CS196644B1 - 2-substituční deriváty ergolinu — I - Google Patents

Description

Vynález se týká 2-substitučních derivátů ergolinu-I, obecného vzorce I, o níže uvedeném významu R¹ a R², jejich farmaceuticky vhodných solí, jakož i způsobu výroby uvedených látek.

V obecném vzorci I, R¹ značí 1,3-dithiolan-2-yl- nebo methylskupinu a R² značí alkoxyl, s lineárním nebo rozvětveným alkylem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, nebo aminoskupinu. :

. Látky obecného· vzorce I, vykázaly při biologickém zkoušení výrazný inhibiční účinek na sekreci ádenohypofysárního prolaktinu u pokusných zvířat, což se v konečném efektu projevilo např. antinidačním účinkem u krys. Zmíněpý účinek u krys (Wistar Konárovice) se významně uplatňuje při dávkách 0,5 až 5,0 mg látky/kg, podané orálně

5. den po kopulaci zvířat. Zvláště výrazný antinidační účinek při dávce 0,5 mg/kg byl nalezen např. u amidu kyseliny D-2,6-dimethyl-8-ergolin-I-yloctové, podaného za výše uvedených podmínek, ve formě vodného roztoku vínanu base. Mohutnost antinidačního účinku zmíněné látky je srovnatelná s účinností D-6-methyl-8-kyanmethylergolinu-I (viz např. Čsl. pat. č. 132 156).

Látky obecného vzorce I, kde R¹ a R² mají výše uvedený význam, se připravují sledem reakcí, kde jako výchozí látky se užívá esterů kyseliny D-6-methyl-8-ergolin-I-yloctové, výhodně snadno přístupného methylesteru (příprava viz Čsl. pat. 132156, resp. čsl. autorském osvědčení č. 171570), které se kondensují s 2-alkoxy-l,3-dithiolanem, připraveným in sítu v reakčním prostředí reakcí ethandithiolu s mravenčanem ethylnatým nebo methylnatým, za katalytického působení Lewisovy kyseliny, např. chloridu titaničitého, v indiferentním prostředí. Jako vhodné inertní prostředí se osvědčila směs chloroformu s mravenčanem ethylnatým. Vlastní kondensace se provádí při teplotě 20 až 25 °C a poskytuje estery kyseliny D-6-methyl-2-(l,3-dithlolan-2-yl)-8-ergolin-I-yloctové.

Estery kyseliny D-6-methyl-2-(l,3-dithiolan-2-yl)-8-ergolin-I-yloctové se převedou na estery kyseliny D-2,6-dimethyl-8-ergolin-I-yloctové beztlakovou redukční desulfurací, působením Raneyova niklu v polárním pro196844 středí, výhodně v prostředí dimethylformami.du a acetonu. Redukční de.suífurace probíhá s dobrým výtěžkem již při teplotě 20 až 25 °C.

V následujícím reakčním stupni se estery kyseliny D-2,6-dimethyl-8-ergolin-I-.yloctové převedou na odpovídající amid běžně používanou methodou, spočívající v hydrazinólyse esteru na hydrazid a v následující redukční deáminaci hydrazidu Raneyovým niklem v prostředí alkoholu. Vzhledem k jednoduchosti a dobré výtěžnosti reakce je dávána této metodě přednost před ostatními metodami používanými k syntéze amidů v chemii námelových alkaloidů.

Reakční směsi z jednotlivých fází přípravy látek obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R¹ a R², byly zpracovány obvyklým postupem, běžným pro daný typ reakce. Surové produkty byly čištěny sloupcovou chromatografií na silikagelu a krystalizací spojených jednotných frakcí (viz příklady provedení). ¹ ·

Podle vynálezu se látky obecného vzorce I, kde R¹ značí l,3-dithiolan-2-yl-skupinu a R² alkoxyskupinu s lineárním nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím i až 4 uhlíkové etomy, připravují z estérů kyseliny D-6-methyl-8-ergolln-I-yloctové, výhodně methylesteru, reakcí s 1 až 2 molekvivalenty ethandithiolu a minimálně 2 molekvivalenty mravenčenu ethylnatého, výhodně s jeho přebytkem, za katalytického účinku 2 až 4 molekvivalentů chloridu titaničitého, v indiferentním prostředí, výhodně chloroformu, v rozmezí teplot 15 °C až teplota varu reakční směsi, výhodně při 20 až 25 °C, po dobu 1 až 7 dní, načež se reakční směs zpracuje, po desaktivaci katalysátoru a alkalizaci, obvyklým způsobem, např. vyjmutím base látky do vhodného rozpouštědla a přečištěním látky chromatografií nebo krystalizací.

Podle vynálezu se látky obe'cného vzorce I, kde R¹ značí methylskupinu a R² alkoxyl, s lineárním nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1—4 atomy uhlíku, připravují z esterů kyseliny D-6-methyl-2-(l,3-dithiol.an-2-yl)-8-ergolin-I-yloctové, redukční děsulfurácí suspěnsi Raneyova niklu v polárním prostředí, výhodně ve směsi dimethylformamidu s acetonem, při teplotě 20 až 25 °Ó, po dobu až 24 hod.', výhodně 3 hod., načež se reákční směs zpracuje obvyklým způsobem, např. po oddělení suspense Raneyova niklu a oddestilování acetonu a rozmíchání zbytku ve vodě, se vyloučená látka odsaje a přečisti krystalizací.

Látky obecného vzorce I, kde R¹ značí methylskupinu á R² značí aminoskupinu, se podle vynálezu připraví z esterů kyseliny D-2,6-dimethyl-8-ergolin-I-yloctové, reakcí s přebytkem hydrazinhýdrátu, při · teplotě 150 až 160 °C v dusíkové atmosféře po dobu hod. a redukční deaminací vzniklého hydrazidu kyseliny D-2,6-dimethyl-8-ergolin-II 4 · · . · .·-

-yloctové suspěnsi Raneyova niklu v prostředí ethanolu, 2 hodinovou reakcí, při teplotě varu reakční směsi, načež se reakční směs zpracuje obvyklým způsobem.

Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R¹ a R² se převedou ve farmaceuticky vhodné soli reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, např; v prostředí nižších alkoholů, jako např. methanolu nebo ethanolu. Z anorganických kyselin jsou k tomuto účelu vhodné kyseliny sírová, chlorovodíková, a z organických kyselina vinná, maleinová, methan- a ethansulfonová. Zvláště vhodnými solemi vyhovujícími farmakologickým účelům . jsou maleinany a vínany basí.

V příkladech uvedené hodnoty specifických rotací látek byly stanoveny v případě basí v pyridinu a v případě soli v methanolu, a vztahují se na látky prosté rozpouštědel. Hodnoty teplot jsou vyjádřeny ve °C.

Příklady provedení

Příklad 1

Methylester kyseliny D-6-methyl-2-(l,3-dithiolan-2-yl) -8-ergolin-I-yloctóvé

K roztoku 1,85 g (6 mmol) methylesteru kyseliny D-6-methyl-8-ergolin-I-yloctové ve směsi 60 ml chloroformu a 20 ml mravenčanu ethylnatého bylo přidáno 1,13 g (12 mmol) ethandithiolu a roztok 4,55 g (24 mmol) chloridu titaničitého v 30 ml chloroformu. Reakční směs byla po 96 hod. reakce při teplotě 20 až 25° rozložena 15 ml methanolu, zředěna 100 ml vody a zalkaliaována koncentrovaným vodným amoniakem na pH = 8 a reákční produkt byl vyjmut do chloroformu. Surový reakční produkt byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu v soustavě benzen + 1 ^iO/o ethanolu a spojeny jednotné frakce (1,41 g; 58 %). Krystalizací ze směsi chloroform-aceton (1:1) byla získána látka o t. tání 199 až 200°; (a)° —83,4° (c = 0,363).

Příklad 2

Methylester kyseliny D-2,6-dimethyl-8-ergolin-I-yloctové

K roztoku 805,2 mg (2 mmol) methylesteru kyseliny D-6-methyl-2-(l,3-dithiolan-2-yl)-8-ergolin-I-yloctové v 5 ml dimethylformamidu a 50 ml acetonu bylo přidáno 14 ml suspense Raneyova niklu a reakční směs intenzívně míchána při teplotě 20 až 25° po dobu 3 h. Po odfiltrování Raneyova niklu a odpaření acetonu byl odparek rozmíchán ve 200 ml vody, vyloučená sraženina byla odsáta a po. promytí vodou vysušena. Chromatografií surového produktu na sloupci silikagelu v soustavě benzen + 2 % ethanolu .bylo· získáno 468 mg (75 °/o) látky, která krystalizací ze směsi chloroform-hexan (1:3) poskytla produkt o t. tání 220 až 223°; Wo —105,7° (c = 0,350).

Příklad 3

Amid kyseliny D-2,6-dimethyl-8-ergolin-I19664 4

-yloctové (kyselý maleinan)

400 mg (1,28 mmol) methylesteru kyseliny D-2,6-dimethyl-8-ergolin-I-yloctové bylo refluxováno v dusíkové atmosféře s 20 ml 102% hydrazinhydrátu. Po ochlazení vyloučená sraženina hydrazidu byla odsáta, promyta vodou a vysušena (320 mg; 80 %) a refluxována s 3 ml suspense Raneyova niklu ve 150 ml 95% ethanolu. Po odfiltrování katalyzátoru a oddestilování ethanolu byl . surový reakční produkt zahuštěn a krystalizován ze směsi benzen-ethanol (2:1); získáno

Claims (4)

1. PŘEDMĚT

   1. 2-substituční deriváty ergolinu-I, obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, přičemž v obecném vzorci I značí R¹ l,3-dithiolan-2-yl- nebo methylskupinu a R² značí alkoxyl, s lineárním nebo rozvětveným alkylem, obsahujícím? 1 až 4 atomy uhlíku, nebo aminoskupinu.

   (I) .
2. 2. Způsob výroby 2-substiťučních derivátů ergolinu-I obecného vzorce I, kde R¹ značí l,3-dithiolan-2-ylskupinu a, R² alkoxyl, s lineárním nebo rozvětveným alkylem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se nechají reagovat alkylestery kyseliny D-6-methyl-8-ergolin-I-yloctové, obsahující lineární nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methýlester, s 1 až 2 molekvivalenly ethandithiolu a minimálně s 2 molekvlvalenty mravenčenu ethylnatého, výhodně s jeho přebytkem, za katalytického

   203 mg (66,5 %) látky o t. tání 263 až 265°; («)?o —99,6° (c = 0,403).

   K vroucímu roztoku 147,8 mg (0,5 mmol)' amidu kyseliny D-2,6-dimethyl-8-ergolin-Iyloctové v 5 ml ethanolu b.ylo přidáno 64 mg (0,55 mmol) kyseliny maleinové a po ochlazení v ledničce byla vyloučená sůl odsáta, promyta etherem a překrystálizována z ethanolu; t. tání 120 až 124°; (a)?.

   —41,3° (c = 0,342).

   VYNÁLEZU.

   účinku 2 až 4 molekvivalentů chloridu titaničitého v indiferentním prostředí, výhodně v chloroformu, při teplotě v rozmezí od 15 °C až do teploty varu reakční směsi, výhodně při 20 až 25 °C, po dobu 1 až 7 dní, načež se reakční směs zpracuje známým způsobem.
3. 3. Způsob výroby 2-substitučních derivátů ergolinu-I obecného, vzorce I, kde R¹ značí methylskupinu a R² alkoxyl, s lineárním nebo rozvětveným alkylem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se nechají reagovat estery kyseliny D-6-methyl-2-(l,3-dithiolan-2-yl)-8-ergolin-I-yloctové, připravené podle hodu 2, s Raneyovým niklem v polárním prostředí, výhodně ve směsi dimethylformamidu s acetonem, při teplotě 20 až 25 °C, po dobu 1 až 24 h., výhodně 3 h., načež se reakční -směs zpracuje obvyklým způsobem.
4. 4. Způsob výroby 2-substitučních derivátů obecného vzorce I, kde R¹ značí methylskupínu a R² značí aminoskupinu, vyznačující ' se tím, že se nechají reagovat estery kyseliny D-2,6-dimethyl-8-ergolin-I-yloctové, připravené podle bodu 3, s přebytkem hydrazinhydrátu, při teplotě 150 až 160 °C, načež se vzniklý hydrazld kyseliny D-2,6-dimethyl-8-ergolin-I-yloctové redukčně deaminuje Raneyovým niklem v prostředí ethanolu, při teplotě varu reakční směsi a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem.