NO140135B - Fremgangsmaate for fremstilling av d(-)-penicillamin og salter av dette - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av d(-)-penicillamin og salter av dette Download PDFInfo
- Publication number
- NO140135B NO140135B NO743008A NO743008A NO140135B NO 140135 B NO140135 B NO 140135B NO 743008 A NO743008 A NO 743008A NO 743008 A NO743008 A NO 743008A NO 140135 B NO140135 B NO 140135B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- penicillamine
- penicillin
- acid
- hydrazine
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 title claims description 29
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 34
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 phenylacetyl Chemical group 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 12
- 150000008522 N-ethylpiperidines Chemical class 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 7
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- OPEGYZAATHKDEM-HCWXCVPCSA-N (2r,4s)-2-[(r)-carboxy(formamido)methyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)S[C@H]([C@H](NC=O)C(O)=O)N[C@H]1C(O)=O OPEGYZAATHKDEM-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011778 Cystinuria Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N L-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100001234 toxic pollutant Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
- C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
- C07D231/50—Acylated on said nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrorer en ny fremgangsmåte for fremstilling av D-penicillamin og salter av dette.
Penicillamin av formlen
er kjent å være anvendelig ved behandlingen av cystinuria,
Wilson's syksom og rheumatiske lidelser. Det er imidlertid erkjent at D(-)-penicillamin gir mindre alvorlige bieffekter enn L(+)-penicillamin og det er således et behov for en kommersielt tiltrekkende fremgangsmåte for fremstilling av D-penicillamin..
Forskjellige metoder for fremstilling av D-penicillamin fra penicilliner har tidligere vært foreslått. Slike fremgangsmåter går vanligvis over penicilloinsyre og/eller penilloinsyrer som mellomprodukter som deretter kan omdannes til penicillami-ner. Disse penicillaminprodukter kan felles ut fra reaksjonsblandingen ved hjelp av tungmetall-kationer slik som kvikksolv, og regeneres fra tungmetall-kompleksene dannet pa denne måte ved behandling med en annen svovelforbindelse, slik som hydro-gensulfid. Imidlertid, bruken av tungmetall-forbindelser, som er potensielle giftige forurensninger, såvel som behovet for flere trinn i reaksjonen,gjor slike fremgangsmåter kommersielt utiltrekkende. Dessuten kan tungmetall-forbindelsene undergå udnskede reaksjoner.
Det er nå funnet at D-penicillamin kan fremstilles med gode utbytter ved å omsette en penam-3-karboksylsyre,eller et salt eller solvat derav , med et nukleofil med evne til å spalte (3-1 akt amr i ngen for a danne et derivat av penicilloinsyre i hvilken den nukleofile gruppe er bundet til karbonylgruppen i denne, og i denne form er i stand til å reagere med et aldehyd. Da penicilloinsyren kan betraktes som et aldehydaddukt av D-penicillamin er virkningen av nukleofilen å fremme spaltningen av dette addukt for å gi D-penicillamin og et biprodukt tidligere fremstilt ved reaksjon av den nukleofile gruppe med aldehydgruppen. Denne spaltningsprosess kan begunstiges ved nærværet av syre. Det er funnet at hydraziner er spesielt anvende-lige nukleofiler. I dette tilfelle er biproduktene som fremstilles ved reaksjon med aldehydgruppen pyrozolinoner. Slike hydraziner må ha to NH-grupper, en for å reagere innledende for å danne et penicilloinsyrehydrazid og en annen for å reagere med den forannevnte aldehydgruppe.
Det er således funnet at det er mulig å fremstille D(-)-peni — ciliamin av formel
og salter av dette ved omsetning av et penicillin av formlen
eller et salt eller solvat av dette med et hydrazin som har to NH-grupper eller et salt eller solvat av dette, fulgt av isolering av produktet av formel II.
I formel III kan R^" være en aminogruppe, eller mere foretrukket, en blokkert aminogruppe, f.eks. en av 6-acylaminogruppene som kan være tilstede i penicilliner og som normalt vil inneholde 1-20 karbonatomer. Den vil fortrinnsvis være en fenylacetamido-eller fenoksyacetamidogruppe.
