Literatur nicht beschrieben.

10

15 20

Die Herstellung von- 16cx.-Hydroxy-17cx-aminopregnanen durch öffnung des 16 a.,17<x-Epoxids durch nukleophilen Angriff mit Hilfe von N~ und nachfolgende katalytisch^ Reduktion des 17<X-Azidoderivats zum Aminoderivat ist bekannt (vgl. A.I. Terekhina et al., Kim.Farm.Zhur. Bd. 11 (1977), S.97; SU-PS 380 649 (Derwent I3OO5 V); A.A. Akhrem et al., Bull. Acad. Pol. Sei., Bd. XXIII (1974-), S. 929; G.G. Fathansohn et al., Gazz. Chim. Ital. Bd. 95 (1965), S. 1338). Die Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure oder seiner Derivate verursacht bei der industriellen Herstellung durch die Explosionsgefahr große Probleme. Darüberhinaus wird das Herstellungsverfahren durch die nachfolgend notwendige katalytische Reduktion des 17^oC-Azidoderivats kompliziert und teuer.

25 30 35

Es wurde nunmehr überraschend gefunden, daß die 16<x-Hydroxy-17 <x -aminopregnanderivate der allgemeinen Formel I in sehr hohen Ausbeuten erhalten werden können, indem man Ammoniak oder Amine der allgemeinen Formel RKHp, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Aralkylrest be-" deutet, auf 16ot,17öL-Epoxypregnane der allgemeinen Formel II . ■

(II)

-ι

einwirken läßt, in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat und die Ringe A, B und C wie vorstehend beschrieben gegebenenfalls substituiert sein können und gegebenenfalls Doppelbindungen tragen, und X eine stickstoffhaltige Ketoschutzgruppe ist, die leicht unter Wiederherstellung der Ketongruppe abspaltbar ist. Beispiele für geeignete stickstoffhaltige Ketoschutzgruppen in der 20-Stellung sind Hydrazin- und Hydroxylaminderivate. Beispiele für Hydrazine der allgemeinen Formel HgN-NR R , in der R und R gleich oder verschieden sind, und ein Wasserstoffatom, eine Aryl-, Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppe bedeuten. Diese Hydrazine bilden bei der Umsetzung mit der Carbonylgruppe in 20-Stellung des Pregnanderi-

4 5 vats eine Gruppe X, die dem Iminorest =N-HR R entspricht, in.der R und R die vorstehend genannte Bedeutung haben. Diese Gruppen können leicht wieder entfernt werden, nachdem die funktionelle Aminogruppe in die 17-Stellung eingeführt wurde, indem man das entsprechende 20-Iminoderivat mit verdünnter Säure der Hydrolyse unterwirft. Für den Fall, daß das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Pregnan/17 <x,-16ec_d7oxazolinderivate Verwendung findet, wird die hydrolytische Behandlung des Pregnanderivats vorzugsweise erst durchgeführt, wenn das Pregnan bereits den Oxazolinring trägt, d.h. nachdem das 16<*--Hydroxy-17c^-aminopregnan ^.er allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, in das entsprechende Prep;nan_j/i7<x , 16c*.-d.7oxazolindorivat der allgemeinen Formel III, in der die Carbonylgruppe in der. 20-Stellung geschützt ist, übergeführt worden ist. Die Einführung der Hydrazingruppe als Schutzgruppe der Ketogruppe in 20-Stellung des Pregnangerüsts ist beispielsweise von B. Ellis et al., in J. Chem. Soc. (1961), S. 4111 beschrieben.

Die 16 cv, 17<x-Epoxipregnanderivate können nach Einführung (3er funktioneilen Äminogruppe in 17o<-Stellung und, gegebenenfalls, nach der Umwandlung in PropjnanoxM/.olJnc den· al I Roino j.non

L ' J

Formel III, durch allgemein in der Steroidchemie "bekannte chemische oder biologische Reaktionen modifizuert werden, wie die Einführung einer funktionellen Hydroxylgruppe in der C-I1-Stellung, die Einführung einer Doppelbindung in den Stellungen 1-2 und/oder 4—5, die Einführung einer funktionellen Ketogruppe in der C-3-Stellung und einer Acyloxygruppe in der C-21-Stellung, falls diese funktionellen Gruppen nicht bereits in den IGo^iycx.-Epoxypregnan-Ausgangsverbindungen vorhanden sind (vgl. US-PSen 3 4-61 119, 3 436 389 und 3 452 005).

