KR870001903B1 - 16α-하이드록시-17α-아미노프레그난 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

16α-하이드록시-17α-아미노프레그난 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 16α-하이드록시-17α-아미노프레그난 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R은 수소, 알킬 또는 아르알킬이고,
R1은 수소, 하이드록시. 알카노일옥시 또는 아로일옥시이며,
X는 산소, 또는 용이하게 제거할 수 있는 카보닐작용기 보호그룹이고,
프레그난 골격의 환 A,B 및 C는 3-및 11-위치 탄소원자 상에서 옥소. 하이드록시. 알콕시. 아르알콕시아실옥시 작용기로 치환될 수 있으며, 1-2,3-4,4-5,5-6,6-7 및 9-11 위치에 1개 이상의 비-누적(non-cumulated) 이중결합을 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 일반식(Ⅲ)의 프레그나노〔17α,16α-d〕옥사졸린 유도체의 합성시. 16α-하이드록시-17α-아미노프레그난의 신규한 제조방법을 이용하는 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서,
R2는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
R1및 X는 상기 정의한 바와 같으며,
프레그난 골격의 환 A,B 및 C는 상기 기술한 바와같이 C-3 및 C-11 위치에서 치환될 수 있고, 이중결합을 함유할 수 있다.
소염작용 및 글루코코르티코이드 활성을 갖는 프레그나노〔17α,16α-d〕옥사졸린 유도체는 미합중국 특허 제 3,413,286호, 3,461,119호 및 3,436,389호에 기술되어 있다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 일반식(Ⅰ)의 16α-하이드록시-17α-아미노프레그난 유도체를 미합중국 특허 제 3,413,286호에 기술된 방법에 따라 일반식 R2COOH의 지방족. 방향족 또는 아릴지방족 카복실산(R2는 상기 정의한 바와 같다) 또는 이의 작용성 유도체, 예를들어, 무수물, 아실 클로라이드. 오르토에스테르, 니트릴, 이미도에테르, 아미드 또는 아미딘과 반응시켜 프레그나노〔17α,16α-d〕옥사졸린 유도체를 제조하는 방법은 본 발명의 태양에 따른다.
본 발명의 방법은 약물학적으로 활성인 프레그나노〔17α,16α-d〕옥사졸린의 제조에 필요한 16α-하이드록시-17α-아미노프레그난 중간물질을 제조하는데 특히 유용하다.
본발명의 제조방법에 따라 제조할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물중 일부는 신규하며, 탁월한 치료활성을 갖는 프레그나노-옥사졸린 유도체의 전구체로서 유용하다. 이들은 신규 화합물 또는 본 발명의 목적을 구성한다. 약물학적으로 활성인 프레그나노〔17α,16α-d〕옥사졸린의 제조시 중간물질로서 특히 유용한 일반식(Ⅰ)의 화합물로는, R이 수소이고 ;R1및 X가 상기한 바와 같으며 ; 환 A,B 및 C가 C-11 위치에서는 옥소, 하이드록시 또는 아실옥시 그룹으로 치환될 수 있고, C-3 위치에서는 옥소, 하이드록시, 알콕시, 아르알콕시 또는 아실옥시 그룹으로 치환될 수 있으며, 1-2,3-4,4-5및 5-6 위치에 1개 이상의 비-누적결합을 함유할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 있다.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 예로는 다음 일반식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물을 들 수 있다 :
Figure kpo00003
상기식에서.
R,R1및 X는 상기한 바와 같고 ;
R3는 H2,O,H(cH) 또는 H(O-아실)이며,
R4는 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아실이고 ;
점선은 프레그난 골격중 탄소-탄소이중 결합이 가능함을 나타낸다.'
특히, R,R1,X,R3및 R4가 상기 정의한 바와 같고, 단 R이 수소일 경우에는 X가 산소가 아닌 일반식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물이 신규하며, 본 발명에 의해 특별히 제공된다.
일반식(Ⅰ),(Ⅰa),(Ⅰb) 및 (Ⅲ)의 화합물에서, 하이드록시, 알콕시, 아르알콕시 또는 아실옥시 치환체가 포화 탄소원자에 결합되는 경우, α-또는 β-입체 화학적 배위일 수 있으며, 여기서α,β 시스템은 프레그난 골격에 결합된 치환체의 입체 화학적 배위를 표시하는데 가장 통상적으로 사용되는 시스템이다.
