CH657860A5

CH657860A5 - Procedimento per la preparazione di derivati 16alpha-idrossi-17alpha-aminopregnanici.

Info

Publication number: CH657860A5
Application number: CH7188/81A
Authority: CH
Inventors: Giorgio Winters
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1980-11-26
Filing date: 1981-11-09
Publication date: 1986-09-30
Also published as: NL8105201A; DE3146785A1; JPH0160479B2; NZ199056A; JPS57118600A; IT8026229A0; NL194645B; JPH01238598A; SG65486G; BE891242A; FR2494699A1; US4412953A; JPH01131194A; FR2494699B1; AU7786381A; GB2088382A; KR830007714A; KR870001903B1; AU548998B2; MY8700182A

Description

657 860

2

RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di derivati 16a--idrossi-17a-amino pregnanici rappresentati dalla formula generale seguente:

(I)

dove R è idrogeno, alchile, amichile; Rl è idrogeno, idrossi, al-canoilossi o aroilossi, X è O oppure un gruppo proteggente la funzione carbonilica facilmente aliminabile, gli anelli A, B, C dello scheletro pregnanico potendo recare delle funzioni sostituenti come osso, idrossi, alcossi, aralcossi e acilossi sugli atomi di carbonio nelle posizioni 3 e 11, e uno o più legami non cumulati rispettivamente nelle posizioni 1-2, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7 e 9-11, caratterizzato dal fatto che un prodotto di formula

(la)

__ __ _NHR

(Ib)

(II)

30 dove R ed R1 e X hanno il medesimo significato della rivendicazione 1, R3 rappresenta H2, O, H(OH), H(0-acile); R4 rappresenta H, alchile, aralchile o acile e le linee tratteggiate rappresentano eventuali doppi legami fra gli atomi di carbonio adiacenti dello scheletro pregnanico.

35 7. Utilizzazione dei prodotti della rivendicazione 5 per la preparazione di derivati pregnanofl7a, 16a-d]-ossazolinici di formula III

"ÇH^1

20

C=X

dove R' ha il medesimo significato definito sopra e gli anelli A, B e C possono recare sostituenti e doppi legami come indicato sopra, e X è un gruppo azotato proteggente le funzione chetonica che può essere facilmente eliminato per restaurare la funzione chetonica stessa, viene posto in contatto con una amina di formula RNH2 e dove R è idrogeno, alchile o aralchile.

2. Procedimento come nella rivendicazione 1, dove il composto di formula II e Pamina RNH2 vengono posti in contatto ad una temperatura tra 5° e 100°C in presenza di un solvente organico aprotico.

3. Procedimento come nella rivendicazione 2, dove il solvente è scelto fra benzene, toluene, piridina, picolina, dimetos-sietano, tetraidrofurano, diossano, dimetilformamide e dimetil-solfossido.

4. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1, 2 e 3 dove l'amina RNH2 è utilizzata in eccesso rispetto al composto di formula II.

5. Composti preparati col procedimento secondo la rivendicazione 1.

6. Composto secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal comprendere gruppi aventi le formule la) e Ib) seguenti:

(III)

dove R2 è idrogeno, alchile, arile e arilalchile; R'eX hanno i medesimi significati di sopra e gli anelli A, B, C dello scheletro pregnanico possono avere sostituenti e recare doppi legami come indicato sopra.

8. Utilizzazione secondo la rivendicazione 7 dove il gruppo proteggente la funzione chetonica X è una porzione imminica 65 = N-NR4R5 ed R4 ed R5 indipendentemente scelti fra H, arile, alcanoile, aralcanoile, carboalcossi e.carboaralcossi, per la preparazione di derivati pregnano[17a, 16a-d]-ossazolinici di formula III,

3

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21 CH^1

20

c=x

. (III)

\. O'

R

(III)

dove R1 è idrogeno, idrossi, alcanoilossi, arilossi, carboalcössi, o carboaralcossi; R2 è idrogeno, alchile, arile, o aralchile; X e O od un gruppo proteggente la funzione carbonilica facilmente eliminabile per ripristinare la funzione chetonica gli anelli A, B, C sono sostituiti in posizione 3 con un gruppo osso, idrossi, al-cossi, aralcossi o acilossi, potendo essere sostituiti in posizione 11 con un gruppo scelto tra osso, idrossi e acilossi, e potendo portare uno o più doppi legami con cumulati nelle posizioni 1-2, 3-4, 4-5 e 5-6.