Die öffnung des 16<=>c,17<*--Epoxids wird im allgemeinen bei Temperaturen von 5° "bis 100⁰C, vorzugsweise von 10 bis 35⁰O in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel RHE und vorzugsweise in Gegenwart eines wasserfreien aprotischen organischen Lösungsmittels durchgeführt.

Die Umsetzung kann innerhalb einiger Minuten bis zu mehreren Stunden in Anspruch nehmen,, je nach Temperatur und eingesetztem Amin. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol und ihre stickstoffhaltigen Isosteren, wie Pyridin und Picolin, Alkoxy-nieder-alkane, wie Dirnethoxyäthan, cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethyl-

formamid und Dimethylsulfoxid. · "

Die Isolierung der Reaktionsprodukte, der 16<x.-Hydroxy-17<X--aminopregnanderivate, bietet keine besonderen Schwierigkeiten. Erfolgt die Umsetzung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, so kann das Reaktionsprodukt vorzugsweise durch Verdünnen mit Wasser ausgefällt werden. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, sorgfältig gewaschen und erforderlichenfalls aus einem organischen Lösungsmittel umkristallisiert. Die Umkristallisation ist nicht unbedingt erforderlich, falls das erhaltene Produkt weiteren Reaktionen, wie der Umsetzung in ein Pregnanoxazolin,

- 13 -

unterworfen wird. In einigen Fällen wird das Reaktionsprodukt durch Einengen des Lösungsmittels auf ein kleines Volumen ausgefällt, gegebenenfalls durch Zugabe eines Lösungsmittels, in dem das Produkt nicht löslich ist.

Die Umwandlung der so erhaltenen 16 «--Hydroxy-17cA.-aminopregnanderivate in die Pregnan/i7^oL»^/'6o^t—d/oxazoline und deren weitere Umwandlungen können gemäß in den US-PSen 3 4-13 286, 3 461' 119, 3 4-36 389 und 3 4-52 005 beschriebenen Verfahren erfolgen.

Eine besonders einfache und effektive Umwandlung der 16<x-Hydroxy-17oi—aminopregnanderivate in die entsprechenden Oxazolinderivate stellt die Behandlung des Aminoderivats mit einem Gemisch eines Anhydrids der allgemeinen For-

2
mel (R CO)pO und der entsprechenden Säure oder mit einer

Lösung des Anhydrids der allgemeinen Formel (R CO)J3 in Dimethylformamid dar. Diese Reaktion kann direkt in der Lösung erfolgen, die man bei der Aminierung des 16<x Epoxids erhält.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

16 oc,17o^-Epoxy-3ß-hydroxy-5o^-pregna-11,20-dion-20-äthoxycarbonylhydrazon

^H3
N-NHCOOC H

3 U 678'5-ί

Ein Gemisch, von 18 g 16 cx,17c«.-Epoxy-3ß-nydxoxy-5c^-pregna-11,20-dion in 180 ml Dioxan wird zuerst mit 18 g Hydrazincarbonsäureäthylester und anschließend mit einer Lösung von 0,75 g konzentrierter Schwefelsäure in 18 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 54-0 ml Eiswasser gegossen. Das dabei ausfallende Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 21 g der Titelverbindung in für die nächste Verfahrensstufe ausreichend reiner Form erhalten. Die Verbindung kristallisiert in zwei Formen:

A) F. 175 to 179°C (aus Äthylacetat), ^7 = + 103,6° (1% CHCl )

B) F. 182 bis .185⁰C, direkt aus Wasser erhalten, wenn die Umsetzung wie vorstehend beschrieben, jedoch unter Zugabe von 50 ml Methanol zum Reaktionsgemisch erfolgt. In diesem Fall ist die Umsetzung nach 2 Stunden bei Raumtemperatur beendet.

Beispiel· 2

17 P^. -Amino-ieoL, 3 ß-dihydroxy-5 oc. -pregna-11,20-dion-20-äthoxycarbonylhydrazon .

^H3 :N-NHCOOC_H_

F^H3

NN-NHCOOC„H_ !'•"»•OH -

3g der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in 30 ml Pyridin 48 Stunden bei Raumtemperatur mit einem mäßig starken Ammoniak-Gasstrom bespült, wobei der Gasstrom während der Facht unterbrochen wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml- Wasser unter Kühlen mit Eis verdünnt. Dabei setzt sich ein gummiartiger Feststoff ab, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und

3U6785

getrocknet'wird. Es werden 2,7 g der Titelverbindung vom

F. 145 bis 160⁰C erhalten.

Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 169 bis 174°G; ßj = - 66° (1% MeOH).