본 명세서 및 특허청구의 범위에서, "알킬" 또는 "알콕시" 또는 "아르알킬" 그룹 등과 같이 알킬잔기를 함유하는 기타그룹 중의 알킬잔기는 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 포화 하이드로카빌 그룹을 나타내며, "아릴", 또는 아르알킬" 및 "아르알콕시" 중의 "아릴" 잔기는 할로겐, 알콕시, 니트로, 시아노, 카복시, 카브알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택된 1내지 3개의 그룹으로 임의 치환된 페닐그룹으로 나타낸다. "아실", 및 "아실옥시"중의 "아실" 잔기는 탄소수 1내지 8의 알카노산 또는 알킬설폰산, 아릴로산, 아릴설폰산, 아릴알카노산 또는 아릴알킬-설폰산(여기서, 아릴 및 알킬 잔기는 상기 정의한 바와같다)으로부터 유도된 아실 라디칼을 나타낸다.
16α,17α-에폭사이드를 개쇄시켜 16α-하이드록시-17α-아미노그룹을 프레그난 핵에 직접적이고도 동시에 도입시키는 방법은 문헌에 기술되어 있지 않다.
16α-하이드록시-17α-아미노프레그난은
Figure kpo00004
로 친핵적 공격하여 16α,17α-에폭 사이드를 개쇄시킨 다음, 17α-아지도 유도체를 아미노로 촉매적 환원시켜 제조하여 왔다.〔참조 : A.I. Terekhina et al.. Kim. Farm Zhur. Vol. 11, page 97, (1977) : Russian Patent 380649 (Derwent 13005) : A.A. Akhrem et al., Bull. Acad. Pol. Sci., Vol. XXIII, page 929, (1974) : G.G. Nathansohn et al., Gazz. Chim. Ital. 95, page 1338, (1965)〕.
하이드라조산 또는 이의 유도체를 사용하는 경우에는 폭발의 위험이 있으므로 공업적 제조시에 커다란 문제가 야기된다. 더우기, 수득된 17α-아지도 유도체를 촉매적으로 환원시켜야 하므로 이들 공정이 더욱 복잡해지고 비용이 많이들게 된다.
본 발명의 방법에 따라 일반식(Ⅱ)의 16α, 17α-에폭시프레그난을 암모니아 또는 일반식 RNH2의 아민과 직접 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 16α-하이드록시-17α-아미노프레그난 유도체를 매우 고수율로 제조할 수 있다는 것은 매우 놀라운 일이다.
Figure kpo00005
상기식에서,
R1은 상기한 바와 같고 ;
환 A,B 및 C는 상기 정의한 바와 같이 치환되고, 이중결합을 함유할 수 있으며 ;
X는 본래의 케토 작용기로 용이하게 회복시킬 수 있는 질소-함유 케토 작용기 보호그룹이다. 본 발명에서 적절히 사용될 수 있는 질소-함유 C-20케토 작용기 보호그룹으로는 하이드라진과 하이드록실아민 유도체가 있다. R4및 R5가 수소, 아릴, 아카노일, 아르알카노일, 카보알콕시 및 카보아르알콕시 중에서 독립적으로 선택된는 일반식 N2N-NR4R5의 하이드라진이 특히 유용하다.
이러한 하이드라진이 프레그난 골격의 20-위치에서 카보닐 그룹과 반응하여 이민부위=N-NR4R5(R4및 R5는 상기한 바와 같다)로 표시되는 그룹 X는 형성한다.
