NL8105201A - Werkwijze voor de bereiding van 16alfa-hydroxy-17alfa-aminopregnaanderivaten. - Google Patents

Description

» % > * - 1 -

Werkwijze voor de bereiding van 16a-hydroxy-17a-aminopregnaan-derivaten.

Deze uitvinding betreft een werkwijze voor de bereiding van 16a-hydroxy-I7a-aminopregnaan~derivaten volgens de algemene formule 1, waarin R waterstof, alkyl of arylalkyl is, waterstof, hydroxy, alkanoyloxy of aryloxy is 5 en X zuurstof of een gemakkelijk verwijderbare carbonyl-functie beschermende groep voorstelt, waarin de ringen A, B en C van het pregnaan-skelet op 3- en 11-plaatsen met oxo-, hydroxy-, alkoxy-, aralkoxy en acyloxy-functies gesubstitueerd kunnen zijn en op plaatsen 1-2, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7 en 9-11 niet-ge-10 cumuleerde dubbele bindingen kunnen hebben.

Een ander doel van deze uitvinding is de toepassing van de aldus bereide 16a-hydroxy-17a-aminopreg-nanen voor de synthese van pregnano/17α,16a-d_/-oxazolinen volgens formule 3, waarin R^ waterstof, alkyl, aryl of arylalkyl 15 is, Rj en X de eerder gegeven definities hebben en ringen A, B en C van het pregnaan-skelet op de eerder aangegeven wijze op plaatsen 3 en 11 gesubstitueerd kunnen zijn en dubbele bindingen kunnen hebben.

Pregnano/ 17a,16a-d7oxazolinen met anti-20 inflammatoire en glucocorticoxde werkingen zijn beschreven in de Anerikaanse octrooischriften 3.413.286, 3.461.119 en 3.436.389.

Volgens een aspect van de uitvinding worden pregnano/ 17α,16a-d_/oxazolinen uit de I6a-hydroxy-17a-25 amino-pregnanen volgens formule 1 bereid door reactie met een alifatisch, aromatisch of arylalifatisch carbonzuur volgens de formule R2CQOH of een functioneel derivaat daarvan, zoals een anhydride, zuurchloride, orthoëster, nitril, imidoëther, amide of amidine, waarin R2 de eerder gegeven betekenissen heeft, 30 zoals beschre ven in het Amerikaanse octrooischrift 3.413.286.

De werkwijze volgens de uitvinding is 8105201 « V *·» - ; - 2 - bijzonder nuttig voor de bereiding van die 16a-hydroxy-17a-aminopregnanen die nodig zijn voor het verkrijgen van de farmacologisch werkzame pregnano/ 17a,16a-d_/oxazolinen.

Sommige verbindingen volgens formule 5 1 die met de werkwijze volgens de uitvinding bereid kunnen wor den zijn nieuw en nuttige voorlopers van pregnano-oxazolinen met opmerkelijke therapeutische werkzaamheid. Deze nieuwe verbindingen vormen een ander aspect van deze uitvinding.

Onder de verbindingen volgens formule 1 10 die van bijzonder belang zijn als tussenprodukten voor de farmacologisch werkzame pregnano/ 17α,16a-d_/oxazolinen, zijn de verbindingen volgens formule 1, waarin R waterstof is, Rj en X de eerder gegeven betekenissen hebben, en de ringen A, B en C op plaats II met oxo-, hydroxy- of acyloxy-functies gesub-15 stitueerd kan zijn, op de 3-plaats met oxo-, hydroxy-, alkoxy-, aralkoxy- of acyloxy-functies gesubstitueerd kan zijn en die op plaatsen 1-2, 3-4, 4-5 en 5-6 ëën of meer niet gecumuleerde dubbele bindingen kunnen dragen.