Questa invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di derivati 16a-idrossi-17a,-amino pregnanici rappresentati dalla formula generale seguente

2lCH2R

2 0

c=x

- - -NHR

1 7

(I)

dove R2 è idrogeno, alchile, arile e arilalchile; R'eX hanno i medesimi significati di sopra e gli anelli A, B, C dello scheletro 20 pregnanico possono avere sostituenti e recare doppi legami come indicato sopra.

Derivati pregnano[17a, 16a-d]-ossazolinici aventi azione an-tiinfiammatoria e gluco-corticoide sono descritti nei Brevetti Americani No. 3 413 286, 3 461 119 e 3 436 389. Secondo una 25 utilizzazione di questa invenzione, i derivati pregnano [17a, 16<x-d]-ossazolinici vengono preparati da 16a-idrossi-17a-amino pregnanici di formula (I) ottenuti secondo il procedimento di questa invenzione, per reazione con un acido carbossilico alifa-tico, aromatico o arilalifatico di formula R2COOH o un deriva-30 to carbossilico equivalente come una anidride, un cloruro acili-co, un ortoestere, un nitrile, un imidoetere, un amide o un'ami-dina, dove R2 ha il significato di prima, secondo lo schema illustrato nel Brevetto americano No. 3 413 286. Il procedimento di questa invenzione è particolarmente adatto per la preparazio-35 ne degli intermedi 16a-idrossi-17a-amino pregnanici necessari per l'ottenimento di pregnano[17a, 16a-d]-ossazolinici farmacologicamente attivi. Alcuni di questi intermedi ottenibili attraverso il nuovo procedimento dell'invenzione sono nuovi composti, precursori di derivati pregnano ossazolinici dotati di no-40 tevole interesse terapeutico e costituiscono un ulteriore specifico oggetto di questa invenzione.

Fra i derivati di formula I che rivestono un particolare interesse per l'ottenimento di pregnano[17a, 16aß-d]-ossazoline farmacologicamente attive sono quelli che nella formula I hanno il 45 significato di idrogeno per R, i medesimi significati di prima per i simboli R1 ed X e nella posizione 11 dell'anello C non sono sostituite oppure hanno una funzione sostituente scelta fra osso, idrossi, e acilossi, e nella posizione 3 dell'anello A hanno una funzione sostituente scelta fra osso, idrossi, alcossi, aral-50 cossi e acilossi e possono inoltre avere uno o più doppi legami non cumulati nelle posizioni 1-2, 3-4, 4-5 e 5-6.

Esempi di composti di formula I di particolare interesse sono più specificamente rappresentati dalle formule seguenti la e Ib dove R è idrogeno, alchile, aralchile; R1 è idrogeno, idrossi, alcanoilossi o aroilossi, o X è O oppure un gruppo proteggente la funzione carbonilica facilmente eliminabile, gli anelli A, B, C dello scheletro pregnanico- possono recare delle funzioni sostituenti come osso, idrossi, alcossi, aralcossi e acilossi sugli atomi di carbonio nelle posizioni 3 e 11, e uno o più doppi legami non cumulati rispettivamente nelle posizioni 1-2, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, e 9-11.

Un ulteriore scopo di questa invenzione consiste nella utilizzazione del nuovo procedimento di preparazione dei 16a-idrossi-17a-aminopregnanici nella sintesi di derivati pregna-no[17a, 16a-d]-ossazolinici di formula III

=X

-NHR

OH

(IA)

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4

CH-R1

-NHR

4

R

dove R ed R1 e X hanno il medesimo significato di prima, R3 rappresenta Efe, O, H(OH), H(0-acile); R4 rappresenta H, alchile, aralchile o acile e le linee tratteggiate rappresentano eventuali doppi legami fra gli atomi di carbonio adiacenti dello scheletro pregnanico. In particolare i composti di formula la e Ib in cui R, R1, X, R3, ed R4 sono come definiti in precedenza con la clausola che, quando R è idrogeno, X deve essere diverso da ossigeno, sono nuovi e rappresentano un ulteriore oggetto specifico della presente invenzione. Nei composti rappresentati dalle formule I, (la) (Ib), e III i sostituenti ossidrile, alcossi, aralcossi o acilossi quando sono legati ad un atomo di carbonio che non reca doppi legami con altri atomi di carbonio adiacenti, possono avere sia la configurazione a che la configurazione ß come viene comunemente definita per i sostituenti del sistema pregnanico.