이들 그룹은 17-위치에 아민 작용기가 도입되었을 때, 희산으로 상응하는 20-이미노 유도체를가수 분해하여 용이하게 제거한다. 본 발명의 방법을 사용하여 프레그나노〔17α,16α-b〕옥사졸린 유도체를 제조할 경우에는, 이미 옥사졸린 환을 함유하고 있는 프레그난 유도체상에서, 즉 R 이 수소인 일반식(Ⅰ)의 16α-하이드록시-17α-아미노프레그난 중간물질을 20-위치의 카보닐그룹이 보호된 일반식(Ⅲ)의 상응하는 프레그나노〔17α,16α-b〕옥사졸린으로 전환시킨후, 가수분해 처리하는 것이 바람직하다. 프레그난 골격의 20-위치의 케토 작용기를 보호시키기 위해 하이드라진 그룹을 도입시키는 방법은 하기 참조 문헌에 기술되어 있다.〔참조 : B. Ellis et al., J. Chem. Soc. 4111 (1961)〕.
17α 위치에 아민 작용기를 도입시키고, 또한 임으로는 이를 일반식(Ⅲ)의 프레그나노옥사졸린으로 전환시킨후,16α,17α-에폭시프레그난 유도체를 스테로이드 화학분야에 넘리 알려져 있는 적절한 화학적 또는 생물학적 반응을 이용하여, 예를들어, C-11 위치에 하이드록시 작용기를 도입시키고. 1-2 및/또는 4-5위치에 이중결합을 도입시키고, C-3 위치에 케토 작용기를 도입시키며 C-21 위치에 아실옥시그룹을 도입시켜(이들 작용기가 출발물질인 16α,17α-에폭시프레그난 분자에 존재하지 않을 경우) 더욱 변형시킬 수 있다〔참조 : 미합중국 특허 제 3,461,119호, 3,436,389호 및 3,452,005호〕.
16α,17α-에폭사이드의 개쇄반응은 일반적으로 5내지 100℃, 바람직하게는 10내지 35℃의 온도에서 일반식 RNH2의 아민의 존재하에, 바람직하게는 무수 비양성자성 유기용매중에서 수행한다.
이 반응은 반응온도 및 사용된 아민에 따라서 수분내지 수 시간에 걸쳐 수행된다. 이 반응에 특히 유용한 유기 용매는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 피리딘 및 피콜린과 같은 질소함유 화합물 ; 디메톡시 에탄과 같은 알콕시-저급알칸, 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 사이클릭 에테르 ; 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭 사이드등이다.
반응 생성물인 16α-하이드록시-17α-아미노프레그난 유도체를 회수하는데는 특별한 어려움이 없다.
일반적으로, 반응을 물과 혼화될 수 있는 유기용매 중에서 수행한 경우, 반응 생성물을 물로 희석하여 침전시키는 것이 바람직하다. 수득된 침전물을 여과하여 회수한 다음, 잘 세척하고, 유기 용매로부터 재결정시킬 수 있다. 수득된 생성물을 더욱 반응시킬 경우, 예를들어 프레그난-옥사졸린으로 전화시킬 경우에는 최종적인 결정화 과정이 필요하지 않다. 어떠한 경우에는 용매를 증발시켜 소부피로 만든다음, 임으로는 비용매를 가하여 반응생성물을 침전시켜 회수한다.
이와같이 수득된 16α-하이드록시-17α-아미노 프레그난 유도체를 프레그나노〔17α,16α-d〕옥사졸린으로 전환시키는 반응 및 상응하는 다른 전환반응은 미합중국 특허 제 3,413,286호. 3,461,119호. 3,436,389호 및 3,452,005호에 기술된 방법에 따라 수행하는 것이 편리하다.
16α-하이드록시-17α-아미노프레그난 유도체를 상응하는 옥시졸린 유도체로 전환시키는 간단하고 효과적인 방법은, 아미노 유도체를 일반식(R2CO)2O의 무수물 및 상응하는 산의 혼합물. 또는 디메틸포름아미드중 일반식(R2CO)2O의 무수물의 용액과 실온에서 반응시키는 것이다. 이 반응은 16α,17α-에폭사이드를 아민화시킨 용액중에서 직접 수행할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 특정한 국면을 상세히 기술한 것이며, 어떠한 의미에서건 본 발명의 범주를제한시키려는 것이 아니다.
실시예 1 : 16α,17α-에폭시-3β-하이드록시-5α-프레그나-11,20-디온 20-에톡시카보닐하이드라존
Figure kpo00006
디옥산(180mℓ)중 16α,17α-에폭시-3β-하이드록시-5α-프레그나-11,20-디온(18g)의 혼합물에 먼저 에틸 하이드라진카복실레이트(18g)를 가한 다음. 이어서 디옥산(18mℓ)중 농 H2SO4(0.75g)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반한다음, 빙수(540mℓ)에 따른다. 침전된 반응 생성물을 여과하여 회수하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수한 21g의 표제화합물을 수득한다. 이 생성물은 두가지 형태로 결정화 된다.
A) 융점 : 175내지 179℃(에틸 아세테이트로부터 결정화), 〔α〕D=＋103.6° (1% CHCI3)
B) 융점 : 182내지 185℃, 이 생성물은 반응 혼합물에 메탄올(50mℓ)을 가하고 상기와 반응을 수행하여 물로부터 직접 수득한다. 이러한 경우 반응은 실온에서 2시간 이내에 완결된다.
실시예 2 : 17α-아미노-16α,β-디하이드록시-5α-프레그나-11,20-디온- 에톡시카보닐하이드라존
Figure kpo00007
피리딘(30mℓ)중의 실시예 1의 화합물(3g)을 완만한 가스상 암모니아기류하에 실온에서 48시간동안 유지시키고, 이때 밤에는 암모니아기류를 중단시킨다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 물(200mℓ)로 희석한다. 분리된 검상 고체를 여과하여 회수하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 2.7g의 표제 화합물을 융점 145내지 160℃의 고체 생성물로서 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시키면 화합물의 융점이 169내지 174℃로 된다. 〔α〕D=-66°(1% MeOH).
이 반응을 디메톡시에탄중(75mℓ중 3g) 실온에서 60시간동안 유사하게 수행하면 동일한 결과가 수득된다.
실시예 3 : 3β-하이드록시-5α-프레그나-11,20-디온〔17α,16α-d〕-2'-메틸-옥사졸린 20-에톡시카보닐하이드라존
Figure kpo00008
실시예 2의 화합물(2g)을 아세트 산(mℓ)과 아세트산 무수믈(6mℓ)의 혼합물에 조금씩 가하고, 실온에서 90분동안 방치한후, 반응 혼합물을 물(60mℓ)에 따른다. 과량의 아세트산 무수물을 분해시킨 후, 혼합물을 4N NaOH로 알칼리화 시킨다. 고체 생성물을 여과하여 회수하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 2g의 표제 화합물을 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 정제된 화합물의 융점은 162℃이다.
〔α〕D=＋81.1°(1% CHCI3).
실시예 4 : 3β-하이드록시-5α-프레그나-11,20-디온〔17α,16α-d〕-2'-메틸-옥사졸린
Figure kpo00009
10% HCI (10ml)중 실시예 3의 화합물(1g)의 현탁액을 실온에서 15시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 IN NaOH를 가하여 염기성 pH로 조정하고, 고체를 여과하여 회수한 다음, 물로 세척하고 건조시켜 0.70g의 표제 화합물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 정제한다. ; 융점 : 210내지 212℃ ; 〔α〕D=＋103° (0.5% CHCI3)
실시예 5 : 17α-아미노-16α,3β-디하이드록시-5-프레그넨-20-온-에톡시카보닐 하이드라존
Figure kpo00010
가스상 암모니아를 디메틸포름아미드(80mℓ)중 16α,17α-에폭시-3β-하이드록시-5-프레그넨-20-온20-에톡시카보닐 하이드라존(10g)의 용액내로, 20℃를 유지시키면서 6시간에 걸쳐 서서히 통기시킨다. 암모니아로 포화시킨 용액을 42시간동안 방치시킨후, 빙수(1ℓ)로 희석한다. 30분후 침전물을 여과하여 회수하고(9.2g), 물로 세척한다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 생성물의 융점은 174내지 176℃이다 ; 〔α〕D=-146° (1% MeOH).
실시예 6 : 3β-하이드록시-5-프레그넨-20-온 〔16α,17α-d〕-2'-메틸-옥사졸린 20-에톡시카보닐하이드라존.
Figure kpo00011
실시예 5의 화합물(9.1g)을 아세트산(27.3mℓ)과 아세트산 무수물(27.3mℓ)의 혼합물에 20℃서에서 교반하며 가한다. 1시간후 혼합물을 빙수(200mℓ)에 따르고, 농 NH4OH로 중화시킨다. 고체 침전물을 여과하여 회수하고, 물로 세척한다음 건조시켜 9.6g의 표제화합물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 정제한다. ; 융점 : 190내지 193℃ ; 〔α〕D=＋17.4° (1% CHCI3).
실시예 7 : 3β-하이드록시-5-프레그넨-20-온〔16α,17α-d〕-2'-메틸옥사졸린
Figure kpo00012
실시예 6의 20-에톡시카보닐하이드라존 조생성물(9.0g)을 10% HCI (100mℓ)에 가하여, 20℃에서 18시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(220mℓ)에 따르고, 10% NaOH수용액을 냉각시키면서 가하여 pH 9내지 10으로 조정한다. 고체를 여과하여 모으고, 물로 세척한 다음 건조시켜 7.3g의 표제화합물을 수득하고, 이를 메탄올/물(1/1)로부터 재결정화시킨다. ; 융점 : 195내지 204℃ : 〔α〕D=＋5.9°(1% CHCI3)
실시예 8 : 17α-벤질아미노-16α, 3β-디하이드록시-5-프레그넨-20-온 20-에톡시카보닐하이드라존
Figure kpo00013
a) 벤질아민(2g)을 디메톡시에탄(30mℓ)중의 16α,17α-에폭시-3β-하이드록시-5-프로그넨-20-온20-에톡시카보닐하이드라존(2g)에 가하고, 반응 혼합물을 60℃로 3 1/2시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 밤새 방치시킨후, 물(150mℓ)로 희석한다. 검상 생성물을 경사시켜 회수하고, 물로 연마하여 2.2g의 표제 화합물을 수득한다. ; 융점 : 115내지 125℃.
b) 유사한 방법으로, 톨루엔(50mℓ)중 16α,17α-에폭시-3β-하이드록시-5-프로그넨-20-온 20-에톡시카보닐하이드라존(2g) 및 벤질아민(2g)의 현탁액을 5시간동안 65℃로 가열한다.(청징한 용액이 생성되고, 이어서 반응 생성물이 침전된다). 20℃에서 밤새 방치시킨후, 고체를 여과하여 2.2g의 표제 화합물을 수득한다 ; 융점 : 125내지 128℃ ; 〔α〕D=-123.2°(1% CHCI3).
실시예 9 : 16α,17α-에폭시-3β-아세톡시-5-프레그넨-20-온 20-에톡시카보닐하이드라존
Figure kpo00014
디옥산(100mℓ)중 3β-아세톡시-16α,17α-에폭시-5-프레그넨-20-온 (10g)의 용액에 먼저 에틸 하이드라진카복실레이트(7g)를 가한후, 디옥산(10mℓ)중 농, H2SO4(0.25mℓ)의 용액을 가한다. 메탄올(30mℓ)을 가한 다음, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 방치시킨다. 반응 혼합물에 빙수(420mℓ)를 서서히 가하여 희석한다. 분리된 침전물을 여과하여 회수하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 12.3g의 표제 화합물을 수득한다. ; 융점 : 211내지 212℃.
실시예 10 : 3β-아세톡시-17α-아미노-16α-하이드록시-5-프레그넨-20-온 20-에톡시 카보닐하이드라존
Figure kpo00015
가스상 암모니아를 디메틸포름아미드(23mℓ)중 실시예 9의 화합물(2.29g)의 현탁액에 48시간동안 실온에서 통기시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키면서 물(50mℓ)로 희석한 다음, 수득된 고체를 여과하여 모은다. 수득량 : 2.23g, 95% 에탄올로부터 결정화시킨 화합물의 융점은 287내지 289℃이다 ;
〔α〕D=-123°(1% CHCI3).
실시예 11 : 3β-하이드록시-5-프레그넨-20-온-〔17α,16α-d〕-2'-메틸옥사졸린
Figure kpo00016
Figure kpo00017
A) 실시예 10의 화합물(3g)을 아세트산(15mℓ)과 아세트산 무수물(3mℓ)의 혼합물에 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 다음, 빙수(50mℓ)로 희석한다. 1시간후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농 NH4OH를 가하여 알칼리화시킨다. 수득된 고체 생성물을 여과하여 모으고, 세척한 후 건조시켜 3g의 생성물을 수득한다 ; 융점 : 245내지 248℃, 〔α〕D=＋5.7°(1% CHCI3).
B) 10% HCI (25mℓ)중 상기 단계 A)에서 수득된 화합물(2.5g)의 혼합물을 20℃에서 20시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(25mℓ)로 희석하고, 수득된 현탁액에 농 NH4OH를 가하여 알칼리화시킨다. 침전된 고체를 여과하여 1.8g의 표제 화합물을 수득한다.(융점 : 195내지 201℃).
C) 실시예 10의 화합물(6g)을 상기 단계 A)에 기술된 방법에 따라 아세트산(30mℓ) 및 아세트산 무수물(6mℓ) 의 혼합물과 3시간동안 반응시킨다. 온도를 조절하면서, 12% HCI (40mℓ)을 서서히 가한 다음, 반응 혼합물을 40℃로 8시간동안 가열하고, 실온에서 추가로 16시간동안 방치시킨다. 반응 혼합물을 빙수(100mℓ)로 희석한 다음, 농 NH4OH로 알칼리화시킨다. 고체 생성물을 여과하여 세척한 후, 건조시켜 3.98g의 표제화합물을 수득한다 ; 융점 : 193내지 200℃.

Claims (7)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식 RNH2의 아민과 반응시키고, X가 산소인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 경우, 질소-함유 보호그룹을 제거하여 케토 작용기를 회복히킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 16α-하이드록시-17α-아미노프레그난 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    상기식에서, R은 수소, 알킬 또는 아르알킬이고 ; R1은 수소, 하이드록시, 알카노일옥시 또는 아로일옥시이며 ; 프레그난 골격의 환 A,B 및 C는 3-및 11-위치 탄소원자 상에서 옥소, 하이드록시, 알콕시, 아르알콕시 또는 아실옥시 그룹으로 치환될 수 있고, 1-2,3-4,4-5,5-6,6-7 및 9-11 위치에 1개이상의 비-누적(non-cumulated) 이중결합을 함유할 수 있으며 ; X는 일반식(I)에서는 산소, 또는 용이하게 제거할 수 있는 카보닐 작용기 보호그룹이고 ; 일반식(Ⅱ)에서는 본래의 케로 작용기로 회복되도록 용이하게 제거할 수 있는 질소-함유케토 작용기 보호그룹이다.
  2. 제1항에 있어서. 질소-함유 케토작용기 보호그룹 X가 일반식=N-NR4R5의 이미노 그룹(여기서, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 아릴, 알카노일, 아르알카노일, 카보알콕시 및 카보아르알콕시로부터 선택된다)인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 아민(RNH2)을 비양자성 유기용매의 존재하에 5내지 100℃에서 반응시키는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 용매를 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 피콜린, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드 중에서 선택하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 과량의 아민(RNH2)을 사용하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    상기식에서, R,R1및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고 ; R3는 H2,O,H(OH) 또는 H(O-아실)이며 ; R4는 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아실이고 ; 점선은 프레그난 골격중 인접한 탄소원자 사이의 임의의 이중결합을 나타낸다.
  7. 제1항 내지 제5항의 어느 한가지 방법에 의해 제조된 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 상응하는 중간 생성물을 일반식 R2COOH의 카복실산 또는 이의 작용성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅲ)의 프레그나노〔17α,16α-d〕옥사졸린 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서. R1은 수소, 하이드록시, 알카노일옥시, 아로일옥시, 카보알콕시 또는 카보아르알콕시이고 ; R2는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며 ; X는 산소, 또는 용이하게 제거할 수 있는 카보닐작용기 보호그룹이고 ; 환 A,B 및 C는 C-3위치에서는 옥소, 하이드록시, 알콕시, 아르알콕시 또는 아실옥시 그룹으로 치환될 수 있으며, C-11 위치에서는 옥소, 하이드록시 또는 아실옥시 그룹으로 치환될 수 있고, 1-2,3-4,4-5 및 5-6 위치에 1개 이상의 비-누적 이중 결합을 함유할 수 있다.
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