Voorbeelden van verbindingen volgens 20 formule 1 die van bijzonder belang zijn worden meer in het bijzonder voorgesteld door formules la en lb, waarin R, Rj en X de eerder gegeven betekenissen hebben, R^ voor twee waterstofatomen, een zuurstofatoom, een combinatie van een waterstofatoom en een hydroxy-groep en voor de combinatie van een water-25 stofatoom en een acyloxy-groep staat, R^ waterstof, alkyl, aralkyl of acyl voorstelt en de stippellijnen mogelijke dubbele koolstof-koolstof-bindingen in het pregnaan-skelet voorstellen.. In het bijzonder zijn de verbindingen volgens formule la en lb waarin R, Rj, X, R^ en R^. de hierboven gegeven betekenissen 30 hebben, en waarin indien R waterstof is X anders dan zuurstof is, nieuw en vormen ze een specifiek doel van deze uitvinding.

In de verbindingen volgens formules 1, la, lb en 3 kunnen de hydroxy-, alkoxy-, aralkoxy- en acyloxy-substituenten, indien verbonden aan een verzadigd kool-35 stofatoom, de a- en de 0-configuratie hebben, waarin α en β de gebruikelijke betekenissen hebben voor het aanduiden van de 8105201 - 3 - stereochemische configuraties van steroïden.

In deze beschrijving en conclusies kunnen de alkyl- en alkoxv-groepen vertakt of onvertakt zijn en 1 tot 6 koolstofatomen hebben. Het "aryl" worden fenyl-groepen 5 met eventueel 1 tot 3 substituenten bedoeld, welke substituen-ten halogeen, alkoxy, nitro, cyaan, carboxy, carbalkoxy en tri-fluormethyl kunnen zijn. Met "acyloxy" worden groepen bedoeld afgeleid van alkaancarbonzuren en alkaansulfonzuren met 1 tot 8 koolstofatomen of van arylcarbonzuren, arylsulfonzuren, aryΙ-ΙΟ alkaancarbonzuren of arylalkaansulfonzuren waarin de aryl- en alkyl-gedeelten zijn zoals hierboven aangegeven is.

De directe en gelijktijdige invoering van een 16a-hydroxy- en een 17a-amino-groep aan de pregnaan-kem door opening van 16a,17a-epoxyden is in de literatuur nog 15 niet beschreven.

Wel zijn 16a-hydroxy-17a-aminopregnanen bereid door opening van 16α,17a-epoxyden door nucleofiele aantasting met azide en vervolgens katalytische reductie van het 17a-azido-derivaat tot een aminoderivaat. Zie bijvoorbeeld 20 A.I. Terekhina et al in Khim. Farm. Zhur. 11, (1977), 97; het Russische octrooischrift 380.649 (Derwent 13005 V); A.A.Akhrem et al in Bull. Acad. Pol. Sci. 23, (1974), 929 en G.G.Nathansohn et al in Gazz. Chim. Ital. 95, (1965), 1338.

Het gebruik van hydrazozuur of zijn 25 derivaten schept in de industriële synthese een groot probleem door het gevaar van explosie. Bovendien maakt de noodzaak het aldus verkregen 17a-azido-derivaat vervolgens katalytisch te reduceren deze werkwijze ingewikkelder en duurder.

Maar nu werd verrassenderwijs gevonden 30 dat 16a-hydroxy-17a-aminopregnaan-derivaten volgens formule 1 eenvoudig en in hoge opbrengsten verkregen kunnen worden door de directe inwerking van ammoniak of aminen volgens de formule RNE^, waarin R waterstof, alkyl of aryl is, op 16a,17a-epoxy-pregnanen volgens formule 2, waarin de hierboven gegeven 35 betekenissen heeft en de ringen A, B en C op de eerder aangegeven wLj ze substituenten en dubbele bindingen kunnen hebben, 8105201 ., ....

:-- - 4 - en waarin X een stikstof bevattende keto-functie beschermende groep is die gemakkelijk verwijderd kan worden waardoor de keto-functie zelf weer hersteld wordt. Onder de stikstof bevattende beschermende groepen voor de C^q keto-functie, die geschikt bij 5 deze werkwijze gebruikt kunnen worden, zijn hydrazine- en hydroxy lamine-derivaten. Bijzonder nuttig zijn de hydrazinen volgens de formule I^N-NR^R,., waarin R^ en R,. onafhankelijk van elkaar waterstof, aryl, alkanoyl, aralkanoyl, carboalkoxy en carboaralkoxy zijn. Deze hydrazinen vormen bij reactie met de 10 carbonylgroep op de 20-plaats groepen X volgens de formule =N-NR^Rj., waarin R^ en R^ de hierboven gegeven betekenissen hebben. Deze groepen worden gemakkelijk verwijderd nadat de amine-functie op de 17-plaats ingevoerd is, namelijk door hydrolyse van deze 20-imino-derivaten met verdunde zuren. Als de werkwijze 15 volgens deze uitvinding gebruikt wordt voor de bereiding van pregnano/ 17a,16a-d_7oxazoline-derivaten gebeurt de hydrolyse bij voorkeur op het pregnaan-derivaat dat reeds de oxazoline-ring bevat, dat is nadat het tussenprodukt 16a-hydroxy-17a-aminopregnaan volgens formule 3, waarin R waterstof is, omge-20 zet is in het overeenkomstige pregnano/17α,16a-d7oxazoline volgens de formule 3 waarin de carbonyl-groep op de 20-plaats beschermd is. Het invoeren van hydrazine-groepen voor het beschermen van de keto-functie op de 20-plaats van het pregnaan-skelet is bijvoorbeeld beschreven door B.Ellis et al in J.Chem.Soc.

25 (1961) 4111.

De 16a,17a-epoxypregnaan-derivaten kunnen, nadat de amine-functie op plaats 17a ingevoerd is en eventueel na omzetting in pregnano-oxazolinen volgens formule 3, gemodificeerd worden door geschikte chemische of biologische 30 reacties die in de steroïed-chemie voldoende bekend zijn, bijvoorbeeld het invoeren van een hydroxy-functie op de 11-plaats, het invoeren van een dubbele binding op plaatsen 1-2 en/of 4-5, het invoeren van een keto-functie op plaats 3 en/of van een acyl-oxy-groep op plaats 21, voor zover die functies nog niet in de 35 uitgangsstof aanwezig waren. Zie bijvoorbeeld de Amerikaanse octrooischriften 3.461.119, 3.436.389 en 3.452.005.

8105201 - 5 -

Het openen van de 16a,17a-epoxyden gebeurt in het algemeen bij temperaturen tussen 5° en 100°C, bij voorkeur tussen 10° en 35°C, in aanwezigheid van een amine volgens de formule en bij voorkeur in aanwezigheid van 5 een watervrij aprotisch organisch oplosmiddel. De reactie kan enkele minuten tot meerdere uren duren, afhankelijk van de temperatuur en het gebruikte amine. Organische oplosmiddelen die voor deze reactie bijzonder nuttig zijn zijn bijvoorbeeld de aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen en tolueen en hun 10 stikstof bevattende isosteren zoals pyridine en de picolines, en de lagere alkoxyalkanen zoals dimethoxyethaan, de cyclische ethers zoals tetrahydrofuran en dioxaan, dimethylformamide en dimethylsu If oxyde.

Het afscheiden van de reactieprodukten, 15 de 16a-hydroxy-17a-aminopregnaan-derivaten biedt geen bijzondere moeilijkheden. Wanneer de reactie in een met water mengbaar organisch oplosmiddel uitgevoerd is wordt het reactieprodukt in het algemeen bij voorkeur neergeslagen door verdunnen met water. Het verkregen neerslag wordt afgefiltreerd, en na zorg-20 vuldig uitwassen kan het uit een organisch oplosmiddel omgekristalliseerd worden. Deze laatste kristallisatie kan overbodig zijn als het verkregen produkt verder omgezet wordt, bijvoorbeeld in een pregnano-oxazoline. In sommige gevallen wordt het reactieprodukt gewonnen door het oplosmiddel tot een klein volume 25 te verdampen waarbij de stof dan neerslaat, eventueel door toevoeging van een niet-oplosmiddel.

Omzetting van het aldus verkregen 16a-hydroxy-17a-aminopregnaan in een pregnano/17a,16a-d/oxazo-line en de overeenkomstige verdere omzettingen kunnen heel goed 30 uitgevoerd worden met de werkwijzen beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.413.286, 3.461.119, 3.436.389 en 3.452.005.

Een bijzonder eenvoudig en doeltreffende methode voor het omzetten van de l6a-hydroxy-17a-aminopregnaan-derivaten in de overeenkomstige oxazoline-derivaten bestaat uit 35 een behandeling van het amino-derivaat bij kamertemperatuur met een mengsel van het anhydride volgens formule (R^CO^O en 8105201 ♦ > - 6 - het overeenkomstige zuur of met een oplossing van dat anhydride in dimethylformamide. De reactie kan direct uitgevoerd worden op een oplossing die men verkrijgt bij de aminering van het 16α,17a-epoxyde.

5 De uitvinding wordt nader toegelicht door de volgende, niet beperkende voorbeelden.

Voorbeeld I

16α, 17a-epoxy-38-hydroxy-5a-pregna-l1,20-dion-20-ethoxy- carbonylhydrazón.......................’ 10 Aan een mengsel van 18 g 16a,17a-epoxy- 38-hydroxy-5a-pregna-l1,20-dion en 180 ml dioxaan werd eerst 18 g ethylhydrazinecarboxylaat en daarna een oplossing van 0,75 g geconcentreerd zwavelzuur in 18 ml dioxaan toegevoegd. Het mengsel werd 48 uur op kamertemperatuur geroerd en dan in 540 ml 15 ijswater uitgegoten. Het reactieprodukt dat nu neersloeg werd afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd, wat 21 g van de in de titel genoemde verbinding gaf, die zuiver genoeg was voor de volgende stap.

Dit produkt kristalliseert in twee vormen: 20 A) Met smp. 175-179° (uit ethylacetaat), / a_7D - +103,6° (1 % in CHC13) B) Met smp. 182-185°C, direct uit water verkregen door de reactie uitvoeren zoals hierboven beschreven maar dan 50 ml methanol aan het reactiemengsel toe te voegen. In dat geval is de 25 reactievoltooid na 2| uur op kamertemperatuur.

Voorbeeld II

17a-amino-l6a,30-dihydroxy-5a-pregna-11,20-dion-20-ethoxy-cafbonylhydrazón

Door een mengsel van 3 g van het produkt 30 van voorbeeld I en 30 ml pyridine werd 48 uur bij kamertemperatuur een langzame stroom ammoniakgas geleid, die alleen ’s-nachts onderbroken werd. Daarna werd het reactiemengsel onder afkoelen met ijs met 200 ml water verdund. Het vaste gom dat neersloeg werd afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd, wat 2,7 g 35 van de in de titel genoemde verbinding als vaste stof gaf; smp. 145-160°C.

8105201 t ^ - 7 -

Na kristallisatie uit ethylaeetaat was het smeltpunt 169-174°C; / ot_/^ =5 -66° (1 % in MeOH).

Evenzo kan men 3 g produkt van voorbeeld I in 75 ml dimethoxyethaan 60 uur op kamertemperatuur met ammo-5 niak laten reageren, wat hetzelfde resultaat geeft.

Voorbeeld III

36-hydroxy-11,20-diketo-5a-pregnano/ 17α,16a-d7~2T-methyloxazo- line-20-ethoxycarbonylhydrazon_

Van het produkt van voorbeeld II werd 2 g 10 hij beetjes toegevoegd aan een mengsel van 6 ml azijnzuur en 6 ml azijnzuuranhydride, en na 90 minuten staan op kamertemperatuur werd het reactiemengsel in 60 ml water uitgegoten.

Nadat de overmaat azijnzuuranhydride ontleed was werd het reactiemengsel met 4 N NaOH basisch gemaakt. Het vaste produkt werd 15 af gefiltreerd, met water uitgewassen en gedroogd, wat 2 g van de in de titel genoemde verbinding gaf. De verbinding werd gezuiverd door kristallisatie uit ethylaeetaat en had toen een smeltpunt van 158-162°C; / a_7^ = +81,1° (1 % in CHCl^). Voorbeeld IV

20 38-hydroxy-l1,20-diketo-5a-pregnano/"l 7a,l 6a-d7~2’-methyloxa- zoline_'

Een suspensie van 1 g verbinding van voorbeeld III in 10 ml 10 % zoutzuur werd 15 uur op kamertemperatuur geroerd. Nu werd met IN NaOH het mengsel basisch ge-25 maakt, de vaste stof afgefiltreerd en met water uitgewassen en gedroogd, wat 0,70 g van de in de titel genoemde verbinding gaf, die door kristallisatie uit ethylaeetaat gezuiverd werd; smp.. 210-212°C; faJO = +103° (0,5 % in CHC13).

'Voorbeeld V

30 17a-amino-l6a,3g-dihydroxy-5-pregnenon-20-ethoxycarbonyl- hydrazon,..........'

Door een oplossing van 10 g 16a,17a-epoxy-3g-hydroxy-5-pregnenon-20-ethoxycarbonylhydrazon in 80 ml dimethyIformamide, die op 20°C gehouden werd, werd over 6 uur 35 langzaam ammoniakgas geleid. De aan ammoniak verzadigde oplossing werd 42 uur opzij gezet en daarna met 1 liter ijswater ver- 8105201 - 8 - dund. Na 30 minuten werd het neerslag af gefiltreerd, met water gewassen en uit ethylacetaat omgekristalliseerd; smp. 174-176°; / «_/ρ = -146° (1 % in methanol).

Voorbeeld VI

5 38-hydroxy-20-keto-5-pregneno/ 17a,lóa-dy-Z'-methyloxazoline- 20-ethoxycarbonylhydrazon_'

Van de verbinding van voorbeeld V werd 9,1 g gesuspendeerd in een mengsel van 27,3 ml azijnzuur en 27,3 ml azijnzuuranhydride van 20°C. Na 1 uur roeren werd het 10 reactiemengsel in 200 ml ijswater uitgegoten en met geconcentreerde ammonia geneutraliseerd. Het vaste neerslag werd afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd, wat 9,6 g van de in de titel genoemde verbinding gaf, die door kristallisatie uit ethylacetaat gezuiverd werd; smp. 190—193°C; / a_7D = 15 +17,4° (1 % in CHC13).

Voorbeeld VII

36-hydroxy-20-keto-5-pregneno/.17a,16a-d_/-2’-methyloxazoline

Van het ruwe 20-ethoxycarbonylhydrazon van voorbeeld VI werd 9,0 g in 100 ml 10 % zoutzuur gesuspen-20 deerd, en na 18 uur roeren op 20°C werd dit reactiemengsel onder koeling in 220 ml water uitgegoten. Met 10 % waterig NaOH werd de pH op 9-10 gebracht, de ontstane vaste stof werd afgefiltreerd, met water uitgewassen en gedroogd. Dit gaf 7,3 g van de in de titel genoemde verbinding, die uit methanol/wat er 25 gekristalliseerd werd; smp. 195-204°C; / a_7^ = 5,9° (1 % in chci3).

Voorbeeld VIII

17a-benzylamino-l6a,36-dihydroxy-5-pregnenon-20-ethoxycarbony1- hydrazon. _ 30 (a) Aan een mengsel van 2 g 16a,17a- epoxy-38~hydroxy-5-pregnenon-20-ethoxycarbonylhydrazon en 30 ml dimethoxyethaan werd 2 g benzylamine toegevoegd, en dit mengsel werd 31 uur op 60°C verhit. Na een nacht staan werd het met 150 ml water verdund. Het gomachtige neerslag werd door afschen-35 ken gewonnen en met aanvullend water opgeroerd, wat 2,2 g van de in de titel genoemde verbinding gaf; smp. 115-125°C.

8105201 * - 9 - (b) Op analoge wijze werd een suspensie van 2 g 16a,17a-epoxy-38-hydroxy-5-pregnenon-2Q-ethoxycarbonyl-hydrazon, 2 g benzylamine en 50 ml tolueen 5 uur op 65°C verhit (er ontstond een heldere oplossing, en daarna begon het produkt 5 neer te -slaan). Na overnacht staan op 20°C werd de vaste stof afgefiltreerd, wat 2,2 g van de in de titel genoemde verbinding gaf; smp. 125-128°C; faJO = -123,2° (1 % in CHG13).

Voorbeeld IX

16a, 17a-epoxy-3É5-acetoxy-5-pregnenon-20-ethoxycarbony Ι- ΙΟ hydrazon_________

Aan een oplossing van /30 -acetoxy-16α,17a-epoxy-5-pregnenon-2O^erd eerst 7 g ethylhydrazinecarboxylaat toegevoegd, daarna een oplossing van 0,25 ml geconcentreerd zwavelzuur in 10 ml dioxaan en tenslotte 30 ml methanol. Nadat 15 men dit reactiemengsel 2 uur op kamertemperatuur had laten staan werd het verdund door langzaam 420 ml ijswater toe te voegen. Het ontstaande neerslag werd afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd, wat 12,3 g van de in de titel genoemde verbinding gaf; smn. 211-212°C. /lO g 20 Voorbeeld x / in 100 ml dioxaan 38-a.cetoxy-l7a-amino-l6a-hydroxy-5-pregnenon-20-ethoxycarbonyl- hydrazon_' _~ _

Door een suspensie van 2,29 g van.het produkt van voorbeeld IX in 23 ml dimethylformamide werd 48 25 uur bij kamertemperatuur ammoniakgas geleid. Daarna werd het reactiemengsel onder koelen met 50 ml water verdund en het ontstane neerslag werd afgefiltreerd. Opbrengst 2,23 g. Na kristallisatie uit 95 % ethanol was het smeltpunt 287-289°C; /"a_7D = -123° (1 % in CHClg).

30 Voorbeeld XI

38-hydroxy-20-keto-5-pregneno-/17a,I6a-d/-21-methyloxazoline (a) Aan een mengsel van 15 ml azijnzuur en 3 ml azijnzuuranhydride werd bij beetjes 3 g van het produkt van voorbeeld X toegevoegd. Het reactiemengsel werd 3 uur op 35 kamertemperatuur geroerd en dan met 50 ml ijswater verdund.

8105201 ^ - ίο -

Na 1 uur werd het reactiemengsel weer gekoeld en met geconcentreerde ammonia basisch gemaakt. Het verkregen produkt werd afgefiltreerd, uitgewassen en gedroogd, wat 3 g opleverde; smp. 245-248°C; f aj * +5,7° (1 % in CHC13).

5 (b) Een mengsel van 2,5 g van het bij (a) verkregen produkt en 25 ml 10 % zoutzuur werd 20 uur op 20°C geroerd, dan met 25 ml ijswater verdund, en tenslotte met geconcentreerde ammonia basisch gemaakt. De witte stof die neersloeg werd afgefiltreerd, wat 1,8 g van de in de titel genoem-10 de verbinding gaf; smp. 195-201°C.

(c) Van het produkt van voorbeeld X liet men 6 g op de bij (a) beschreven wijze 3 uur reageren met een mengsel van 30 ml azijnzuur en 6 ml azijnzuuranhydride. Onder beheersing van de temperatuur werd langzaam 40 ml 12 % zoutzuur 15 toegevoegd, waarna het mengsel 8 uur op 40°C verhit werd. Nadat men het mengsel nog 16 uur op kamertemperatuur had laten staan werd het met 100 ml ijswater verdund en met geconcentreerde ammonia basisch gemaakt. Het vaste produkt werd afgefiltreerd, uitgewassen en gedroogd, wat 3,98 g van de in de 20 titel genoemde verbinding gaf; smp. 193-200°C.

8105201

Claims (10)

1. Werkwijze voor het bereiden van 16a-hydroxy-17a-aminopregnaan-derivaten volgens formule 1, waarin R waterstof, alkyl of aralkyl is, Rj waterstof, hydroxy, 5 alkanoyloxy of aroyloxy is, X een zuurstofatoom of een gemakkelijk verwijderbare arbonylfunctie beschermende groep is, de ringen A, B en C van het pregnaan-skelet op de plaatsen 3 en 11 door oxo-, hydroxy-, alkoxy-, aralkoxy- en acyloxy-groepen gesubstitueerd kunnen zijn en een of meer niet-gecumuleerde 10 dubbele bindingen op plaatsen 1-2, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7 en 9-11 kunnen dragen, met het kenmerk, dat een verbinding volgens formule 2, waarin Rj de eerder gegeven betekenissen heeft, ringen A, B en C op de aangegeven wijze gesubstitueerd kunnen zijn en dubbele bin-15 dingen kunnen hebben, en waarin X een stikstofbevattende keto-functie beschermende groep is die onder herstel van de keto-functie gemakkelijk verwijderd kan worden, in contact gebracht wordt met ammoniak of een amine volgens de formule. ENH^ waarin R waterstof, alkyl of aralkyl is, waarna desgewenst de 20 stikstof bevattende keto-functie beschermende groep verwijderd wordt.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de stikstof bevattende keto-functie beschermende groep X een imino-groep volgens de formule =N-NR^R^ 25 is, waarin R^ en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, aryl, alkanoyl, aralkanoyl, carboalkoxy en/of carboaralkoxy zijn.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de verbinding volgens formule 2 en het amine volgens formule RNÏ^ tij een temperatuur tussen 5° en