In analoger Weise kann die Umsetzung der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (3 g)in 75 ml Dimethoxyäthan während 60 Stunden bei Raumtemperatur mit den gleichen Ergebnissen

erfolgen.

Beispiel3

3ß-Hydroxy-5<x-pregna-11,20-dion/i7<x.,16 <x-d7-2'methyloxazolin-20-äthoxycarbonylhydrazon

=N-NHCOOC H

HO ·-

2 g der gemäß Beispiel 2 erhaltenen Verbindung werden portionsweise zu einem Gemisch von 6 ml Essigsäure und 6 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach 90 Minuten Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 60 ml Wasser gegossen. Nachdem der Überschuß an Essigsäureanhydrid sich zersetzt hat, wird das Gemisch mit 4-n Natronlauge alkalis iert. Der Peststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2 g der Titelverbindung erhalten, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei

158 bis 162°C schmilzt; Ζ^

⁸"M

-- 16 -

3U6-785"¹

Beispiel 4--3ß-Hydroxy-5<x-pregna-11,20-dion/i7 α, 16 oc-c^'-methyloxazolin

f^H3

=N-NHCOOC H

■15 1 g der gemäß Beispiel 3 erhaltenen Verbindung wird in 10 ml lOprozentiger Salzsäure suspendiert und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch durch. Zugabe von 1n Natronlauge auf einen basischen pH-Wert gebracht. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0»70 g der Titelverbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus lthylacetat bei 210 bis 121⁰C schmilzt;

/67 = + 103° (0,5& CHC1_) -- η $

Beispiel5

17 c\-lmino-16 <x, 3ß-dihydroxy-5-piⁱegnen-20-on-20-äthoxycarbonylhydrazon

CH₃

=N-NHCOOC H

CH₃

=N-NHCOOC H

3U6785

In eine Lösung von 10 g 16oc,17<A-Epoxy-3ß-hydroxy-5-pi"esnen-20-on-2Q-äthoxycarbonylhydrazon in 80 ml Dimethylformamid wird bei 20⁰C langsam innerhalb 6 Stunden gasförmiges Ammoniak eingeleitet. Die mit Ammoniak gesättigte Lösung wird 42 Stunden stehengelassen und anschließend mit 1 Liter Eiswasser verdünnt. Nach JO Minuten wird der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 9»2 g der Titelverbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Ithylacetat bei 174 bis 176°C schmilzt; Ä7_D = - 146° (1% MeOH).

Beispiel 6

3ß-Hydroxy-5-pregnen-20-on/i7ot, 16ex-d?2'-methyloxazolin-20-äthoxycarbonylhydrazon

N-NHCOOC H₁.
2 5

CH.

=N-NHCOOC H

9,1 g der gemäß Beispiel 5 erhaltenen Verbindung werden bei 20⁰C unter Rühren in ein Gemisch von 27»3 ml Essigsäure und 27,3 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach 1 Stunde wird das Gemisch in 200 ml Eiswasser gegossen und mit konzentrierter Ammoniaklösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 9»6 g der Titelverbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Ithylacetat bei I90 bis 193°C

schmilzt; /§7_D =

CHCl₅).

3Η6785"!

· Beispiel7

3ß-Hydroxy-5-pregnen-20-onZi7<x, 16 o^-d72^l-methyl-öxazolin

9,0 g des gemäß Beispiel 6 erhaltenen rohen 20-Äthoxycarbonylhydrazons werden in 100 ml lOprozentige Salzsäure gegeben und 18 Stunden unter Rühren bei 20⁰G gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 220 ml Wasser gegossen und unter Kühlen durch Zugabe von lOprozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 bis 10 gebracht. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.

Es werden 7,3 g der Titelverbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol zu Wasser im Verhältnis 1:1 bei 195 bis 204-⁰C schmilzt; /%7-q =+5,9° (1% CHGl ).

