JPH02160791A - セファロスポリン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリン誘導体とその製造法および用
途、更に詳しくは新規セファロスポリン誘導体とその製
造法および該セファロスポリン誘導体から７−アミツセ
フアロスボラン酸製造のための中間体としての用途に関
する。

７−アミツセフアロスボラン酸誘導体は広範囲の半合成
セファロスポリン抗生物質製造の問題を解決するかぎと
なる原料物質である。７−アミツセフ７０スボラン酸類
の製造法の１例として、発酵により直接製造するか、ま
たは発酵生成物から誘導することができる対応する７−
アシルアミノセファロスポラン酸を脱アシル化する方法
があげられる。よく知られた脱アシル化方法は所謂イミ
ノハライド／イミノエーテル工程を包含し、この工程は
五塩化リンのようなハロゲン化剤で処理することにより
７−アミド結合部中のカルボニル基をイミノハライドに
変換し、次いでイミノハライドをアルコールでイミノエ
ーテルに変換し、このイミノエーテルを加水分解により
容易に開裂させて遊離７−アミツセフアロスボラン酸を
得る工程である。この方法はセファロスポリンＣに適用
する方法として米国特許第１，０４１，９８５号に開示
されている。

以前の特許出願（ＤＯＳ第３，００２，６５９号）にお
いて、我々はセファロスポリンＣを７−ＡＣＡに変換す
る方法の非常に有利な改良法を開示した。この方法は最
初に次式で示されるセファロスポリンＣ誘導体を形成さ
せる方法を包含する：［式中、Ｒａは同一もしくは異な
ってそれぞれ水素またはエステル形成残基、Ｒｂおよび
Ｒｃは同一もしくは異なってそれぞれ水素、ニトロ、シ
アノまたは低級アルコキシカルボニルを表わす。］。

上記誘導体［Ａ］はこれをたとえばイミノハライド／イ
ミノエーテル工程により容易に脱離させて？−ＡＣＡま
たはその塩もしくはエステル体に変換することができる
。この方法の主要な利点は、セファロスポリンＣ培養濾
液に化合物［Ａ］を容易２に形成さ仕ることができ、そ
れ故セファロスポリンＣの煩雑な単離処理を必要としな
いことである。

他の利点は誘導体［Ａ］の製造に用いる試剤が水性加水
分解に対して安定であって、それ故公知方法に比較して
大過剰量を使用する必要がないことである。すなわち公
知方法はセファロスポリン側鎖のアミノ基を、脱アシル
化する前にたとえば酸クロリドと反応させることにより
保護するという煩雑さがある。過剰量を避けることは副
反応を最小限に止め、それ故収率を増大せしめることと
なる。

我々は誘導体［Ａ］を極性オレフィン類として指摘する
ものであって、それ故この方法を極性オレフィン法と呼
ぶ。

我々はここにセファロスポリンＣを７−ＡＣＡに変換す
る方法において他の極性オレフィン類を用いることがで
きるという驚くべきことを見出した。また我々は極性オ
レフィン法はセファロスポリンＣ自体に対してばかりで
なく、アミノアノボイル側鎖を有する公知セファロスポ
リン類（たとえばセファマイシン類）に対してごく一般
的に使用することができるという驚くべきことを見出し
た。結局我々は脱アシル化工程に先立って特に３位に置
換基を誘導するため（より特定すればチオール化するた
め）に非常に適当（たとえば充分に安定）であることを
見出した。

一つの観点から本発明は、式： −（ｐ−ヒドロキシフェニル）ビニル（このヒドロキシ
は硫酸でエステル化されていてもよい。））、または Ｒ４はＲ，−８−で示される基（基中、Ｒ８は異項環基
である。）、 Ｒ５は水素またはメトキシ、 Ｒ３およびＲ２は同一らしくは異なってＲ４がＣＦ（、
−ＣＯ−０−である場合、低級アルカノイル、またはＲ
４がＣＩ（、−Ｃｏ−０−以外の基である場合、水素、
ニトロ、シアノ、低級アルカノイルまたは低級アルコキ
シカルボニル、 Ｒ８は同一もしくは異なってそれぞれ水素またはエステ
ル体形成基を表わす。］ で示される新規極性オレフィン類および２個のＲ８のい
ずれか一方または双方が水素である場合における該化合
物の塩類を提供することができる。

［式中、Ｒ４はＲ，−Ｃｏ−０−で示される基（基中、
Ｒ６は低級アルキル、アミノ、モノもしくはジ（低級）
アルキルアミノまたはα−メトキシ−βまた本発明は次
の方法から成る化合物［１］の製造法を提供することが
できる： Ｒ。

Ｒ；　Ｒ’。

［式中、Ｒｏ、Ｒ６およびＲ８は前記と同意義。Ｒｌｏ
およびＲ０゛は同一もしくは異なってＲ６がＣＨｌ−で
ある場合、それぞれ低級アルカノイル、Ｒ６がＣｔ（３
−以外の基である場合、それぞれ水素、ニトロ、シアノ
、低級アルカノイルまたは低級アルコキシカルボニルを
表わす。］ で示される化合物を製造するに当り、式：Ｅ式中、Ｒ１
゛およびＲｔ’は上記と同意義。Ｒ７は水素または低級
アルキルを表わす。］ で示される化合物を反応させて前記化合物［１ａ］を製
造するか、もしくは （ｂ）式： ％式％） ［式中、Ｒ，ＳＲ，、Ｒ６、ＲＩｌおよびＲ８は前記と
同意義。］ で示される化合物を製造するに当り、式：式中、Ｒ１、
Ｒ６およびＲ８は前記と同意義。コで示される化合物と
、式 ％式％） ［式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３、Ｒ５およびＲｓｉよ前記と
同意義。］ で示される化合物と、式： ％式％［］ ［式中、Ｒ８は前記と同８義。］ で示される化合物を反応させて前記化合物［１ｂ］を製
造することから成る化合物目］の製造法。

上記製造法ａは不活性溶媒または溶媒混合物中、たとえ
ば水性溶媒もしくは水と水に混和し得る溶媒（たとえば
エタノール、アセトンのようなアルカノール）の混合物
中、好ましくは水中で適当に行うことができる。反応５
〜５０℃、好ましくは１０〜４０℃（特に室温）で好都
合に進行させることができる。化合物［■］は、Ｒ６の
一方または双方は水素である場合、遊離酸型もしくは塩
型化合物（たとえばアルカリ金属塩（特にモノないしノ
ナトリウム塩））として好都合に使用することができる
。

製法すは水溶液中、中性ないし弱酸性または弱アルカリ
性条件下、より特定すればｐＨ４〜９（特にｐ８６．５
）で好ましく行なうことができる。水性溶媒は適当な親
水性有機溶媒（たとえばアセトン）を含有するものであ
ってよく、反応は２０〜ｌＯＯ℃、好ましくは５０〜７
０℃で好都合に進行させることができる。

製法すは上記以外に不活性有機溶媒または溶媒混合物、
たとえば脂肪族らしくは芳香族炭化水素、アミド類、エ
ーテル類、ケトン類、カルボン酸エステル、脂肪族もし
くは芳香族／’１０炭化水素、ニトロ炭化水素およびニ
トリル類中で行なうこともできる。適当な溶媒の特定の
例として、トルエン、キシレン、ノオキサン、メチルイ
ソブチルケトン、シクロヘキサノン、酢酸ブチル、炭酸
ノエチル、１．２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロ
ロホルム、１　、１．　、　ｌ−もしくは１，１．２−
）ジクロロエタン、１，１，２．２−テトラクロロエタ
ン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロメタン
、ニトロエタン、ニトロベンゼン、プロピオニトリルお
よびブチロニトリル（好ましくは１，１．２−トリクロ
ロエタン、１，１，２．２−テトラクロロエタン、メチ
ルイソブチルケトン、ニド、ロベンゼン、ニトロメタン
またはニトロエタン）があげられる。溶媒は好ましくは
所望の反応温度において反応試剤が溶解するように選択
する。５０〜１８０℃で反応処理を進行させることがで
きる。

製法すは別法として溶媒なしで両反応試剤をよく混合し
、反応温度に加熱することにより行なってもよく、大概
の場合に清澄な溶解物（または溶液）を形成する。

反応試剤のモル比は重要ではないが、一般に化合物［■
コをモル当量または僅かに過剰量で使用し、好ましくは
化合物［１ｃ］のモル当量につき化合物［■］１〜３（
より好ましくは１〜１．５）モル当量を使用する。反応
試剤は遊離塩基型または塩型化合物（たとえばナトリウ
ム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩）として
使用することができる。

得られた化合物［１］は、要すればこれを常套の方法で
単離、精製することができる。また必要に応じてＲ８の
一方または双方が水素である本発明化合物［１］を常套
の方法で塩型化合物（たとえばカリウム塩またはナトリ
ウム塩のようなアルカリ金属塩）に変換することができ
る。またはその逆も可能である。

本発明化合物［１］において、Ｒ８で表わされるエステ
ル形成基はセファロスポリン化学、特に７−ＡＣＡまた
はその誘導体の脱アシル化方法で使用する通常の保護エ
ステル基であってよい。好ましいエステル基はトリアル
キルシリル、ジアルキルクロロシリル、ベンズヒドリル
およびニトロベンジルを包含する。ＲＩｌおよびＲ３と
Ｒ１は同一の基であるのが適当である。これらの基が同
一でない場合はそのうち１個が水素、他の基がたとえば
低級アルカノイルであってもよい。ここに低級アルキル
または低級アルキル含有基の低級という用語は０１〜４
、たとえばＣ３〜バ特にＣ，）を意味することができる
。

前記のように本発明化合物［１１は式：［式中、Ｒ３、
Ｒ４およびＲＩＩは前記と同意義。］で示される７−Ａ
ＣＡ誘導体およびＲ６が水素である場合の該７−ＡＣＡ
誘導体の塩類の製造のための中間体として有用である。

本発明化合物［１］はこれを前記イミノハライド／イミ
ノエーテル工程のような公知脱アシル化方法により対応
する７−ＡＣＡ誘導体［Ｖ］に変換することができる。

該誘導体それ自体は、言うまでもなく広く知られた高活
性を有するセファロスポリン抗生物質製造のための重量
な出発物質である。

以」二辺外の観点における本発明は、式：［式中、Ｒ３
、Ｒ５およびＲ８は前記と同意義。コで示される化合物
の７−アミノアジボイル側鎖中の遊離アミノ基を保護し
、Ｒ４がＲｅ　　Ｓ　　（すなわち３位が一〇ＨｔＳ　
　Ｒａ）である化合物か所望である場合は３位をチオー
ル化し、得られた保護化合物を脱アシル化することによ
り上記化合物［■］を化合物［Ｖ］に変換する製造法に
おいて、前記のように上記化合物［Ｖｌｌを化合物［Ｉ
ａ］に変換する手段により遊離アミノ基を保護する目的
を達成することから成る上記製造法の改良法を提供する
ことができる。

本発明化合物［［］において、Ｒ３およびＲ２はアルカ
ノイル（たとえばアセチル）であることができる。また
、Ｒ１およびＲ３は水素、ニトロ、シアノおよびアルコ
キシカルボニルであってもよい。

Ｒ４で表わされる好ましい基は、言うまでもなく所望の
化合物［Ｖｉまたは最終的に該化合物［Ｖ］から製せら
れる所望のセファロスポリン抗生物質に必要な基である
ことができろ。これらの化合物はもちろん公知化合物で
ある。Ｒ４が−Ｓ　　Ｒｅである場合における異項環基
Ｒ６を例示すれば次のとおりである： ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、デアゾー
ル、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、Ｉ　
、２．３−オキサジアゾール、１．２４−オキサジアゾ
ール、Ｉ　、２．５−オキサジアゾール、１，２．３−
チアジアゾール、１．２４−チアノアゾール、１．２．
５−チアジアゾール、ｌ。

３．４−チアジアゾール、１．２．３−１リアゾール、
１，２．４−トリアゾール、オキサトリアゾール、テト
ラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジ
ン、１，２，４．５−テトラジン、ベンズチアゾール、
ベンズイミダゾール、プリン、プテリジン、キノリン、
キナゾリン、テトラシロ［１，５，６］ピリダジンなど
の残基。異項環基は非置換のものであってよく、またモ
ノもしくはポリ置換異項環基であってしよく、その例と
して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
ベンジル、アリ−ル（たとえばフェニルまたは置換フェ
ニル）、ハロゲン、トリフルオロメチル１．アミノ、カ
ルボキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、アミノ（
低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、低級カ
ルボアルコキンアルキルまたはカルバモイル（低級）ア
ルキルで置換された異項環基があげられる。

かかる異項環基は特に次の基のものが適当である；２−
メチル−３−ピラゾリル、２−メチル３−イミダゾリル
、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、
３．５−ジメチル−１２゜３−トリアゾール−４−イル
、４−メチル−１゜２．４−トリアゾール−５−イル、
３−メチル−１，２，３−４リアゾール−４−イル、５
−メチル−１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、
ｌ。

２．４−才キサジアゾール−３−イル、３−メチル−１
，２，４−才キサジアゾール−５−イル、３メチル−１
，２，５−オキサジアゾール−４−イル、３−メチル−
１，２，４−チアジアゾール−５イル、１，３．４−チ
アジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−チ
アジアゾール−５−イル、２−（Ｎ−メチルアセトアミ
ド）−１，３，４チアジアゾール−５−イル、５−テト
ラゾリル、１−メチルテトラゾール−５−イル、Ｌ−カ
ルボキシメチルテトラゾール−５−イル、１−（２−ジ
メチルアミノエチル）テトラゾール−５−イル、１．２
，３．４−オキサトリアゾール−５−イル、２−ピリジ
ニル、２−ピリミジニル、４−ピリジニル、３−ピリダ
ジニル、２−ビランニル、２−カルバモイルメチル−１
，３，４−チアジアゾリル、２−カルバモイルメチル−
１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−カルバ
モイルメチル−１゜３．４−オキサジアゾール−５−イ
ル、１−カルバモイルメチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール５−イル、保１１−（β−アミノエチル）テトラ
ゾール−５−イル、ｌ−（β−カルボキシエチル）テト
ラゾール−５−イル、２．５−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４＝トリアジニ
ル−３−イル、４．５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４
−メチル−５−オキソ−１２，４−トリアジン−３−イ
ル、１，３．５４リアジン−２−イル、ベンズイミダゾ
ール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ
オキサゾール−２−イルおよびテトラゾｏ［１，５，６
］ピリダジン−６−イルなど。

前記製法すで使用する化合物［■］は公知であって、入
手することができる出発物質、たとえばロバート・Ｃ・
エルダーフィールド（Ｒｏｂｅｒｔ　　ＣＥ　１ｄａｒ
ｆ　１ｅｌｄ）著；ｔ＼ナロサイクリック・カンパウン
ズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
）［、Ｉｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆　　５ｏｎｓ　　Ｎ、　
Ｙ］およびワイスバーガー（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ）
ら昔゛ザ・ケミストリー・オブ・ヘテロサイクリック・
カンパウンズ（Ｔ　ｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　！
（ａｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃｏｍｐｏｕｒ＋ｄｓ）
［Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ＆　５ｏｎｓ、　Ｎ、　Ｙ］
に記載の化合物から常套の方法により製造することがで
きる。ジヒドロ−１゜２．４−トリアジン−３−チオー
ルはオンガニア（Ｋ、　Ｈ、Ｏｎｇａｎｉａ）が記載し
た方法［Ｄ　１ｓｓｅｒｔａｔｉＯｎｌ　ｎｎ５ｂｒｕ
ｃｋ（１９７２年）参照］と同様に製造することができ
る。製法すに使用する化合物［■コが遊離アミノ基を含
有する場合、反応させる前に好ましくはこのアミノ基を
保護すべきであって、得られた化合物中の保護基はこれ
を常套の方法で脱離させる。

次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に詳述する。

実施例１ Ｎ−（２，２−ジアセチルビニル）セファロスポリンＣ
の製造（製法ａ）： セファロスポリンＣ・モノナトリウム塩・二水和物９５
９を水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ８
に調節する。これに３−エトキシメチレンペンタン−２
，４−ジオン４９を添加する。

添加後、直ちにｐｉ−を値が低下し始める。２Ｎ水酸化
ナトリウムを連続的に加えてｐｉ（約８に保持する。約
３０分後、溶液のｐ）ｌを２に調節し、反応混合物をｉ
−ブタノールで抽出する。この有機層を乾燥し、溶媒を
蒸発させる。残渣をジイソプロピルエーテルで摩砕し、
減圧下に乾燥して標記化合物を得た。融点＞１１０℃（
分解）。

実施例２ Ｎ−（２，２−ノアセチルビニル）セファロスポリンＣ
・モノナトリウム塩の製造（製法ａ）ニー常套の発酵法
で得られたセファロスポリンＣの発酵濾液１ｇ（活性物
質臼ｈｔｌ：ｌ／Ｃ）に２Ｎ水酸化ナトリウムを加えて
ｐＨ８に調節する。これに３−エトキシメチレンペンタ
ン−２，４−ジオンｒ５ｘＱを、撹拌しながら加え、水
酸化ナトリウムを連続的に加えてｐＨ８に保持する。約
３０分後、水酸化ナトリウムを加えなくてもｐ　Ｉ−１
値が更に低下することはない。次いでｐＨ２に調節し、
混合物をｎ−ブタノールで抽出する。有機層を実質的に
蒸発させ、残留物をアセトン３００ｘσに溶解する。こ
れにメチルヘキサン酸ナトリウム５ｇ（アセトン５０ｘ
ｆ２に溶解したもの）を加えてモノナトリウム塩を析出
させる。得られた塩を濾過して単離し、減圧下に乾燥し
て標記化合物を得た。融点〉１６０〜１７９℃（分解）
。

実施例３ Ｎ−（３−才キツブチー１−エン−１−イル）セファロ
スボリンＣの製造（ｔＪ法ａ）：　−セファロスポリン
Ｃ・モノナトリウム塩・二水和物９．５９を水２０Ｏｘ
＆に溶解し、溶液に２Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ
値９に調節する。撹拌しながらこれに４−メトキシブチ
−３−エン−２オンｔＯ＊Ｑを加え、混合物を４０℃に
加温する。

２Ｎ水酸化ナトリウムを加えて２０分間ｐＨ９に保持す
る。混合物を１０℃に冷やし、そのｐＨ値を２に調節す
る。反応混合物をｎ−ブタノールで抽出し、抽出物を減
圧下に蒸発させる。残留物は標記化合物とセファロスポ
リンＣ（このものは標記化合物の酸加水分解により形成
される。）の混合物から成るものである。この混合物を
更に精製することなく加水分解してセファロスポリンＣ
を得るか、または開裂させて？−ＡＣＡを得るために使
用することができる。

実施例４ Ｎ−（３−オキソブチ−１−エン−１−イル）セファロ
スポリンＣの製造（製法ａ）ニー常套の発酵法で得られ
たセファロスポリンＣの発酵濾液ＩＣ（活性物質含量１
３ｇ、Ｑ）を４０°Ｃに加温する。混合物に２Ｎ水酸化
ナトリウムを加えてｐＨ９に調節し、これを４−メトキ
シブチ−３−エン−２−オン　２５ｍ１２と混合する。

更に２Ｎ水酸化ナトリウムを加えて２０分間ｐＨ８゜５
〜９に保持し、混合物を１０℃に冷やし、ｐＨ２に調節
する。この混合物をｎ−ブタノールで抽出し、ｐＨ５に
達するまで５０％水酸化ナトリウムを混合する。溶媒を
減圧下に除き、残留物を酢酸エチルに浸漬する。固体物
質を単離して乾燥し、得られた標記化合物とセファロス
ポリンＣのナトリウム塩混合物は、更に精製した後、加
水分解してセファロスポリンＣを得るばかりでなく、開
裂して７ＡＣＡを得るのに適当である。

実施例５ ７−［５−Ｎ　　（２，２−ジエ）・キシカルボニル）
ビニルアミノコアジピンアミド−３−［２，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキン−５−オキソ−２−メチル−１，２
，４−１−リアジン−３−イル）チオメチル］セフー３
−エムー４−カルボン酸の製造（製法ｂ）；− Ｎ−［（２，２−ジェトキシカルボニル）ビニル］セフ
ァロスポリンＣ１１，７９と２．５−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−５−オキソ−２−メチル−１２，４−トリア
ジン−３−チオール３５９を水１００１１Ｉ２に懸濁す
る。混合物に炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ６，５に
調節し、透明な溶液を得る。

溶液を６０°Ｃに加温し、この温変で６時間撹拌する（
ｐＨ値は６．５のままで保持される。）。次いで混合物
を室温に冷やし、半農硫酸を加えてｐＨ２に調節する。

生成した部分的に油状沈澱を酢酸エチルとアセトン（５
：１）混合物で抽出し、抽出物から溶媒を除き、残渣を
アセトニトリルに浸漬する。生成した固体物質を単離し
、減圧下に４０’Ｃで乾燥し、明るいベージュ色の実質
的に純粋な粉末として標記化合物を得た。融点〉１６５
℃（分解）。

１）１ＨＭＲ（メタ／−／ｌ、−ｄ４）：δ＝９．３０
（ｑ。

Ｉ　Ｈ，Ｃ０−ＮＨ−）；８　、１０　（ｄ、　Ｉ　Ｈ
，＞Ｎ−ＣＨ＝　　）；５．７０（Ｉ　Ｈ，Ｈ７）；５
．００（Ｉ　Ｈ，Ｈ，）；４．２０（４Ｉ（、ＯＣＨ２
）；３．７０（Ｓ、３Ｈ，ＮＣ１（３）；３．６５（Ｑ
、２Ｈ，５−ＣＨ，−）；１．３０（２ｔ、６Ｈ，ＣＨ
ｚ　　ＣＨ３）。

また上記蒸発残渣をアセトンに溶解し、エチルヘキサン
酸ナトリウムのアセトン溶液または酢酸ナトリウムのメ
タノール溶液を加え、濾過して５０℃で乾燥することに
より標記化合物をそのナトリウム塩として単離した。

実施例６ ７−［５−Ｎ−（２，２−ジェトキシカルボニル）ビニ
ルアミノコアジピンアミド−３−［（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル］セ
フー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム塩の製造（製
法ｂ）： Ｎ−［（２，２−ジェトキシカルボニル）ビニル］セフ
ァロスポリンＣ５，８５９と１−メチル−５メルカプト
テトラゾール１．３５９を水７０ｍＱに懸濁する。固体
炭酸水素ナトリウムでｐＨ６，５に調節する（透明な溶
液が得られる。）。この溶液を６０〜７０°Ｃで５時間
撹拌した後、室温に冷やす。希硫酸でｐＨ５に調節し、
酸層（これから油、状沈澱が分離する。）を酢酸エチル
／アセトン（５：１）混合物で抽出する。抽出物を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗った後、蒸発させる。残渣をア
セトン７０ｙｔＱに溶解し、不溶性物質を濾別して濾液
とエチルヘキサン酸ナトリウムのアセトン溶液を混合す
る（多量の沈澱が生成する。）。沈澱を濾取してアセト
ンで洗い、減圧下５０℃で乾燥し、実質的に純粋な明る
いベージュ黄色粉末として標記化合物を得た。融点〉１
７５℃（分解）。

ＩＨ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ６）：δ−９，２０（Ｑ
。

ｌ　Ｈ，＝Ｃ−ＮＨ，Ｊ　＝　８　Ｈｚ、Ｊ　＝　１６
　Ｈｚ）；８．００（ｄ、ＩＨ，＝Ｃ−Ｈ，Ｊ＝Ｉ　６
Ｈｚ）；５．５０（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｈヮ、Ｊ＝５Ｈｚ）；
４．９５（ｄ、１３．９８（ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）；
３．６０（Ｑ、２Ｈ，５ＣＨｙ　　、Ｊ−１８Ｈｚ）；
２．４０〜１．６０（２ｍ。

６Ｈ，−ＣＨｌ−ＣＨ２）；１．３３および１．２８（
２Ｌ、６Ｈ，２ｘ−エチル−ＣＨｓ　、　Ｊ　＝　７　
Ｈｚ）Ｉ。

実施例７ ７−［５−Ｎ−（２，２−ジェトキシカルボニル）ビニ
ルアミノコアジピンアミド−３−［（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメヂル］セ
フー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム塩の製造（製
法ｂ）ニー Ｎ−［（２，２〜シエドキンカルボニル）ビニル］セフ
ァロスポリンＣ５，８５ｇと５−メルカプト−１−メチ
ル−１，２，３，４−テトラゾール１．７５９を混合す
る。混合物を１４０℃に加熱し、この温度で１５分間保
持する。冷浸、暗色溶解物をアセトン２００１１２に溶
解し、不溶性物質を濾去し、濾液とメヂルヘキサン酸ナ
トリウム１．７ｇのアセトン３０ｘＱ溶液を混合する。

生成した沈澱を単離してアセトンで洗い、減圧下６０℃
で乾燥して標記化合物を得た。融点〉１７５℃（分解）
。

実施例８ ７−［５−Ｎ−（２，２−ジェトキシカルボニル）ビニ
ルアミノコアジピンアミド−３−［（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチルコセ
フー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム塩の製造（製
法ｂ）−− Ｎ−［（２，２−ジェトキシカルボニル）ビニルコセフ
ァロスボリンＣ５，８５９と５−メルカプト−！−メチ
ルー１．２，３．４−テトラゾール１．７５りと共に１
．１．２−）リクロロエタン１θＯｘＱに溶解し、溶液
を煮沸する。５０分間還流した後、溶液を蒸発させて実
質的に溶媒を除き、残渣をアセトン２００ｘＱに溶解し
、このアセトン溶液を実施例７に従って処理し、標記化
合物を得た。融点〉１７５℃（分解）。

実施例９ ？−［５−Ｎ−（２，２−ジェトキシカルボニル）ビニ
ルアミノコアジピンアミド−３−［（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル］セ
フー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム塩の製造（製
法ｂ）ニー Ｎ−［（２，２−ジェトキシカルボニル）ビニル〕セフ
ァロスポリンｃｓ、ｓｓｇとナトリウム・ｌ−メチル−
１，２，３，４−テトラゾール−５−チオレート２９を
よく混合する。この粉末混合物を１４０℃で１５分間加
熱する（暗色溶融物が生ずる。

）。これを冷浸、アセトンに浸漬し、固形物を単離して
アセトンで洗い、減圧下に乾燥して標記化合物を得た。

融点〉１７５℃（分解）。

実施例１０ ７−［５−Ｎ−（２，２−ジェトキシカルボニル）ビニ
ルアミノコアジピンアミド−３−［（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメヂル］セ
フー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム塩の製造（製
法ｂ）ニー Ｎ−［（２，２−ジェトキシカルボニル）ビニル］セフ
ァロスポリンＣ・ナトリウム塩６．０７ｇを５−メルカ
プト−１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール１．
７５９をよく混合し、混合物を実施例９に従って処理し
、標記化合物を得た。融点〉１７５℃（分解）。

実施例１１ ７−［５−Ｎ−（２，２−ジェトキシカルボニル）ビニ
ルアミノコアジピンアミド−３−［（ベンゾチアゾール
−２−イル）チオメチル］セフー３−エムー４−カルボ
ン酸ナトリウム塩の製造（製法ｂ）ニーＮ−［（２，２
−ジェトキシカルボニル）ビニル］セファロスポリンＣ
と２−メルカプトベンゾチアゾールをモル比１：１．５
とし、実施例７および８と同様の方法で反応させ、後処
理を完結して標記化合物を得た。融点〉１８０℃（分解
）。

実施例１２ セファロスポリンＣ・モノナトリウム塩・二水和物の製
造ニー 実施例４または３における混合物５９をエタノール２５
貢Ｑに溶解し、ギ酸１０ｘＱと混合し、５０℃に加温す
る。２０分後、混合物を減圧下に蒸発乾固し、残留ギ酸
をトルエンと共に共沸留去し、残渣を８０％エタノール
１５ｉｆ２に溶解し、酢酸ナトリウムで中和する。溶液
にセファロスポリンＣ・ナトリウム塩・二水和物の種結
晶を加えて数時間放置する。生成した結晶を単離し、冷
エタノールで洗い、乾燥して標記化合物を得た。

実施例１３ ７−アミツセフアロスボラン酸（７−ＡＣＡ）の製造ニ
ー 実施例３または４で生成した混合物１０９をジクロロメ
タン５０１１Ｑに懸濁する。これにジメチルアニリン１
２ｍ１２を加え、冷やしながらジメチルクロロシランｌ
ＯＭＱを滴加する（滴加後、実質的に透明な溶液が得ら
れる。）。この溶液を−ＩＯ°Ｃに冷やし、湿気を除き
、−１０℃に保持しなから五塩化リンｓ、ｔｙを少量づ
つ加える。この混合物を−ｌＯ℃で１時間撹拌した後、
予冷したメタノール（−２０℃）！８０ｚＱに注ぐ（温
度がほぼ＋５℃に上昇する。）。水１５村を加えた後、
濃アンモニアを加えてｐＩ−Ｉ３．５に調節し、混合物
を約＋５℃で１時間撹拌する。沈澱を濾取して水および
メタノールでよく洗い、６０℃で乾燥し、純度的９５％
（ＨＰＬＣ）の７−ＡＣＡを得た。

実施例１４ ７−アミノ−３−［（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル］セフー３−エムー
４−カルボン酸の製造ニー ７−［５−Ｎ−（２，２−ジェトキシカルボニル）ビニ
ルアミノコアジピンアミド−３−［（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオメヂル］セ
フー３−エムー４−カルボン酸ナトリウム塩７９を乾燥
二塩化メチレン４０ｘＱに懸濁する。室温でこれにジメ
チルアニリン１１ｚ１２．次いでジメチルクロロシラン
１０ｚＱを添加する（添加後、温度が約３３℃に上昇し
、清澄な溶液となる。

）。１０分後、混合物を一１０℃に冷却し、五塩化リン
３ｇを加える（温度が約−５℃に上昇する。）−５℃で
４０分間撹拌した後、反応溶液を予冷した（−２０℃）
メタノール６０ｘＱに注ぐ（温度が約−１５℃に上昇す
る。）。水ｌｏＭＱを加えた後、半農アンモニアで溶液
のｐＨを３．５に調節して生成物を沈澱させる。沈澱を
濾取して水およびメタノールで洗い、減圧下に５０℃で
乾燥する。得られた明クリーム色の粉末は標記化合物純
品から成るものである。融点〉２２５℃（分解）。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＤｔＯ，ＫｆｆｉＣＯ３）：δ＝５．
０５（ｄ。

ＩＨ，Ｈｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）；４．８　０（ｄ、Ｉ）Ｉ、
Ｈａ、Ｊ＝５Ｈｚ）；４．２０（Ｑ、２Ｈ，Ｃ５−ＣＨ
ｔ−Ｓ−、Ｊ＝１３Ｈｚ）：４．０５（ｓ、３Ｈ，Ｎ　
　ＣＨｓ）：３．５５（ｑ。

２Ｈ，−Ｃｔ−ＣＨｔ−、Ｊ＝１８Ｈ２）。

実施例１５ ７−アミノ−３−［（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，４−トリアジン
−３−イル）チオメチル］セフー３−エムー４−カルボ
ン酸の製造ニー ７−［５−Ｎ−（２，２−ジエチルオキシカルボニル）
ビニルアミノコアジピンアミド−３−［（２゜５−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−５−オキソ−２−メチル−１，
２，４−１−リアジン−３−イル）ヂオメヂル］セフ−
３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩７ｇを二塩化メ
チレン４０ｚＱ憾懸濁する。

これにジメチルアニリン１．５ｘｉ２とジメチルジクロ
ロシラン８　、８　ｚＱを加える（その結果、温度が３
７℃に上昇し、清澄な溶液となる。）。１０分後、混合
物を一１０℃に冷やし、五塩化リン２．６９を加える（
その結果、温度が一５℃に上界する。）。

混合物をこの温度で１４分間撹拌し、次いで予冷した（
−２０℃）乾燥メタノール６０ｉｊに注ぎ、約＋５℃に
昇温さ仕る。次いで水１０ｘ（ｌを加え、最後にこの溶
液を半農アンモニアで叶■３，５に調節して標記化合物
を沈澱さＵ゛る。沈澱を濾取して水およびメタノールで
洗い、減圧下、５０℃で乾燥して標記化合物を得た。融
点〉１９５℃（分解）。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ−０，ＫｔＣＯｓ）；δ＝５．４０
（ｄ。

ＩＨ，Ｈｗ、Ｊ＝５　夏（ｚ）：５．０　０（ｄ、ＩＨ
，Ｈａ、Ｊ＝５Ｈｚ）：４．２０（Ｑ、２Ｈ，Ｃ，−Ｃ
Ｈ，−Ｓ−、Ｊ＝１３Ｈｚ）：３．６５Ｃｓ、３Ｈ，Ｎ
−ＣＨａ）：３．５５（ｑ。

２Ｈ，Ｃ２−Ｃ旦、−８−、Ｊ＝　ｌ　８）（ｚ）。

実施例１６ ツーアミノ−３−［（＋−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル］セフー３−エムー
４−カルボン酸の製造ニー ａ、　　７−［５−Ｎ　　（２，２−ジェトキシカルボ
ニル）ビニルアミノ１７ジビンアミドー３　＝　Ｌ（＋
−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）
チオメチルコセフー３−エムー４−カルボン酸ナトリウ
ム塩の製造ニー セファロスポリンＣの培養ｔ８液１ｇ（セファロスポリ
ンｃ１３ｇ／１２）とエトキシメチレンマロン酸エステ
ルをＤＯＳ第３，００２，６５９号記載の方法に従って
反応させる。反応混合物をｐＨ２に調節し、メチルイソ
ブチルケトン５００ｚ＆で２回抽出する。抽出物を減圧
下に共沸蒸留して水を除き、蒸発させて約２５０ｘＱに
する。これに１−メチル−５−メルカプトテトラゾール
５ｇを加え、混合物を４０分間還流する。溶媒を減圧下
に除き、残留物をアセトン３００村に溶解し、不溶性物
質を濾去する。濾液にエチルヘキサン酸ナトリウムのア
セトン溶液を、沈澱が完成するまで混和する。

沈澱を濾取してアセトンで洗い、減圧下５０℃で乾燥す
る。

得られた生成物は標記化合物的６０％を合釘する。この
粗生成物を通常の方法（たとえば結品化、クロマトグラ
フィーなど）で精製するか、もしくは直接、後記脱アシ
ル化に使用する。

ｂ、７−［５−Ｎ−（２，２−ジェトキシカルボニル）
ビニルアミノ］アジピンアミド−３−［（１−メチル−
１，２，３，４−テ）・ラブ−ルー５−イル）チオメチ
ル］セフー３−エムー４−カルボン酸の製造ニー 培養濾液１ｇ（セファロスポリンＣ含ｍ＝　Ｉ　３９／
１２）を出発物質とし、上記ａに記載の処理を、メチル
イソブチルケトンの除去の操作まで行なう。

得られた油状残留物を脱アシル化に使用するか、または
酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルに浸漬し、純度約
５０％の不定形粉末型として標記化合物を得る。これを
通常の方法（クロマトグラフィーなど）で精製する。

ｃ、　７−アミノ−３−［（１−メチル−１，２，３゜
４−テトラゾール−５−イル）ヂオメヂル］セフー３−
エムー４−カルボン酸の製造（＋ｉｉｒ記ａで得られた
ｉ１１生成物の脱アシル化） ｉｉｌ　、定ａで得られた粗生成物（７−［５Ｎ　（２
゜２−シェドギンカルボニル）ビニルアミン］アジピン
アミド−３−［（＋−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル］セフー３−エムー４−
カルボン酸ナトリウム塩約６０％含在）！５２をジクロ
ロメタン８０ｘＱに懸濁し、ジメチルアニリン２２Ｒ（
ｌと混合する。僅かに冷やしながらジメチルジクロロシ
ラン２０真Ｑを加え、１５分後、得られた清澄な溶液を
一１０℃に冷やし、五塩化リン６ｇを加える。混合物を
−６〜−１０℃で更に４５分間撹拌し、−２０℃に予冷
したメタノール１２０１＋２に注ぐ。水２０ｍ＋２を添
加後、アンモニア（２５％）溶液を加えてｐｌ−１３，
５に調節し、沈澱を濾別する。この沈澱を水およびメタ
ノールそれぞれ５０℃で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥し
、クリーム色純品として標記化合物を得る。融点〉２２
５℃（分解）。

ｄ、　７−アミノ−３−［（１−メチル−１，２，３゜
４−テトラゾール−５−イル）チオメチル］セフー３−
エムー４−カルボン酸の製造（前記すで得られた生成物
の脱アシル化）ニー 前記すにおけるメチルイソブチルケトン除去後の蒸発残
留物を二塩化メチレン１ｏＯａ＋１７に溶解しジメチル
アニリン３５峠と混合する。軽く冷やしてツメチルジク
ロロシラン２５ｊＩＱを加え、混合物を室温で１５分間
撹拌する。この混合物を−１０℃に冷やし、五塩化リン
８ｇを加え、−１０℃で更に４５分間撹拌し、−２０℃
に予冷したメタノール１８０ｉ＆に注ぐ。水３０１１２
を加えた後、水酸化アンモニウム溶液（２５％）でＰＨ
３，５に調節する。沈澱を濾取し、水およびメタノール
を洗い、減圧下５０℃で乾燥する。得られたクリーム色
生成物は標記化合物純品から成る。融点〉２２５℃ｅ、
　７−アミノ−３−［（＋−メチル−１，２，３゜４−
テトラゾール−５−イル）チオメチル］セフー３−エム
ー４−カルボン酸の製造（７−［５−Ｎ−（２，２−ジ
ェトキシカルボニル）ビニルアミノコアジピンアミド−
３−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−
５−イル）チオメチル］セフーエムー４−カルボン酸純
品またはそのナトリウム塩の脱アシル化）ニー 実質的に上記Ｃまたはｄと同様の操作を行ない、クリー
ム色粉末として標記化合物を得た。融点〉２２５℃（分
解）。

ＮＭ　Ｒ（ＤｔＯ，ＫｔＣＯ３）；　δ　＝５．０　５
（ｄ、　　Ｉ　　ｔｌＪ＝５１−Ｉｚ、Ｉ【７）；４．
８０（ｄ、ＩＬＩ、Ｊ＝５１１ｚ、１Ｉｏ）；４．２０
（Ｑ、２１−１．Ｊ＝１３１−１ｚ、Ｃｓ　　Ｃ１−Ｉ
ｔ　　Ｓ　　）・４．０５（ｓ、３Ｈ，Ｎ　　Ｃ１（３
）；３．５５（Ｑ、２１（、Ｊ＝　Ｉ　８Ｈｚ、Ｃｔ　
　Ｃ１（ｘ　　）。

実施例１７ ツーアミノ−３−［（ベンゾチアゾール−２−イル）チ
オメチル］セフー３−エムー４−カルボン酸の製造ニー ？−［５−Ｎ−（２，２−ジェトキシカルボニル）ビニ
ルアミノコアジピンアミド−３−［（ベンゾチアゾール
−２−イル）チオメチル］セフー３−エムー４−カルボ
ン酸ナトリウム塩２１．４９を二塩化メチレン１２０ｘ
Ｃに悲劇し、ジメチルアニリン３３ｘＱに加える。軽く
冷やしながらツメチルジクロロシラン２８ｘ１２を加え
、混合物を室温で１５分間撹拌する（清澄な溶液が生成
する。）。これを−１Ｏ℃に冷やし、五塩化リン１０ｇ
を加える。−６〜−１Ｏ°Ｃで４５分間撹拌した後、こ
の溶液を一２０℃に予冷したメタノール１８０＋Ｃに注
ぐ。水３０＋Ｉ２を加え、２５％水酸化アンモニウムで
溶液のｐＨ３に調節する。生成した沈澱を濾取し、水お
よびメタノールで洗い、減圧下６０℃で乾燥する。生成
物は標記化合物純品から成るものである。融点〉２２５
〜２３０℃（分解）。

Ｎ　ＭＲ（Ｄ　＊　Ｏ、Ｋ　ｔ　ＣＯｓ　）　：δ＝７
．８〜７．０（ｍ。

４Ｈアリールプロトン）；５．２０（ｄ、ｌ　Ｈ，Ｊ冨
５Ｈｚ、Ｈ７）；５．００（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、Ｈ
ａ）；４．４０（Ｑ、２）（、、Ｉ＝１３Ｈｚ、Ｃ３−
ＣＨｔ　　Ｓ−）；３゜４５（Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ
、２　　ＣＨｔ　　）。

出発物質として必要なＮ−［（２，２−ジェトキシカル
ボニル）ビニル］セファロスポリンＣは次の方法により
得ることができる。

セファロスポリンＣ・モノナトリウム塩・二水和物を水
３０ｍＱに溶解する。この溶液を撹拌しながら炭酸水素
ナトリウム２．５２ｇを少量づつ加える。ガス放出が止
まった後、約３５℃に加〆益して溶液から残留二酸化炭
素を除く。水１０ｍＱ、次いでエトキンメチレンマロン
酸ジエチルエステル５゜７９のアセトン１５ｘｊ溶液を
加える。室温で６時間撹拌後、アセトンを蒸発させる。

水層を酢酸エチルを抽出し、水層をｐＨ２に調節し、再
び酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗、乾燥す
る。溶媒を除いた後、残渣をジイソプロピルエーテルで
摩砕し、デシケータ中で乾燥して標記出発物質を得た。

融点的８０℃（分解）。

特許出願人ビオヘミ−・ゲゼルシャフト・ミツト・ベシ
ュレンクテル・ハフラング

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１） ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ［式中、Ｒ＿３は水素またはメトキシ、Ｒ＿４はＲ＿６
   −Ｓ−で示される基（基中、Ｒ＿６は異項環基である。 ）を表わす。Ｒ＿１およびＲ＿２は同一もしくは異なっ
   て水素、ニトロ、シアノ、低級アルカノイルまたは低級
   アルコキシカルボニル、Ｒ＿８は同一もしくは異なって
   それぞれ水素またはエステル体形成基を表わす。］ で示される化合物を脱アシル化することを特徴とする 式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕 ［式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿８は前記と同意義。 ］で示される化合物の製造法。
2. （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼＿〔VI〕 ［式中、Ｒ＿３は水素またはメトキシ、Ｒ＿５は低級ア
   ルキル、アミノ、モノもしくはジ（低級）アルキルアミ
   ノまたはα−メトキシ−β−（ｐ−ヒドロキシフェニル
   ）ビニル（このヒドロキシは硫酸でエステル化されてい
   てもよい。）を表わす。Ｒ＿６は水素またはエステル体
   形成基を表わす。］ で示される化合物の７−アミノアジポイル側鎖中の遊離
   アミノ基を保護して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I ｃ〕 ［式中、Ｒ＿３およびＲ＿５は前記と同意義、Ｒ＿８は
   同一もしくは異なってそれぞれ水素またはエステル体形
   成基、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一もしくは異なって、Ｒ
   ＿５がＣＨ＿３−のときそれぞれ低級アルカノイル、ま
   たはＲ＿５がＣＨ＿３−以外のとき水素、ニトロ、シア
   ノ、低級アルカノイルまたは低級アルコキシカルボニル
   を表わす。］ で示される化合物を得、その３位をチオール化し、７位
   を脱アシル化することから成る、式（VI）の化合物を式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕 ［式中、Ｒ＿３およびＲ＿８は前記と同意義、Ｒ＿４は
   Ｒ＿６−Ｓ−で示される基（基中、Ｒ＿８は異項環であ
   る。）を表わす。］ で示される化合物に変換する方法。