30 I00°C met elkaar in contact gebracht worden in aanwezigheid van een aprotisch organisch oplosmiddel.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het oplosmiddel benzeen, tolueen, pyridine, picoline, dimethoxyethaan, tetrahydrofuran, dioxaan, dimethyl- 35 formamide of dimethylsulfoxyde is. 8105201 * 1 - 12 - V- ··

4 * -=-»- - η -

5. Werkwijze volgens een der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat een overmaat amine RN^ gebruikt wordt.

6. Werkwijze volgens een der voorafgaande 5 conclusies, met het kenmerk, dat een verbinding volgens formule la of lb bereid wordt, waarin R, Rj en X de eerder gegeven betekenissen hebben , R^ voor twee waterstofatomen, een zuurstofatoom, de combinatie van een waterstofatoom en een hydroxy-groep of een combinatie van een waterstofatoom en een aeyloxy-10 groep staan en R^ waterstof, alkyl, aralkyl of acyl voorstelt, en waarin de stippellijnen eventuele dubbele bindingen tussen aangrenzende koolstofatomen van het pregnaan-skelet voorstellen.

7. Toepassing van het produkt van een werkwijze volgens een der voorafgaande conclusies voor het 15 bereiden van pregnano-/ 17α,16a-d_7oxazoline-derivaten volgens formule 3, waarin R£ waterstof, alkyl, aryl of aralkyl is, Rj waterstof, hydroxy, alkanoyloxy, aroyloxy, carbalkoxy of carboaralkoxy is, X een zuurstofatoom of een gemakkelijk verwijderbare carbonyl-functie beschermende groep voorstelt, de 20 ringen A, B en C van het pregnaatt-skelet op de plaatsen 3 en 11 door een oxo-, hydroxy-, alkoxy-, aralkoxy- of acyloxy-functie gesubstitueerd kunnen zijn en op plaatsen 1-2, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7 en 9-11 een of meer niet-gecumuleerde dubbele bindingen kunnen dragen.

8. Toepassing van de verbindingen ver kregen met de werkwijze volgens conclusie 6 voor het bereiden van het overeenkomstige pregnano-/ 17a,16a-d_/oxazoline-deri-vaat volgens formule 3.

9. Werkwijze voor het bereiden van een 30 pregnano/-17a,l6a-d_/oxazoline-derivaat volgens formule 3, waar in Rj waterstof, hydroxy, alkanoyloxy, aroyloxy-, carboalkoxy of carboaralkoxy is, R£ waterstof, alkyl, aryl of aralkyl is, X een zuurstofatoom of een gemakkelijk verwijderbare carbonyl-functie beschermende groep voorstelt, de ringen A, B en C op 35 plaats 3 met een oxo-, hydroxy-, alkoxy-, aralkoxy- of acyl- oxy-functie en op de 11-plaats met een oxo-, hydroxy- of acyl- 8105201 .s : - 13 - oxy-funetie gesubstitueerd kunnen zijn, en die op de plaatsen 1-2, 3-4, 4-5 en 5-6 een of meer niet-gecumuleerde dubbele bindingen kunnen dragen, met het kenmerk, dat het overeenkomstige tussenprodukt volgens formule la of lb bereid was op een werk-5 wijze volgens een der conclusies 1 t/m 5.

10. Verbinding volgens formule la of lb, waarin R, Rj, X, R^, R^ en de stippellijnen de eerder gegeven betekenissen hebben, met de beperking dat indien R waterstof is X anders dan zuurstof is. 10 8105201