Beispiele

17 <x -Benzylamino-16 <X, 3ß-dihydr oxy-5-pi" egnen-20-on-20-äthoxycarbonylhydrazon

CB₃ =N-NHCOOC H

ZE. =N-NHC00C2H «OH

■- 19*-

~ι

a) 2 g 16cx_l17⁰^-^JEP^ox7-3ß-lⁱydroxy-5-pregnen-20-on-20-ätlioxycarbonylhydrazon in 30 ml Dimethoxyäthan werden mit 2 g Benzylamin versetzt und das Reaktionsgemisch 3 1/2 Stunden auf 60⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und anschließend mit 150 ml Wasser verdünnt. Das gummiartige Produkt wird durch Dekantieren gewonnen und mit Wasser digeriert. Es werden 2,2 g der Titelverbindung vom i¹. 115 bis 125°C erhalten.

b) Auf analoge Weise wird eine Suspension von 2 g 16oc,17o(.-Epoxy-3ß-hydroxy-5-pregnen-20-on-20äthoxycarbonylhydrazon und 2 g Benzylamin in 50 ml Toluol 5 Stunden auf 65°C erhitzt, wobei sich eine klare Lösung bildet; anschließend fällt das Reaktionsprodukt aus. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 20⁰C wird der Niederschlag abfiltriert. Es werden 2,2 der Tit elver bindung vom F. 125 "bis 128°C erhalten;

/*7_D = - 123,2°

(1% CHCl ). 3

Beispiel 9 16iX,17Ä-Epoxy-3ß-acetoxy-5-pregnen-20-on-20-äthoxycarbonylhydrazon

=N-NHCOOC₂H

Eine lösung von 10 g 3ß-Acetoxy-16X, 1 ■&-epoxy-5-pregnen-20-on in 100 ml Dioxan wird mit 7 g Hydrazincarbonsäureäthylester und anchließend mit einer Lösung von 0,25 ml konzentrierte Schwefelsäure in 10 ml Dioxan versetzt. Anschließend wird das

Reaktionsgemisch mit 3O ml Methanol versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktions gemisch langsam mit 4-20 ml Eiswasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 12,3 g der Titelverbindung vom F. 211 bis 212°C erhalten.

Beispiel 10 ■

3ß-Acetoxy-17oc-amino-160L-hydroxy-5-pregnen-20-on-20-äthoxycarbonylhydrazon

CH.

CH

=N-NHCOOC H

CH COO

Eine Suspension von 2,29 g der gemäß Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 23 ml Dimethylformamid wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur mit gasförmigem Ammoniak bespült. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen mit 50 ml Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Es werden 2,23 g der Titelverbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus 95pa?ozentigem A'thanol bei 28? bis 289°C schmilzt; ^§/_D = - 123° (1% GHCl₅).

Beispiel 11 3ß-Hydroxy-5-pregnen-20-on/17cx , 16<7v-d72'-methyloxazolin

10

-N-NHCOOC H

AcO

CH₃

=N-NHC00C H

A) 3 g der gemäß Beispiel 10 erhaltenen Verbindung werden portionsweise zu einem Gemisch von 15 ral Essigsäure und 3 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Eiswasser verdünnt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und durch Zugabe von konzentrierter Ammoniaklösung alkalinisiert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 3 S d^er Titelverbindung vom Έ. 245 bis 248°C ,erhalten; /^7-q = + 5,7° (1% 0H01_).

30

B) 2,5 g der gemäß Stufe A erhaltenen Verbindung werden in 25 ml lOprozentiger Salzsäure 20 Stunden bei 20⁰C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Eiswasser verdünnt und die erhaltene Suspension durch Zugäbe von konzentrierter Ammoniaklösung alkalinisiert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Es werden 1,8 g

r ... ...--" .;. .. ■■ - · 3Η6785-Ί

der litelverbindung vom ί¹. 195 "bis 201⁰C erhalten.

C) 6 g der gemäß Beispiel 10 erhaltenen Verbindung werden wie in Stufe A "beschrieben mit einem Gemisch von 30 ml Essigsäure und 6 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden lang behandelt. Anschließend werden unter kontrollierter Temperatur langsam 40 ml 12prozentige Salzsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 8 Stunden auf A-O⁰C erwärmt. Nach dem Stehenlassen für weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Eiswasser verdünnt und mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalinisiert. Der erhaltene niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 3,98 g der Titelverbindung vom F. bis 200⁰C erhalten.

Claims

vossius ■ vossius -TA.vLQh£rt e:r,.;h eunemann · rauh

PATENTANWÄLTE

25. November 1981

5 u.Z.: R 550 (DV/H) .Case : Lp 587

GRUPPO LEPETIT Mailand, Italien

"Verfahren zur Herstellung von 16.ar-Hydroxy-17cx.-aminopregnanderivaten und ihre Verwendung"

Patentansprüche

1.J Verfahren zur Herstellung von 16ar-Hydroxy-17oc-aminopregnanderivaten der allgemeinen Formel I

(D

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Aralkyl

rest,

δ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen

Alkanoyloxy- oder Aroyloxyrest und

X ein Sauerstoffatom oder eine leicht abspaltbare Carbony!schutzgruppe bedeuten und

die Ringe A, B und C des Pregnangerüstes gegebenenfalls

-Z-

in den 3- und 11-St ellung en durch eine Oxo-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Acyloxygruppe substituiert sind und gegebenenfalls in den 1-2, 3-4-, 4—5, 5-6, 6-7 und 9-11 -Stellungen eine oder mehrere nicht kummu-Iierte Doppelbindungen tragen,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

in der R die vorstehend beschriebene Bedeutung hat, die Ringe A, B und C gegebenenfalls wie vorstehend beschrieben substituiert sind und Doppelbindungen aufweisen und

X eine stickstoffhaltige Keto-Schutzgruppe bedeutet, die leicht unter Wiederher st ellung der Ketongruppe abspal tb ar ist,

mit einem Amin der allgemeinen Formel RHHp, in der R e"in Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, zur umsetzung bringt und gegebenenfalls die stickstoffhaltige Schutzgruppe abspaltet, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der X ein Sauerstoffatom ist,

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt.

in der X ein Iminorest der allgemeinen Formel =N-KR R

4 5
bedeutet, wobei R und R gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom oder einen Aryl-, Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder AralkoxycarbonyIrest darstellen.

3U6785"

3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Amin RHHp bei einer Temperatur von 5° bis 100⁰C in Gegenwart eines aprotischen organischen Lösungsmittels zusammenbringt.

4. Verfahren nach Anspruch 3j dadurch gekennzeichnet, daß man Benzol, Toluol, Pyridin, Picolin, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin RKEp im Überschuß verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5iZur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib

rw pi
C=X

.-NHR .OH R¹ _— — . - -NHR JDH S CH
T 2 C=X 3 I - T

(Ia)

30

(Ib)

in der R, R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

R ein Sauerstoffatom oder die Gruppe H₂, H(OH.) oder H(O-acyl) und

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Acylrest bedeutet

und die punktierten Linien jeweils eine einfache Bindung oder eine Doppelbindung im Pregnangerüst darstellen.

7· Verwendung der Verfahren nach Anspruch 1 bis 6 zur Herstellung von PregnanZiycÄ.jieoL-d/oxazolinderivaten der allgemeinen Formel III

20

CH

C=X

(III)

in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylrest,

2
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl- oder

Aralkylrest und

X ein Sauerstoffatom oder eine leicht abspaltbare Carbonylschutzgruppe bedeuten und

die Ringe A, B und C des Pregnangerüstes gegebenenfalls in den 3- und 11-Stellungen durch eine Oxo-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Acyloxygruppe substituiert sind und gegebenenfalls in den 1-2, 3-4-, 4-5, 5-6, 6-7 und 9_11 -Stellungen eine oder mehrere nicht kummulierte Doppelbindungen tragen,

3U6785"¹

8. Verwendung der gemäß Anspruch 6 hergestellten Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden Pregnan/I7ot, ;' 16<:=<--d7oxazolinderivaten der allgemeinen Formel III.

9. Verfahren zur Herstellung von Pregnan/I7oi. , linderivaten der allgemeinen Formel III

20

(III)

; . in der R ' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, Alkoxycarbonyl- oder Ar-

20 alkoxycarbonyIrest,

ρ
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl- oder

Aralkylrest und

X ein Sauerstoffatom oder eine leicht abspaltbare Carbony !schutzgruppe bedeuten, und

die Ringe A, B und G in der 3-Stellung durch eine Oxo-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Acyloxygruppe und gegebenenfalls in der 11-Stellung durch eine Oxo-, Hydroxyl- oder Acyloxygruppe substituiert sind und gegebenenfalls in den 1-2, 3-4, 4-5 und 5-6 -Stellungen eine oder mehrere nicht kummulierte Doppelbindungen tragen, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel Ia oder Ib gemäß Anspruch 1 bis 5 hergestellt wird.

10. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder Ib

(Ia)

(Ib)

λ χ Il

in denen R, R , X, E. , E. und die punktierten Linien die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß X kein Sauerstoffatom bedeutet, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt.