JPH01131194A - プレグナノ［１７α，１６α−ｄ］オキサゾリン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般弐■ （式中　Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ
またはアロイルオキシであり、Ｒ１は水素、アルキル、
アリール及びアラルキルであり、Ｘは０または容易に除
去しうるカルボニル官能保護基であり；プレグナン骨格
の環Ａ、Ｂ及びＣは３−位及び１１−位の炭素原子にオ
キソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルアルコキシ及びア
シルオキシ官能基を有することができそして１−２．３
−４．４−５．５−６．６−７及び９−１１の位置に１
またはそれ以上の非累積二重結合を有することができる
） のプレグナノ　［１７α、１５ａ−ｄ］　オキサシリン
誘導体の合成に関する。抗炎症性及び糖質コルチコイド
作用を有するプレグナノ　［１７α、１６ａ−ｄ１オキ
サゾリン誘導体は米国特許第３．４１３゜２８６号、同
第３．４６１．１１９号及び同第３゜４３６．３８９号
に記載されている。

本発明の一態様によれば、プレグナノ　［１７ａ。

１６ａ−ｄ］オキサゾリン誘導体は、本発明方法によっ
て得られた式（１）の１６ａ−ヒドロキシ−Ｌｅａ−ア
ミノプレグナン誘導体から、式Ｒ’Ｃ００Ｈ（ここにＲ
２は上記と同じ意味を有する）の脂肪族、芳香族または
アリ−ルアリファティックのカルボン酸またはそれと均
等の官能性誘導体例えば無水物、アシルクロライド、オ
ルトエステル、ニトリル、イミドエーテル、アミドまた
はアミジンとの反応により、米国特許第３，４１３．２
８６号記載の方法に従って製造される。

本発明方法は特に、薬学的作用を有するプレグナノ　［
１７ｅ、ｌ　６　ａ−ｄ］オキサゾリンを得るのに必要
な１６ｍ−ヒドロキシ−１７α−アミノプレグナノ中間
体の製造に有用である。

本発明方法により得られる式（Ｉ）の化合物の成るもの
は、著しい治療学的活性の付与されたプレグナノーオキ
サゾリン誘導体に対する新規且つ有用な前駆体である。

これら新規化合物は本発明の更に特定的の目的である。

薬学的に活性なプレグナノ　［１７ｇ、１６ａ−ａｌオ
キサゾリンの中間体として特に重要な式Ｉの化合物の中
には、式ＩにおいてＲは水素であり、Ｒ１及びＸは上記
と同じ意味を有し、そして環Ａ１Ｂ、ＣはＣ−１１にお
いてオキソ、ヒドロキシまたはアシルオキシで置換され
ていることができ、Ｃ−３においてオキソ、ヒドロキシ
、アルコキシ、アルアルコキシ及びアシルオキシからえ
らばれる基で置換され、モして１−２．３−４．４−５
及び５−６位に非累積二重結合の１またはそれ以上を有
することができる、ものがある。

特に重要な式Ｉの化合物の例は更に特定的に次の式Ｉａ
及びＩｂであられされるものである：ＣＨ，Ｒ’ ■ （式中、Ｒ，Ｒ’及びＸは上記の意味を有し、Ｒ”はＨ
ｚ、０１Ｈ（ｏＨ）、Ｈ（ｏ−アシル）をあられし、Ｒ
’ｌｉ水素、アルキル、アラルキルまたはアシルをあら
れし、そして点線はプレグナン骨格における可能な炭素
−炭素二重結合をあられす。） 特に式Ｉａ及びＩｂにおいて、Ｒ１Ｒ’、Ｘ、Ｒ”及び
Ｒ４が上記の意味を有し、但しＲが水素であるときＸは
酸素とは異なるものであるものとする、化合物は新規で
あって、本発明の更に特定的な目的を示すものである。

式（Ｉ）、（Ｉ　ａ）、（Ｉ　ｂ）及び（ＩＩ）の化合
物において、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシま
たはアシルオキシ置換基は、飽和炭素原子に結合してい
るとき、ａ−またはβ−立体化学構造を有することがで
き、ここでσ、β系はプレグナン骨格に結合した置換基
の立体化学構造をあられ、すのに最も普通に用いられて
いる系である。

本明細書及び特許請求の範囲において“アルキル”また
は“アルコキシ”もしくは“アラルキル”基の如くアル
キル部分を含む基の中のアルキル部分とは、炭素原子数
１〜６の直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基である。