Utgangsforbindelsen av formel III kan brukes i form av et uorganisk (f.eks. natrium eller kalium) eller organisk (f. eks. N-etylpiperidin) salt av denne. Slike salter er vanligvis kommersielt tilgjengelige. Egnede solvater for forbindelser av formel III omfatter f.eks. diisopropyletersolvatet av penicillin G.
Vanligvis er penicillinforbindelsen av formel III fortrinnsvis avledet ved fermentering og således er de mest foretrukne forbindelser penicillin G og V.
Som angitt foran kan penicillinet av formel III omsettes med
et hydrazin som har to NH grupper. Egnede substituerte hydraziner omfatter f.eks. hydrazin selv, N-monoalkylhydraziner f. eks. metylhydrazin; N,N'-dialkylhydraziner; og arylhydraziner slik som fenylhydrazin. Spesielt hoye utbytter er blitt oppnådd ved bruk av hydrazin og metylhydrazin. Hydrazinet eller substituert hydrazin kan anvendes i form av dets hydrat eller som et salt, f.eks. et hydroklorid, hydrobromid,-fosfat eller-sulfat. Penicillinet av fornas.1 III omsettes med minst 0,5 ekvivalenter av hydrazinet i forhold til penicillinforbindelsen.
Som angitt foran finner reaksjonen vanligvis sted i to trinn, skjbnt den foretrukket utfores i et enkelt reaksjonskar. Forst reagerer hydrazinforbindelsen med penicillinforbindelsen for å spalte (3-laktamringen og gi et penicilloinsyrehydrazid. Deretter undergår hydrazidet spaltning og gir det bnskede D-penicillamin og et pyrazolinon-biprodukt.
Det forste trinn av reaksjonen utfores fortrinnsvis ved en temperatur pa fra o til looPc, med fordel 15 til 5o°C, og romtemperatur er særlig hensiktsmessig, skjont noen innledende oppvarmning kan være nbdvendig for å bringe reaktantene i opplosning.
Det annet trinn av reaksjonen utfores fortrinnsvis ved en temperatur på fra 20 til 12o°C, med fordel 50 til 100°C.
Som angitt foran kan spaltningsprosessen fremmes ved nærværet av syre. ca. 1 ekvivalent syre er foretrukket, vanligvis har mineralsyrer gitt bedre resultater enn organiske syrer og saltsyre er særlig egnet. Hvor relativt store ekvivalente mengder av mineralsyre brukes kan imidlertid noytralisasjon være onsket for å oke utfellingen av det onskede penicillaminprodukt. Det vil forstås at i stedet for å tilsette syre kan det anvendes salt av hydrazinet med en mineralsyre.
Som en ytterligere forholdsregel mot oksydasjonen av det onskede produkt kan reaksjonen utfores i en oksygenfri eller oksygen-
redusert atmosfære, f.eks. under nitrogen.
For å oppnå maksimal fordel fra nærværende oppfinnelses enkelt-het er lett isolering av det onskede produkt viktig. Det er onskelig at opplosningsmidlet som brukes er ét i hvilket penicillaminet er lite opploselig. Egnede opplosningsmidler av denne art omfatter nitriller. slik som acetonitril og lavere alkanoler, f.eks. alkanoler som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, slik som n-butanol og n-propanol. Med slike opplosningsmidler er mineralsyrer slik som saltsyre foretrukket, hvor det forste og/ eller andre trinn under reaksjonen utfores under sure betingel-ser .
Hvor det opprinnelig utfelte produkt inneholder uonsket pyrazo-1inon-biprodukt, kan dette fjernes ved å suspendere fellingen i en lavere alkohol, f.eks. etanol eller teknisk metylert alkohol og innfore akkurat tilstrekkelig sterk syre, f.eks. saltsyre, for å gjore D-penicillaminet opploselig som et syreaddisjons-salt. uopploselig pyrazolinon kan derpå fjernes, f.eks. ved filtrering, og D-penicillaminet kan gjenutfelles ved tilsetning av en base slik som trietylamin. Den noyaktige mengde av en syre som er nodvendig kan bestemmes ved forutgående bedommelse av nengden av D-penicillamin som er tilstede, hensiktsmessig ved
å måle optisk rotasjon.
Det er også mulig å utfore reaksjonen med hydrazin i nærvær av opplosningsmidler fra hvilke pyrazolinon-biproduktet fortrinnsvis felles ut, f.eks. vann. Etter fjerning av pyrazolinon-biproduktet kan det onskede produkt av formel II isoleres fra reaksjonsblandingen under bruk av vanlig teknikk, slik som inn-dampning til torrhet fulgt av ekstraksjon av resten med et ikke-opplosningsmiddel for penicillaminforbindelsen, hvorved forurensninger fjernes.
Fremgangsmåten etter oppfinnelsen muliggjor fremstilling av D-penicillamin og dets salter og lett isolering ved en reaksjon som kan utfores i et enkelt reaksjonskar og i det vesentlige i et enkelt trinn, og således unngå mange av ulempene ved tid-
ligere kjente fremgangsmåter.
Som eksempel på en kjent fremgangsmåte henvises det til US-patent nr. 3.666.770 som viser fremstilling av penicillamin ved avspaltning av thiazolin fra A2 -thiazolinderivater av penicillin. I det etterfølgende reaksjonsskjerna er fremgangsmåten i henhold til det nevnte US-patent vist som reaksjonsforløp (1), mens fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse er vist som reaksjonsforløp (2).
3-karboksylsyregruppen i penicillinutgangsmaterialet som anvendes i henhold til det nevnte US-patentskrift kan være substituert med en hydrazingruppe, men denne gruppe inngår ikke i reaksjons-forløpet, hvilket bl.a. fremgår av pa-tentets kolonne 3, linjene 21-28. Imidlertid vil tilstedeværelsen av en slik gruppe lette isoleringen av thiazolinmellomproduktet. En eventuelt tilstede-værende hydrazingruppe vil således ikke være involvert i en av-splitningsreaksjon, slik som er tilfellet i henhold til foreliggende fremgangsmåte.
Fremgangsmåten i henhold til det nevnte US-patent er beheftet med den ulempe at thiazolinmellomproduktet må isoleres, hvilket gjør fremgangsmåten mer komplisert.
Isolering av mellomproduktet lettes ved anvendelse av estere eller andre 3-karboksylsyrederivater av penicillinet, hvilket be-tyr at det også er nødvendig med et initialt forestringstrinn. Av patentets eksempel 1 fremgår det at isolering av thiazolinmellomproduktet selv for et forestret derivat ikke synes å være en enkel operasjon og innbefatter bl.a. oppløsningsmiddeleks-traksjon og tilbakeekstraksjon. I henhold til dette eksempel er utbyttet 37 %. Ved foreliggende fremgangsmåte, som er repre-sentert ved reaksjonsforløp (2) er det ikke nødvendig med noen isolering av mellomprodukter^ og reaksjonen kan utføres som en "one-pot"-reaksjon, hvilket tillater at penicillaminet på en enkelt måte kan utfelles ved slutten av reaksjonen. Ikke på noe trinn er det nødvendig med en fordyrende oppløsningsmiddeleks-traksjonsprosess, og ved foreliggende fremgangsmåte kan man som utgangsmateriale anvende fri penicillansyre, og det er ikke nødvendig med noen ytterligere trinn for omdannelse av dette til et derivat, eksempelvis en ester. Ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte oppnåes penicillamin i meget høyt utbytte, eksempelvis 86%, slik det fremgår av det etterfølgende eksempel 18.
For bedre forståelse av nærværende oppfinnelse fremlegges de fblgende eksempler i illustrerende hensikt, i eksemplene 1 - 8 ble smeltepunktene målt automatisk i kapillar-ror etter inn-for ing av proven ved 17o°C under oppvarmning med 2°C pr. minutt. I eksemplene 9-12 ble smeltepunktene målt under anvendelse av kapillar-ror i et elektrisk oppvarmet smeltepunktsapparat. Spaltning inntraff ved smeltepunktene.
Med mindre annet er angitt vedrorer alle [a]D verdier opplbs-ninger i N NaoH, c 0,9 til 1,1, ved en temperatur innen området 18 til 24°c-
EKSEMPEL 1
En suspensjon av (3R,5R,6R)-6-fenylacetamido-penicillansyre (penicillin G), N-etylpiperidinsalt (6,7 g, 17 mmol) i vann (30 ml) ble behandlet med hydrazinhydrat (0,7 3 ml, 15 mmol), og den resulterende opplosning holdt ved 22°c i 1 time. Oppløs-ningen ble surgjort til pH 3,2 med 0,5 N saltsyre (ca. 28 ml) og utfelt materiale gjenopplost ved oppvarmning. Blandingen ble tilbakelopsbehandlet i en nitrogenatmosfære i 45 minutter (materialet krystalliserer fra oppløsningen etter noen få mi-nutters tilbakelbpsbehandling) og avkjoles. Utfelt materiale ble fjernet ved filtrering og vasket med vann (lo ml) og torket i vakuum for å gi 4-fenylacetamido-A^-pyrazolin-5-on som blanke plater, s.p. 218,6°C. Filtratet (pH 7,1) ble innstilt på pH 6 med 0,5 N saltsyre og frysetorket. Det resulterende faste stoff ble omrort med metanol (20 ml) ved 3°C i 1 time, og uopploselig materiale samlet opp ved filtrering og vasket med kold metanol og torket i vakuum for å gi D(-)-penicillamin (1,1 g, 49%) som fine nåler, s.p. 190,2°, [ct]<23> - 66,7°. Funnet: C 4o,15; H 7,5j N 9,65 S 21,5.
Beregnet for C^ H^ tHO^: C 40,2; H 7,4; N 9,4, S 21,5%).
EKSEMPEL 2
En suspensjon av penicillin G,N-etylpiperidinsalt (6,7 g, 15 mmol) i vann (30 ml) ble behandlet med hydrazinhydrat (0,7 3 ml, 15 mmol) og den resulterende opplosning holdt ved 22°c i 1 time. Opplosningen ble behandlet med eddiksyre (3,5 ml, 60 mmol) (pH nådde ca. 4) og tilbakelopsbehandlet, i en nitrogenatmosfære, i 45 minutter. Utfelt 4-fenylacetamido-A -pyrazolin-5-on ble fjernet ved filtrering og filtratet (pH ca. 4) behandlet som i eksempel 1 for å gi D(-)-penicillamin (1 g, 44,7%) som fine nåler, s.p. 193,4°c [a ]<22> - 63,5°.
EKSEMPEL 3
ved metoden beskrevet i eksempel 2 ga kalium (3R,5R,6R)-6-fenoksyacetamidopenicillanat (penicillin V, kaliumsalt) (5,08 g, 13,1 mmol) 4-fenoksyacetamido-Z\<3->pyrazolin-5-on som nåler, s. p. 245°C, og D(-)-penicillamin (823 mg, 42?1 %) , s.p. 189,2°C, [oe]<22> - 62,6°.
EKSEMPEL 4
En suspensjon av penicillin G, N-etylpiperidinsalt (13,4 g,
30 mmol) i acetonitril (60 ml) ble oppvarmet til ca. 45°C. Blandingen ble rort kraftig om og behandlet langsomt med hydrazinhydrat (1,45 ml, ca. 30 mmol), og derpå hoJdt ved 20 til 30°C i 1 1/2 time. (En opplosning ble oppnådd etter 10 til 15 minutter). Opplbsningen ble behandlet med eddiksyre (3,5 ml,
ca. 60 mmol) og tilbakelopsbehandlet, i en nitrogenatmosfære,
i 4 timer. Blandingen ble kjolt til ca. 4o°C og materialet som skilte seg fra opplbsningen under tilbakelbpsbehandlingen ble samlet opp og vasket med kold acetonitril og derpå tbrket i vakuum ved 4o°C for å gi D(-)-penicillamin (2,2 g, 49,2%) som fargelbse nåler, s.p. 193,6°C, [a3^ ~ 62.,"9C
EKSEMPEL 5
Ved metoden beskrevet i eksempel 4 ga penicillin G, N-etylpiperidinsalt (13,4 g) med n-butanol (60 ml), hydrazinhydrat (1,45 ml) og eddiksyre (7 ml, 120 mmol) etter 45 minutter ved 98°C D(-)-penicillamin (1,45 g, 32,4%) som nåler, s.p. 196,7°C, [a]<22> - 63, 2°.
EKSEMPEL 6
Med metoden og mengdene beskrevet i eksempel 5 ga penicillin G, N-etylpiperidinsaltet (13,4 g) i n-propanol (60 ml) D(-)-penicillamin (700 mg, 15,6 %) som nåler, s.p. 196,2 o c, [<x ] 2D 2-
66°.
EKSEMPEL 7
Med metoden og mengdene beskrevet i eksempel 4, men med maur-syre (2,26 ml, 60 mmol) i stedet for eddiksyre ga penicillin G, N-etylpiperidinsaltet (13,4 g) D(-)-penicillamin (1,17 g, 26 %) som nåler, s.p. 192°C, [oc]^<2> - 62,5°.
EKSEMPEL 8
Med metoden og mengdene beskrevet i eksempel 4, men uten eddiksyre ga penicillin G, N-etylpiperidinsalt (13,4 g) D(-)-penicillamin (1,26 g, 28,2%) som nåler, s.p. 192,5°C, [a]" - 61,9°.
EKSEMPEL 9
En suspensjon av penicillin G, N-etylpiperidinsalt (13,4 g,
30 mmol) i acetonitril (27-ml) ble oppvarmet til ca. 45°C. Hy-drazinhydrat (1,85 ml, ca. 38 mmol) ble tilsatt til den omrorte blanding dråpevis i lopet av 5 minutter for å gi en opplosning ved slutten av tilsetningen, idet blandingen under tilsetningen ble holdt ved 45°C. opplbsningen ble rbrt om i 30 minutter
uten at varme tilfores, eddiksyre (3,5 ml, ca. 6o mmol) ble tilsatt, og blandingen ble tilbakelopsbehandlet i en nitrogenatmosfære i 4 timer. Blandingen ble kjblt til 4o°C og det utfelte faste stoff ble filtrert fra, vasket med acetonitril (6o ml) og tbrket i vakuum for å gi D(-)-penicillamin (2,83 g, 63,2%), s.p. 204-4,5°C, [<x]D - 62,6°.
EKSEMPEL 10
Ved metoden i eksempel 9, men under anvendelse av fenylhydrazin (3,24 g, 3o mmol) og en bket mengde acetonitril (60 ml) oppnås D(-)-penicillamin (1,9 g, 42,5%), s.p. 199,5-200°C,
[a]D - 62,6°.
EKSEMPEL 11.
Ved metoden i eksempel 10, men under anvendelse av metylhydrazin (1,41 g, ca. 31 mmol) ble D(-)-penicillamin oppnådd (3,4 g, 76,1%), s.p. 201-201,5° [cc]D - 62,6°.
EKSEMPEL 12
Penicillin G5N-etylpiperidinsalt (268 g, 0,6o mol) ble suspendert i acetonitril (54o ml) og oppvarmet til 45°C under ornrb-ring. Metylhydrazin (32,6 ml, ca. o,62 mol) ble tilsatt dråpevis i lbpet av 12 minutter og temperaturen holdt ved 45°c ved tilfbrsel av vannavkjbling. Etter 15 minutter ble iseddiksyre (70 nil, ca. 1,2 mol) tilsatt, systemet ble spylt med nitrogen og omrbrt uten oppvarmning under en' nitrogenatmosfære i 30 minutter .
Opplbsningen ble tilbakelopsbehandlet i 2 timer, kjblt til 4o°C og filtrert. Det faste stoff ble vasket med acetonitril (5oo ml) og torket i vakuum ved 4o°C til konstant vekt for å gi 153,3 g hvitt fast stoff, [oc]D - 29,9°.
Det rå materiale (153,2 g) ble suspendert i IMS (6oo ml) ved 25°C under omroring og konsentrert saltsyre (41,2 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble rbrt om i 30 minutter og filtrert. Det faste stoff ble vasket med IMS (5o ml) og torket i vakuum ved 4o°C til konstant vekt for å gi 2-metyl-4-fenylacetamido-A<3->pyrazolin-5-on (56,3 g, 4o,6% av det teoretiske), s.p. 191-193°C, [a]D<±> 0°.
De forenede modervæsker og vaskevæsker ble slått sammen og trietylamin (68,5 ml) tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Blan-dingen ble omrbrt i 60 minutter under vannkjbling. Det faste stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med IMS (50 ml) og torket i vakuum ved 4o°C til konstant vekt for å gi D(-)-penicillamin (67,8 g, 75,8% av det teoretiske) som et hvitt, fast stoff, s.p. 197,5-198°c, [<x]D - 62,6°.
EKSEMPEL 13
Penicillin G, N-etylpiperidinsalt (134,o g, 0,30 mol) ble suspendert i acetonitril (6o0 ml) og oppvarmet under omroring til 40°C. Hydrazinhydrat (16,0 ml, 0,33 mol) ble tilsatt dråpevis i lbpet av 5 minutter, fulgt av konsentrert saltsyre (27,5 ml, ca. o,33 mol). Blandingen ble rbrt om i en nitrogenatmosfære i 30 minutter og bragt til tilbakelbp. Etter 4 timer ved tilbakelbp ble blandingen kjblt til 4o°C, filtrert og det faste stoff vasket med acetonitril (600 ml) og torket ved 4o°C i vakuum over natten for å gi 82,2o g av et hvitt, fast stoff, [a]D - 30,1°.
Det faste stoff ble suspendert i omrbrt IMS (330 ml) og konsentrert saltsyre (22,2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rbrt om i 15 minutter, filtrert og det faste stoff vasket med IMS (50 ml) og torket ved 4o°C i vakuum for å gi 34,96 g 4-fenylacetamido- A3 -pyrazolin-5-on.
Det forenede filtrat og vaskevann ble omrbrt ved lo°C under
en atmosfære av nitrogen og trietylamin (37,0 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende suspensjon ble omrbrt i 15 minutter ved 10°C, filtrert og det faste stoff vasket med IMS (5o ml), eter (5o ml) og torket ved 4o°C i vakuum over natten for å gi D(-)-penicillamin (37,37 g, 83,4% av det teoretiske), s.p. 194°C, [a]D - 62, °.
EKSEMPEL 14
penicillin G, N-etylpiperidinsalt (4o,2 g, 90 mmol) ble suspendert i acetonitril (18o ml) og oppvarmet til 4o°C under omroring. Hydrazinhydrat (4,35 ml, 9o mmol) ble tilsatt dråpevis i lbpet av 5 minutter under opprettholdelse av temperaturen ved 4o°C. Konsentrert saltsyre (7,5 ml, 9o mmol) ble tilsatt, hvilket forårsaket byeblikkelig opplosning. Blandingen ble omrbrt uten oppvarmning i 3o minutter under en nitrogenatmosfære.
Iseddiksyre (10,5 ml, 18o mmol) ble tilsatt og blandingen ble tilbakelopsbehandlet i 4 timer under nitrogen, kjblt til 4o°C og filtrert. Det faste stoff ble vasket med acetonitril (18o ml) og torket i vakuum ved 4o°C til konstant vekt for å gi 2o,56 g av et hvitt fast stoff, [ct]D - 31,9°.
Det rå materiale (20,46 g) ble suspendert i IMS (8o ml) under omroring ved 25°C og konsentrert saltsyre (5,87 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrbrt i 3o minutter og filtrert. Det faste stoff ble vasket med IMS (2o ml) og torket i vakuum ved 4o°C til konstant vekt for å gi 4-fenylacetamido- A3 -pyra-zolin-5-on (8,14 g, 4o,7% av det teoretiske), s.p. 218-219°C, [a]D = <±> 0°.
De forenede modervæsker og vaskevæsker ble slått sammen og trietylamin (9,8o ml) ble tilsatt dråpevis under opprettholdelse av temperaturen under 2o°C med vannkjbling. omroring ble fortsatt i 15 minutter og D(-)-penicillamin ble samlet opp ved filtrering, vasket med IMS (2o ml) og torket i vakuum ved 4o°C til konstant vekt (9,58 g, 71,6% av det teoretiske), s.p. 199-200°, [«]D - 62,1°.
Tabell 1 og 2 gir resultater oppnådd ved lignende reaksjoner, i hvilke fremgangsmåtebetingelsene ble variert:
Claims (10)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av D(-)-penicillamin og salter derav, karakterisert ved at et penicillin med formelen
eller et salt eller solvat av dette, hvor R<1> betgner en aminogruppe eller blokkert aminogruppe i et første trinn omsettes ved en temperatur i området 0 - 100°C med minst 0,5 ekvivalenter hydrazin som har to NH-grupper eller et salt eller solvat av dette, hvoretter det dannede syrehydrazid, spaltes ved en temperatur i området 20 - 120°C, fortrinnsvis ved tilsetning av en syre, hvoretter det dannede. D(-)-penicillamin isoleres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at et penicillin med formelen III, hvori R<1 >er en fenylacetyl- eller fenoksyacetyl blokkertaminogruppe omsettes med hydrazinet.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at penicillinet med formelen III i det første trinn omsettes med hydrazin eller-metylhydrazin.
4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at penicillinet av formel III omsettes med 0,9-5 ekvivalenter hydrazin i det første trinn.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrazidet i det andre trinn spaltes med en fri mineralsyre, eller med et salt av hydrazinet og en slik
syre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at spaltningen utføres med saltsyre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved at syren anvendes i en ekvivalent mengde i forhold til penicillinforbindelsen.
8. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-7, karakterisert ved at reaksjonen utføres i en oksygenfri eller reduserende atmosfære.
9. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-8, karakterisert ved at reaksjonen utføres i et nitril eller en C^_g-alkanol som oppløsningsmiddel.
10. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-8, karakterisert ved at reaksjonen utføres i vann.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3985573A GB1476924A (en) | 1973-08-22 | 1973-08-22 | Preparation of d - penicillamine from penicillins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO743008L NO743008L (no) | 1975-03-24 |
| NO140135B true NO140135B (no) | 1979-04-02 |
| NO140135C NO140135C (no) | 1979-07-11 |
Family
ID=10411859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743008A NO140135C (no) | 1973-08-22 | 1974-08-21 | Fremgangsmaate for fremstilling av d(-)-penicillamin og salter av dette |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3960940A (no) |
| JP (1) | JPS5076022A (no) |
| BE (1) | BE819035A (no) |
| CH (1) | CH605722A5 (no) |
| DE (1) | DE2440117A1 (no) |
| DK (1) | DK138449B (no) |
| FR (1) | FR2241556B1 (no) |
| GB (1) | GB1476924A (no) |
| NL (1) | NL7411148A (no) |
| NO (1) | NO140135C (no) |
| SE (1) | SE7410637L (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS537620A (en) * | 1976-07-10 | 1978-01-24 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Synthesis of d-penicillamine |
| US4725678A (en) * | 1983-06-10 | 1988-02-16 | Pfizer Inc. | Azetidinone intermediates for the preparation of penem derivatives |
| US4595539A (en) * | 1983-06-10 | 1986-06-17 | Pfizer Inc. | Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates |
| US6417235B2 (en) * | 2000-04-14 | 2002-07-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Method and use of α-amino-β-mercapto-ethane derivatives as dicarbonyl scavengers for treatment of conditions resulting from protein, lipid, and DNA damage |
| WO2018134836A1 (en) * | 2017-01-23 | 2018-07-26 | Synven Shree Life Sciences Pvt. Ltd. | A novel, feasible and cost effective process for the manufacture of d – penicillamine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2480079A (en) * | 1945-08-08 | 1949-08-23 | Upjohn Co | Ring cleavage of 4-carboxythiazolidine compounds |
| US3666770A (en) * | 1970-01-27 | 1972-05-30 | Sterling Drug Inc | Process for preparing d-5,5-dimethyl-{66 {11 -thiazoline-4-carboxylic derivatives |
-
1973
- 1973-08-22 GB GB3985573A patent/GB1476924A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-08-14 US US05/497,250 patent/US3960940A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-08-21 BE BE147772A patent/BE819035A/xx unknown
- 1974-08-21 SE SE7410637A patent/SE7410637L/xx unknown
- 1974-08-21 NO NO743008A patent/NO140135C/no unknown
- 1974-08-21 CH CH1142374A patent/CH605722A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-21 FR FR7428748A patent/FR2241556B1/fr not_active Expired
- 1974-08-21 DK DK446074AA patent/DK138449B/da unknown
- 1974-08-21 NL NL7411148A patent/NL7411148A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-08-21 DE DE2440117A patent/DE2440117A1/de not_active Withdrawn
- 1974-08-21 JP JP49095100A patent/JPS5076022A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK138449C (no) | 1979-02-19 |
| DE2440117A1 (de) | 1975-02-27 |
| NO743008L (no) | 1975-03-24 |
| GB1476924A (en) | 1977-06-16 |
| DK138449B (da) | 1978-09-11 |
| FR2241556B1 (no) | 1978-02-17 |
| FR2241556A1 (no) | 1975-03-21 |
| DK446074A (no) | 1975-04-28 |
| BE819035A (fr) | 1975-02-21 |
| CH605722A5 (no) | 1978-10-13 |
| NL7411148A (nl) | 1975-02-25 |
| NO140135C (no) | 1979-07-11 |
| JPS5076022A (no) | 1975-06-21 |
| US3960940A (en) | 1976-06-01 |
| SE7410637L (no) | 1975-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0644887B1 (en) | Intermediates in a process for the purification of clavulanic acid | |
| JP2791046B2 (ja) | アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンのメチレン誘導体の製造方法 | |
| US4965369A (en) | Method for preparing indole carboxylic acid derivatives | |
| JP3148281B2 (ja) | ラクタム誘導体の製造法 | |
| US5478949A (en) | Process for preparing ondansetron | |
| NO140135B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av d(-)-penicillamin og salter av dette | |
| KR830002840B1 (ko) | 빈데신 합성법 | |
| EP0126942B1 (en) | Preparation process of acemetacin | |
| US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
| KR840000115B1 (ko) | 카바졸 유도체의 제조방법 | |
| MXPA02005330A (es) | Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de epinastina en la modificacion cristalina de alto punto de fusion. | |
| US5536830A (en) | Process for P-nitrobenzyl ester cleavage in cephalosporin | |
| AU627609B2 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| US6861525B2 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
| WO1991001315A1 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| EP0404175B1 (en) | Process for preparing imidazole derivatives | |
| US4204058A (en) | Process for obtaining cephalosporin C and the salts and derivatives thereof from culture filtrates or culture solutions | |
| JP2717995B2 (ja) | １，２，３−トリアゾールの製法 | |
| KR100522392B1 (ko) | 그라니세트론 염산염의 제조 방법 | |
| JPH051053A (ja) | ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法 | |
| JPH01131194A (ja) | プレグナノ［１７α，１６α−ｄ］オキサゾリン誘導体の製造法 | |
| NO147565B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av derivater av 6-aminopenicillansyre | |
| JP2003113181A (ja) | ６−ハロプリンの製造方法 | |
| CN117597130A (zh) | 一种合成甲基利比里亚碱及其多晶体的高效工艺 | |
| EP0095091A2 (en) | Process for the preparation of dihydrolysergic acid esters |