In questa descrizione e nelle rivendicazioni seguenti il termine alchile o la porzione alchilica nei radicali alcossi o aralchile, ' definisce un gruppo idrocarbonico saturo di 1-6 atomi di carbonio che può essere lineare o ramificato. Il termine arile o la porzione arile nei termini aralchile e aralcossi identifica un gruppo benzenico che può anche avere da uno a tre sostituenti scelti fra gli alogeni, i gruppi alcossi nitro, ciano, carbossi, car-boalcossi e trifluorometile. Il termine acile o la porzione acilica del termine acilossi definisce un radicale derivato da un acido alcanoico o alcansolfonico di 1-8 atomi di carbonio, da un acido ariloico, arilsolfonico, arilalcanoico, arilalchilsolfonico dove le porzioni arilica e alcilica sono definite come sopra.

L'introduzione simultanea e diretta di gruppi 16a-idrossi 17a-amino in nuclei pregnanici per apertura di 16a, 17a-epossidi non è descritta in letteratura. I 16a-idrossi-17a-amino pregnanici sono stati preparati attraverso l'apertura di 16a, 17a epossidi mediante attacco nucleofilo dello ione Nj~ e successiva riduzione catalitica del 17a-azido derivato ad amino. Si veda per esempio: A.I. Terekhina et al., Kim. Farm. Zhur. Voi. 11, pag. 97, 1977; Brevetto russo 380 649 (Derwent 13005V); A.A.AKHREM et al., Bull. Acad. Poi. Sci., Vol. XXIII, pag. 929, 1974; G.G. Nathansohn et al., Gazz. Chim. Ital. 95, 1338, 1965. L'impiego di derivati dell'acido azotidrico e dei suoi derivati costituisce un grosso problema per la sintesi industriale dato il notevole pericolo di esplosione che il loro uso comporta. La necessità di sottoporre 17a-azido derivati così ottenuti ad una successiva riduzione catalitica, inoltre complica e rende costosi tali procedimenti di sintesi di derivati 17a-amino-pregnanici.

Secondo il procedimento che forma oggetto di questa invenzione è stato sorprendentemente trovato che si possono ottenere con rese elevate derivati 16a-idrossi-17a-aminopregnanici di formula I mediante semplice azione diretta di ammoniaca o di ammine di formula RNH2 dove R è idrogeno, alchile o aralchile su 16a, 17a-epossipregnani di formula

CH^

c=x

(II)

dove R1 ha il medesimo significato definito sopra e gli anelli A, B e C possono recare sostituenti e doppi legami come indicato sopra, e X è un gruppo azotato proteggente la funzione chetonica che può essere facilmente eliminato per restaurare la funzione chetonica stessa. Fra i gruppi azotati proteggenti la funzione chetonica in posizione 20 del substrato pregnanico che possono venire utilmente impiegati in questo procedimento sono i derivati della idrazina e dell'idrossilamina. Sono particolarmente utili quelle idrazine di formula H2N-NR4R5 dove R4 ed Rs sono indipendentemente scelti fra idrogeno, arile, alcanoile, aralcanoile, carboalcossi e carboaralcossi. Tali idrazine, quando hanno reagito con il gruppo carbonilico in posizione 20 del substrato pregnanico formano un gruppo X rappresentato dalla seguente porzione imminica =N-NR4R5 dove R4 ed R5 hanno i medesimi significati di prima. Tali gruppi vengono facilmente eliminati dopo la introduzione della funzione aminica in 17 per trattamento idrolitico del corrispondente 20 imino derivato con acidi diluiti.

Quando il procedimento di questa invenzione viene utilizzato per la preparazione di derivati pregnano [17a, 16a-d]-ossazolinici si preferisce effettuare il trattamento idrolitico sul derivato pregnanico già contenente il nucleo ossazolinico, cioè dopo che l'intermedio 16a-idrossi, 17a-amino-pregnanico di formula I dove R è idrogeno, è stato convertito nella corrispondente pregnano[17a, 16a-d]-ossazolina di formula III dove il gruppo carbossilico in 20 è protetto.

L'introduzione di gruppi idrazinici proteggenti la funzione chetonica in posizione 20 dello scheletro pregnanico è per esempio descritta da B. ELLIS et al., J. Chem. Soc. 4111 (1961).

I derivati 16a, 17a-epossipregnanici dopo l'introduzione della porzione aminica in posizione 17a, ed, eventualmente, la loro ulteriore trasformazione in preganoossazoline di formula III possono venire ulteriormente modificati mediante opportune reazioni chimiche o biologiche ampiamente conosciute nell'ambito della chimica degli steroidi e, come per esempio l'introduzione di una funzione idrossilata in 11, l'instaurazione di un sistema di doppi legami in posizione 1-2 e/o 4-5, l'instaurazione di una funzione osso in posizione 3 e l'introduzione di un gruppo acilossi in 21, quando tali funzioni non sono già presenti nella molecola stessa. Si vedano per esempio, i Brevetti americani No. 3 461 119, 3 436 389 e 3 452 005. La reazione di apertura dei 16a, 17a-epossidi viene generalmente condotta ad una temperatura fra 5°C e 100°C, preferibilmente fra 10°C e 35°C in presenza di un eccesso di amina RNH2 e, preferibilmente, in un solvente organico aprotico anidro. La reazione può durare da alcuni minuti a parecchie ore dipendentemente dalla temperatura e della amina impiegata. Solventi organici particolarmente adatti alla reazione sono per esempio gli idrocarburi aromatici come il benzene, il toluene, e loro isosteri azotati come la piridina e le picoline, gli alcossi-alcani inferiori come per esempio il dimetossi etano, gli eteri ciclici come il te-traidrofurano e il diossano, la dimetilformamide e il dimetil-solfossido. Il recupero dei prodotti di reazione, cioè i derivati 16a-idrossi-17a-amino-pregnanici, non presenta difficoltà particolari. In generale, quando la reazione è stata effettuata in un

5

10

1S

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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solvente miscibile con acqua, si preferisce precipitare il prodotto mediante diluizione con acqua. Il prodotto precipitato viene separato per filtrazione e successivamente dopo lavaggio profondo, può venire ricristallizzato da un solvente organico. La cristallizzazione finale può essere necessaria se il prodotto otte- 5 nuto viene sottoposto ad ulteriori trasformazioni, come per esempio la conversione a pregnano-ossazolina. In alcuni casi il recupero del prodotto di reazione viene effettuato per evaporazione del solvente e per concentrazione seguita da precipitazione, eventualmente per aggiunta di non-solventi. io

La conversione dei derivati 16a, idrossi 17a, aminopregna-nici così ottenuti a pregnano[17a, 16a-d]-ossazoline e le relative trasformazioni successive vengono convenientemente effettuate usando le procedure descritte nei brevetti americani No.

3 413 286, 3 461 119, 3 436 389 e 3 452 005. 15

Un metodo particolarmente semplice ed efficace per la trasformazione dei derivati 16a-idrossi 17a-aminopregnanici nei rispettivi derivati ossazolinici comprende il trattamento a temperatura ambiente dell'amino derivato con una miscela dell'anidride di formula (R2C0>20 e del corrispondente acido o con 20 una soluzione della stessa anidride in dimetil formamide. La reazione può essere direttamente affettuata sulla soluzione risultante dalla aminazione del 16aoo i7a-epossido.

Gli esempi seguenti descrivono in dettaglio alcuni aspetti dell'invenzione. 25

Esempio 1

16a, 17a.-epossi-3$-idrossi-5a-pregna-l 1,20-dione-20--carbetossi)idrazone

=N-nhcooc2H5 r'O

Ad una miscela di 18 g di 16a, 17a-epossi-3ß-idrossi-5a--pregna-11,20-dione in 180 mi di diossano si aggiungono 18 g di etile carbazato e successivamente si gocciola una soluzione di 0,75 g di H2SO4 conc. in 18 mi di diossano. Dopo 48 ore di agitazione a temperatura ambiente si precipita il prodotto di reazione versando la miscela in 540 mi di acqua ghiacciata. Il solido viene raccolto su filtro, lavato con H2O e seccato ottenendo 21 g di prodotto del tipo sufficientemente puro per il passaggio successivo.

Il prodotto cristallizza in due forme:

A) p.f. 175-190° (da aceto etile), [<x]d = + 103,6 45 (1% CHClj)

B) p.f. 182-185, si ottiene come grezzo da acqua conducendo la reazione come sopra ma aggiungendo alla miscela di reazione 50 mi di MeOH. In questo caso la reazione si completa in 2 ore a temperatura ambiente.

50

Esempio 2

17a-amino-16a, 3$-dììdrossi-5a-pregna-l 1,20-dione-20--(carbetossi)idrazone f3

=n-nhcooc_h_

A D

CH3

-N-NHCOOC_H_ **NH2 2 5 „.OH

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6

Il prodotto dell'Esempio 1 (3 g) in 30 ml piridina viene mantenuto sotto leggero flusso d'ammoniaca gassosa per 48 ore a temperatura ambiente, interrompendo il flusso duranre le ore notturne. La miscela viene diluita con 300 mi di H2O raffreddando con ghiaccio. Il prodotto inizialmente gommoso che si separa, viene filtrato,.lavato con acqua e seccato, ottenendo 2,7 g di prodotto solido del titolo che fonde a 145-160°C.

Dopo cristallizzazione da acetato d'etile il prodotto fonde a 169°-174°C; [a]D = —66 (1% MeOH).

In modo analogo si può effettuare la reazione in (dimetos-sietano) (3 g in 75 mi) per 60 ore a temperatura ambiente ottenendo un risultato identico.

Esempio 3

3 fì-idrossi-5 a-pregna-11,20-dione[l 7a, 16a-dJ2' -metil ossazolina-20-(carbetossi)idrazone

CH3

—N-nhcooc2H5 c'-'OH

HCf.

CH

=N-NHCOOC H

oj

Il composto dell'Esempio 2 (2 g) viene aggiunto a porzioni ad una miscela di acido acetico (6 mi) ed anidride acetica (6 mi). Dopo 90 minuti a temperatura ambiente la miscela viene versata in 60 mi di H2O. Una volta distrutta l'anidride acetica in eccesso la miscela viene alcalinizzata con NaOH 4N e il prodotto solido viene recuperato per filtrazione.

Dopo lavaggio con H20 ed essiccamento si ottengono 2 g di prodotto del titolo. Il prodotto purificato per l'analisi mediante 35 cristallizzazione da acetato di etile fonde a 158-162°C; [<i]d = + 81.1 (1% CHCI3).

Esempio 4

40 3fì-idrossi-5a-pregna-ll,20-dione[l 7a, 16a-d]-

-2' -metil ossazolina

H

jcït

FH3

=N-NHCOOC2H5

lUvl'N-

HO^

Il prodotto dell'Esempio 3, (1 g) sospeso in 10 mi di HCl 10% viene mantenuto sotto agitazione a temperatura ambiente per 15 ore. Successivamente, si porta la miscela a pH basico con NaOH N, si raccoglie il solido, si lava con H2O e si secca, «o Si ottengono così 0.70 g di prodotto del titolo che, dopo cristallizzazione da acetato di etile, fonde a 210-212°C; [a]o = 103 (0.5% CHCI3).

7

657 86Ò

Esempio 5

17a-amino-16a, 3$-diidrossi-5-pregnen-20-one-20--(carbetossi)idrazone

5

In una soluzione di 10 g di 16a, 17a-epossi-3ß-idrossi-5--pregnen-20-one-20(carbetossi)idrazone in 80 mi di diemtilfor-mamide viene introdotta lentamente NH3 gassosa a 20° C per 6 ore. La soluzione ammoniacale satura viene lasciata a riposo per 42 ore. Si diluisce con 1000 ml HìO-ghiaccio e dopo 30 minuti si raccolgono per filtrazione 9,2 g di prodotto che viene lavato con H20. Il prodotto cristallizzato da acetato d'etile fonde a 174-176°C; [<x]D = —146 (1% MeOH).

Esempio 6

3$-idrossi-5-pregnen-20-one[l 7a, 16a-dJ-2-metil-ossazolina--20-(carbetossi)idrazone

N-NHCOOC H_ 2 D

»••O

^CH

9,1 d di prodotto dell'Esempio 5 sono aggiunti sotto agitazione a 20°C ad una miscela di acido acetico (27,3 MI) ed anidride acetica (27,3 mi). Dopo un'ora la miscela viene versata in 200 mi HzO-ghiaccio e neutralizzata con NH4OH concentrato. Il solido precipitato viene raccolto su filtro, lavato con H2O e seccato. Si ottengono 9,6 g di prodotto che cristallizza da acetato d'etile; p.f. 190-193°C; [a]D = +17.4 (1%, CHCI3).

Esempio 7

3ß-idrossi-5-pregnen-20-one[l 7a, 16a-d]-2-metil-ossazolina

=N-nhcooc2H5

657 860

8

9,0 g di 20-carbetossi idrazone grezzo dell'Esempio 6 sono aggiunti a 100 mi di HCl 10% mantenendo sotto agitazione a 20°C per 18 ore. Si versa la miscela in 220 mi di H2O e, raffreddando, si porta a pH 9-10 con NaOH acquoso al 10%. Si raccoglie il solido, si lava con H2O e si secca ottenendo 7,3 g di 5 prodotto che cristallizza da Me0H-H20 (50%) p.f. 195-204°C; [a]D = +5.9(1% CHCI3).

Esempio 8

10

17a-benzilamino-l 6a-idrossi-5-pregnen-20-one-20--(carbossi)idrazone a) 2 g di 16oc, 17a-epossi-3ß-idrossi-5-pregnen-20-one-20--(carbetossi)idrazone in 30 mi dimetossietano vengono trattati 30 con 2 g di benzilina e scaldati a 60°C per 3'/2 ore. Dopo una notte a 20° la miscela viene diluita con 150 mi di H2O. Il prodotto gommoso viene decantato e sgranato con altra H2O. Si raccolgono g 2.2 di prodotto; p.f. 115-125°C.

b) Similmente, 2 g di 16a, 17a-epossido sospesi in 50 mi to- 35 luene e 2 g di benzilamina vengono scaldati a 65 °C per 5 ore (il prodotto va in soluzione e quindi riprecipita).

Dopo una notte a 20°C si filtra il solido ottenendo 2.2 g di prodotto; p.f. 125-128°C; [<x]D = —123,2 (1%, CHCI3).

40

Esempio 9

16a, 17a-epossi-3$-idrossi-5-pregnen-20-one-3-acetato-20-(carbetossi)idrazone

10 g di 16a, 17a-epossi-3ß-idrossi-5-pregnen-20-one-3-ace-tato in 100 mi di diossano vengono trattati con 7 g di carbaza-no d'etile (carbetossi idrazina) e successivamente con una soluzione di 0.25 mi di H2SO4 concentrato in 10 mi diossano. Si aggiungono quindi 30 mi di metanolo e si lascia a sè per 2 ore a 65 temperatura ambiente. La miscela viene quindi diluita lentamente con 420 mi di H20-ghiaccio. Il precipitato viene raccolto, lavato con H2O, e seccato. Resa g 12.3; p.f. 211-212°C.

9

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Esempio 10

17a-amino-16a, 3$-idrossi-5-pregnen-20-one-3-acetato-20--(carbetossi)idrazone

5

In una sospensione dì 2.29 g del prodotto dell'Esempio 9 in 23 mi di dimetilformamide viene gorgogliata NH3 gassosa per 48 ore a temperatura ambiente. Si diluisce, raffreddando, con 50 mi di H2O e si raccoglie il solido ottenuto. Resa g 2.22. Il prodotto viene cristallizzato per analisi da etanolo 95%; p.f. 287-289°C; [a]D = —123 (1% CHCI3).

Esempio 11

3-idrossi-5-pregnen-20-one-[17a, 16a-d]-3' -metil-ossazolina ch3

"N-NHCOOC^H^

AcO

CH3

«N-NHCOOC H

^n>ch o

A) 3 g di prodotto dell'Esempio 10 si aggiungono a porzioni ad una miscela di acido acetico (15 mi) e anidride acetica (3 mi). Si mantiene sotto agitazione per 3 ore a temperatura ambiente e si diluisce con 50 mi di HiO-ghiaccio. Dopo 1 ora si alcalinizza con NH2OH concentrato, raffreddando. Il prodotto solido ottenuto viene filtrato, lavato e seccato. Resa 3 g; p.f. 245-248°C; [a]D = ( + 5.7) (1% CHCI3).

B) g 2.5 del prodotto ottenuto nel passaggio precedente A, vengono mantenuti sotto agitazione per 20 ore a 20°C in 25 mi di HCl al 10%. Si diluisce quindi con 25 mi di acqua-ghiaccio e la sospensione viene alcalinizzata con NH4OH concentrato e il 55 solido che precipita viene raccolto su filtro. Resa 1.8 g; p.f. 195-201.

C) g 6 di prodotto dell'Esempio 10 vengono trattati come sopra con 30 mi di acido acetico + 6 mi di anidride acetica per 3 ore. Controllando la temperatura si aggiungono lentamente 60 40 mi di HCl 12%. Si scalda per 8 ore a 40° e si lascia a sè per altre 16 ore. Si diluisce con 100 mi di H20-ghìaccìo e si alcalinizza con NH4OH concentrato. Il prodotto solido viene filtrato, lavato, e seccato. Resa 3.98 g; p.f. 193-200°C.

v