“アリール“または“アラルキル“及び“アルアルコキ
シ”における“アリール”部分とは、随時ハロゲン、ア
ルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルブアルコ
キシ及びトリフルオロメチルから独立にえらばれたｌ乃
至３個の基によって置換されたフェニル基をあられす。

“アシル“及び“アシルオキシ”における“アシル”部
分とは、炭素原子数１〜８のアルカン酸またはアルキル
スルホン酸、アリール、アリールスルホン、アリールア
ルカンまたはアリールアルキル−スルホン酸（ここでア
リール及びアルキル部分は上記定義の通り）から誘導さ
れるアシル基のことである。

１６ａ−ヒトキロシー１７ａアミノ基を、１６ａ、１７
σ−エポキサイドの開裂を介してプレグナン核中に直接
且つ同時に導入することは文献中に記載されていない。

従来１６α−ヒトキロシー１ｅａ−アミノプレグナンは
、Ｎ、８種の親核的攻撃による１６σ、１７α−エポキ
シサイドの開裂を介し、次いで１７ａ−アジド誘導体を
接触的にアミノに還元することによって製造されていた
。例えばＡ、１．Ｔｅｒｅｋｈｉｎａら、Ｋ　ｉｍｔ　
　Ｆ　ａｒｍ、　　Ｚ　ｈｕｒ、　　Ｖ　ｏｆ、１土、
ｐ。

９７　（１９７７）；ロシア特許第３８０６４９号（Ｄ
ｅｒｗｅｎｔｌ　３００５　Ｖ）　　；　Ａ、　　Ａ、
　　Ａｋｈｒｅｍら、Ｂｕｌｌ、　Ａｃａｄ、　Ｐａ１
．　Ｓｃｔ、　Ｖａｔ、　ＸＸＩＩＩ、ｐ、　９２９　
　（１９７４）　　；　Ｇ、　　Ｇ、　　Ｎａｔｈａｎ
ｓｏｎら、Ｇａｚｚ、　　Ｃｈｉｍ、　　Ｉ　ｔａｌ、
　　９５、ｐ、１３３８　　（１９６５）参照。

ヒドラゾン酸またはその誘導体は、その使用に当り爆発
の危険性が含まれているため工業的合成において大問題
を生ずる。その上かくして得られた１７σ−アジド誘導
体を次いで接触的還元に服せしめる必要性は、これらの
方法を一層複雑化しそして高価ならしめる。

本発明の第一の目的である方法によれば、驚くべきこと
に、式Ｉの１６σ−ヒドロキシ−１７α−アミノプレグ
ナン誘導体は、式 （式中、Ｒ１は上記の意味を有し、環Ａ、　Ｂ及びＣは
上記の如く置換され且つ二重結合を有することができ、
そしてＸは容易に除去してケト官能基を復元することの
できるＮ−含有ケト官能保護基である） の１６ｇ、１７α−エポキシプレグナンに、アンモニア
または式ＲＮＨ，（ここにＲは水素、アルキルまたはア
ラルキルである）のアミンを直接作用せしめるだけで簡
単に極めて高収率で得ることができることが見出された
。この方法で適当に用いられるＮ−含有Ｃ−２０ケト官
能保護基のなかには、ヒドラジン及びヒドロキシアミン
誘導体がある。弐Ｈ！Ｎ−ＮＲ’Ｒ’（ここでＲ４及び
Ｒ５は独立的に水素、アリール、アルカノイル、アルア
ルカノイル、カルボアルコキシ及びカルボアルアルコキ
シから成る群からえらばれる）のヒドラジンは特に有用
である。該ヒドラジンはプレグナン基体の２０−位にお
けるカルボニル基と反応させるとき、次のイミン部分−
Ｎ−ＮＲ’Ｒ’（ここでＲ４及びＲ８は上記の意味を有
す）によってあられされるＸ基を形成する。これらの基
は、対応する２０−イミノ誘導体を希薄酸で加水分解す
ることによって１７−位にアミン官能基が導入されると
き、容易に除去される。本発明方法をプレグナノ［１７
α、１６ａ−ｄ］オキサゾリン誘導体の製造に用いると
き、加水分解処理は好ましくは、既にオキサゾリン環を
含んでいるプレグナン誘導体、即ち式Ｉ（式中Ｒは水素
である）の１ｅａ−ヒドロキシ−１７ｍ−アミノプレグ
ナン中間体が対応する弐ｍ（式中２０−位のカルボニル
基は保護されている）のプレグナノ［１７ｇ、１６ｇ−
ｄｌオキサゾリンに転換されている中間体に対して行な
われる。プレグナノ骨格の２０−位のケト官能基を保護
するためのヒドラジン基導入は例えばＢ。

Ｅｌｌｉｓら、Ｊ、　　Ｃｈｅｗ、　　Ｓｏｃ、　　４
１１１　　（１９６１）に記載されている。

１６ｇ、１７ａ−エポキシプレグナンは、１７ａ位にア
ミン官能基を導入した後、そして随時これらを弐■のプ
レグナノオキサゾリンに転換した後、更にステロイド化
学において広く知られている適当な化学的または生物化
学的反応、例えばＣ−１１におけるヒドロキシ官能の導
入、ｌ−２及び／または４−５位における二重結合の導
入、Ｃ−３におけるケト官能及びＣ−２１におけるアシ
ルオキシ基の導入（これら官能基が原料の１６ｇ。

１７α−エポキシプレグナン分子中に存在しない場合）
、によって変性することができる。例えば米国特許筒３
．４６１．１１９号、同第３．４３６゜３８９、号及び
同第３，４５２，００５号参照。

１６ａ、１７α−エポキシサイドの開裂は一般に温度５
″〜１００℃、好ましくはｌＯ″〜３５℃において、式
ＲＮＨ，のアミンの存在下に、且つ好ましくは無水のア
ブロティツク有機溶剤の存在下に、行なわれる。

反応は使用する温度及びアミンに依存して数分乃至数時
間で起りうる。この反応に特に有用な有機溶剤は、例え
ばベンゼン及びトルエンの如き芳香族炭化水素及びピリ
ジン及びピコリンの如きその窒素含有等配電子体、例え
ばジメトキシエタンの如きアルコキシ−低級アルカン、
テトラヒドロフラン及びジオキサンの如き環状エーテル
、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドであ
る。

反応生成物の１６ａ−ヒドロキシ−１７ａ−アミノプレ
グナン誘導体の回収に特別の困難はない。

一般に、反応を水混和性有機溶剤中で行なうとき、反応
生成物は好ましくは水で希釈することによって沈澱され
る。得られた沈澱を濾過によって回収し、次いで注意深
く洗浄した後、有機溶剤から再結晶することができる。

得られた生成物をグレグナノーオキサゾリンへの転換の
如く更に反応に付する場合には、最終的結晶は必要がな
いであろう。成る場合には、溶剤を蒸発除去して小容量
にし、次いで随時非溶剤の添加により沈澱させることに
よって反応生成物を回収する。

かくして得られた１６ｇ−ヒドロキシ−’１７ｇ−アミ
ノプレグナン誘導体のグレグナノ　［１７σ。

１６σ−ｄｌオキサゾリンへの転換及び更に対応する転
換は好都合には米国特許第３．４１３．２８６号、同第
３．４６１，１１９号、同、第３．４３６゜３８９号及
び同第３．４５２．００５号記載の方法によって行なわ
れる。

１６α−ヒドロキシ−１７ｇ−アミノプレグナン誘導体
を対応するオキサゾリン誘導体へ転換するための特に簡
単で且つ有効な方法は、室温においてアミノ誘導体を、
式（ＲＩＣＯ）、Ｏの無水物と対応する酸との混合物ま
たはジメチルホルムアミド中式（Ｒ”ＣＯ）＊Ｏの無水
物の溶液と共に処理することから成る。

反応は１６ｇ、１７ｍ−エポキサイドのアミン化から誘
導された溶液に対して直接行なうことができる。

下記の実施例は本発明の成る特定範囲を詳細に記載する
ものであるが、本発明の範囲を限定するものと考えるべ
きではない。

実施例１：１６ａ、１７ａ−エポキシ−３β−ヒドロキ
シ−５ａ−プレグナ−１１，２ ０−ジオン２０−エトキシカルボニル ヒドラゾン 先ずエチルヒドラジンカルボキシレート（１８ｇ）、次
いでジオキサン（１８ｍ１２）申渡ＨｆｆｉＳＯ。

（０，７５ｇ）の溶液を、ジオキサン（１８０ｍ１２）
中１６σ、１７σ−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５ａ
−プレグナ−１１，２０−ジオン（１８ｇ）の溶液に添
加する。混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで氷水（
５４０ｍｇ）中へ注加する。沈澱した反応生成物を濾過
により回収し、水洗しそして乾燥して２１ｇの標記の化
合物を、次の工程に対し充分な純度で得る。この生成物
は次の二つの形態に結晶する； Ａ）融点１７５〜７９℃（酢酸エチルから）、［ａ］Ｄ
−＋１０３．６ｍ（１％ＣＨＣＱ２）。

Ｂ）融点１８２〜８５℃、これは反応を上記のようにし
て、但し反応混合物にメタノール（５０１１１２）を添
加して行なうことにより、直接水から得られる。この場
合反応は室温において２時間で完結する。

実施例２：１７σ−アミノ−１６ｇ、３β−ジヒドロキ
シ−５ａ−プレグナ−１１，２ ０−ジオン２０−エトキシカルボニル ヒドラゾン ビリジン（３０＋＋＋Ｑ）中実施例１の化合物（３ｇ）
をアンモニアガスの温和な通気流のもとに４８時間室温
に保持し、夜間は気流を中断する。次いで反応混合物を
氷冷しなから水（２００ｍｆｆ）で希釈する。分離した
ゴム状固体を濾過により回収し、水洗し、乾燥すると標
記の化合物２．７ｇを固体生成物として得る。融点１４
５〜６０℃。

酢酸エチルから再結晶すると化合物は１６９〜７４℃で
溶解し、［ａ］。−−６６°（１％ＭｅＯＨ）である。

同様にして反応をジメトキシエタン中（７５ｍ１２中３
ｇ）で６０時間室温で行なうことができ、同じ結果を与
える。

実施例３；３β−ヒドロキシ−５α−ブレグナー１１．
２０−ジオン［１７ａ、１６ａ−ｄｌ−２’−メチル−
オキサゾリン２〇−エトキシカルボニルヒドラゾン 実施例２の化合物（２ｇ）を少しづつ分けて酢酸（６ｎ
＋１２）と無水酢酸（６ｄ）との混合物へ添加し、室温
で９０分の後反応混合物を水（６０ｍＱ）中へ注ぐ。過
剰の無水酢酸の分解後、混合物を４Ｎ、ＮａＯＨでアル
カリ性にする。固体生成物を濾過して回収し、水洗し、
乾燥すると標記化合物２ｇを得る。酢酸エチルからの再
結晶により精製された化合物は１５８〜６２℃で溶解し
、［ａ］Ｄ−＋８１．１＠（１％ＣＨＣＱｓ’）である
。

実施例４：３β−ヒドロキシ−５σ−プレグナ−１１，
２０−ジオン［１７ａ、１６ｇ−ｄｌ−２’−メチル−
オキサゾリン ｌＯ％ＨＣｌ２（ｌｏｎ＋Ｑ）中実施例３の化合物（１
ｇ）の懸濁液を室温で１５時間撹拌する。次いで反応混
合物をｌＮ、ＮａＯＨの添加によって塩基性のｐＨにし
、固体を濾過により回収し、水洗し、乾燥して標記の化
合物０．７０ｇを得、これを酢酸エチルからの再結晶に
よって精製する。融点２１Ｏ〜２１２℃；　　［＃］Ｄ
＋　１０３”　（０，５％ＣＨＣＬ）。

実施例５：１７ａ−アミノ−１６ａ、３β−ジヒドロキ
シ−′５−プレグネンー２０−オン２０−エトキシカル
ボニルヒドラゾ ン ジメチルホルムアミド（８０ｍＱ）中１６ａ、１７α−
エポキシ−３β−ヒドロキシ−５−プレグネン−２０−
オン２０−エトキシルボニルヒドラゾン（ｌｏｇ）の溶
液中にアンモニアガスを徐々にバブルさせ、２０℃で６
時間保つ。アンモニアで飽和した溶液を４２時間放置し
、次いでこれを氷水（１１２）で希釈する。３０分後に
沈澱を濾過して回収しく９．２ｇ）そして水洗する。酢
酸エチルから再結晶した生成物の融点１７４〜７６℃；
［ａｌｏ＝　１４６＠（１％ＭｅＯＨ）。

実施例６；３β−ヒドロキシ−５−プレグネン−２０−
オン［１７ａ　、ｌ　６　ａ　−ｄｌ　−２’−メチル
−オキサゾリン２０−エトキシ カルボニル−ヒドラゾン 実施例５の化合物（９，１ｇ）を酢酸（２７，３ｍＱ）
と無水酢酸（２７，３ｍｆｆ）との混合物中へ２０℃で
撹拌添加する。１時間後に混合物を氷水（２００ｍＱ）
中へ性態し、濃ＮＨ，ＯＨで中和する。

固体沈澱を濾過して回収し、水洗し、乾燥して標記の化
合物９．６ｇを得、これを酢酸エチルからの結晶により
精製する：融点１９０〜１９３℃；［ｆｆ］Ｄ”＋１７
．４°（１％ＣＨＣＱ３＞。

実施例７：３β−ヒドロキシ−５−プレグネン−２０−
オン［１７ａ　、１６　ａ　−ｄｌ　−２’　−メチル
ーオキサゾリン 実施例６の粗製２０−エトキシカルボニルヒドラゾン（
９，０ｇ）をｌＯ％Ｈｃａ（１００ｍｆｆ）に添加し、
撹拌しながら１８時間２０℃に保つ。反応混合物を水（
２２０ｍＭ）中へ性態し、これを冷却しながら１０％Ｎ
ａＯＨ水溶液のｐＨ９〜ｌＯにする。固体を濾過により
集め、水洗し、乾燥して標記の化合物７．３ｇを得、こ
れをメタノール／水（１／ｌ）から再結晶すると融点１
９５〜２０４１１ｃ、［ａｌ□＝＋５．９　（１％ＣＨ
Ｃｒｔ、）を得る。

実施例８：１７ａ−ベンジルアミノ−１６ａ、３β−ジ
ヒドロキシ−５−プレグネン− ２０−オン２０−エトキシカルボニル ヒドラゾン ａ）ジメトキシエタン（３０ｍｆｆ）中の１６　ａ、１
７α−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５−プレグネン−
２０−オン２０−エトキシカルボニルヒドラゾン（２ｇ
）にベンジルアミン（２ｇ）を添加し、反応混合物を６
０℃に３．５時間加熱する。反応混合物を一夜放置し、
次いで水（１５０ｍｆｆ）で希釈する。ゴム状生成物を
傾瀉により回収し、追加の水で磨擦すると、２．２ｇの
標記の化合物、融点１１５〜２５℃を得る。

ｂ）同様にして、トルエン（５０ｍｇ）中の１６ｔｌＡ
７ａ−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５−プレグネン−
２０−オン２０−エトキシカルボニルヒドラゾン（２ｇ
）及びベンジルアミン（２ｇ）の懸濁液を６５°Ｃに５
時間加熱する（透明溶液を形成し、次いで反応生成物が
沈澱する）。

２０℃で一夜放置した後、濾過して固体を回収すると、
２．２ｇの標記化合物、融点１２５〜２８℃、　［ｆｆ
］、−−１２３，２”　（１％ＣＨＣｆｆ３）を得る。

実施例９：１６ｇ、１７ｇ−エポキシ−３β−アセトキ
シ−５−プレグネン−２０−オ ン２０−エトキシカルボニルヒドラゾ ン ジオキサン１００ｎ＋ｆｆ中の３β−アセトキシ−１６
ｇ、１７σ−エポキシ−５−プレグネン−２０−オンｌ
ｏｇの溶液に、最初にエチルヒドラジンカルボキシレー
ト（７ｇ）を、次いでジオキサン（ｌＯ−）中の濃Ｈ，
Ｓｏ、溶液（０−２５ｍ＜１）を添加する。次にメタノ
ール（３０Ｊ＋＜２）を加え、得られた反応混合物を室
温で２時間静置する。次いで徐々に氷水（４２０ｍｆｆ
）を加えて反応混合物を希釈する。分離する沈澱を濾過
により回収し、水洗し、乾燥すると１２．３ｇの標記化
合物、融点２１１〜２１２℃、を与える。

実施例１Ｏ：３β−アセトキシ−１７ａ−アミノ−１６
α−ヒドロキシ−５−プレグネ ン−２０−オン２０−エトキシカル ボニルヒドラゾン ジメチルホルムアミド（２３ｎ＋ｆｆ）中実施例９の化
合物（２，２９ｇ）の懸濁液の中へ室温で４８時間アン
モニアガスをバブルさせる。反応混合物を次いで冷却し
ながら水（５０ｍＱ）で希釈し、得られた固体を濾過に
より捕集する。収量：２−２３ｇ。

９５％エタノールから結晶した化合物の融点は２８７〜
８９℃、［ｔｙｌｏ−−１２３°（１％ＣＨＣ（Ａｓ）
である。

実施例１１：３β−ヒドロキシ−５−プレグネン−２０
−オン−［１７ａ、１６α−ｄｌ　−２′−メチルオキ
サゾリン ｉυ Ａ）実施例１０の化合物（３ｇ）を、酢酸（１５ｍｆｆ
）と無水酢酸（３ｄ）との混合物へ少しづつ分けて添加
する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで氷水（
５０ｍ１２）で希釈する。１時間後反応混合物を冷却し
、濃ＮＨ，ＯＨを添加してアルカリ性にする。得られた
固体生成物を濾過により捕集し、洗浄し、乾燥して３ｇ
を得る。融点２４５〜４８℃、［α］ｎ−＋５．７°（
１％ＣＨ３ＣＱｓ）。

Ｂ）上記Ａ）工程で得られた化合物と１０％ＨＣ（２（
２５ｍｆｆ）との混合物を２０℃で２０時間撹拌する。

次いで反応混合物を氷水（２５ｍｆｆ）で希釈し、得ら
れた懸濁液を濃ＮＨ，ＯＨの添加により希釈する。沈澱
した固体を濾過により捕集して、１．８ｇの評価化合物
、融点１９５〜２０１　℃、を得る。

Ｃ）実施例１Ｏの化合物（６ｇ）を、上記Ａ）工程のよ
うにして、酢酸（３０ｍ１２）と無水酢酸（６ｎ＋Ｑ）
との混合物と反応させる。温度を調節しながら徐々に１
２％ＨＣＱＣ４０ｍＱ）を加え、次いで反応混合物を４
０℃に８時間加熱し、そして室温で更に１６時間静置す
る。然る後、反応混合物を氷水（１００ｍｇ）で希釈し
、濃ＮＨ，ＯＨでアルカリ性にする。固体生成物を濾過
し、洗浄し、乾燥すると３．９８ｇの標記化合物、融点
１９３〜２００℃、が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式III ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（III） （式中、Ｒ＾２は水素、アルキル、アリール及びアラル
   キルであり；Ｒ＾１は水素、ヒドロキシ、アルカノイル
   オキシ、アロイルオキシ、カルブアルコキシまたはカル
   ボアルアルコキシであり；Ｘは０または容易に除去しう
   るカルボニル官能保護基であり、プレグナン骨格の環Ａ
   、Ｂ、Ｃは３−位及び１１−位にオキソ、ヒドロキシ、
   アルコキシ、アルアルコキシ及びアシルオキシ基で置換
   されていてもよくまた１−２、３−４、４−５、５−６
   、６−７、及び９−１１位に１またはそれ以上の非累積
   二重結合を有することができる） のプレグナノ［１７α，１６α−ｄ］オキサゾリン誘導
   体を製造する方法において、 （ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） （式中、Ｒ＾１、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＸは、上記の意味を有
   する） の１６α、１７α−エポキシプレグナンを、式ＲＮＨ＿
   ２ （式中、Ｒは水素、アルキルまたはアラルキルである） のアミンと接触させて、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＸは、上記の意味
   を有する） の１６α−ヒドロキシ−１７α−アミノプレグナン誘導
   体を生成させ、 （ｂ）該１６α−ヒドロキシ−１７α−アミノプレグナ
   ン誘導体を、式 （Ｒ＾２ＣＯ）＿２Ｏ （式中、Ｒは上記の意味を有する） の酸無水物と該無水物に対応する酸との混合物で処理し
   、 （ｃ）望むならば、カルボニル保護基を除去し、そして （ｄ）目的のプレグナノ［１７α，１６α−ｄ］オキサ
   ゾリン誘導体を単離する、 ことを特徴とする方法。 ２、工程（ａ）において生成された１６α−ヒドロキシ
   −１７α−アミノプレグナン誘導体が、式 I ａ又は I
   ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ｂ） （式中、Ｒ、Ｒ＾１及びＸは特許請求の範囲第１項中に
   おけると同じ意味を有し、Ｒ＾３はＨ＿２、Ｏ、Ｈ（Ｏ
   Ｈ）、Ｈ（Ｏ−アシル）であり；Ｒ＾４はＨ、アルキル
   、アラルキルまたはアシルをあらわし、そして点線は随
   時プレグナン骨格の隣接炭素間の二重結合をあらわす） によって示されるものである特許請求の範囲第１項記載
   の方法。