AT373601B

AT373601B - Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate

Info

Publication number: AT373601B
Application number: AT581980A
Authority: AT
Inventors: Bernhard Dipl Ing Dr Prager
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 1980-11-28
Filing date: 1980-11-28
Publication date: 1984-02-10
Also published as: ATA581980A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinderivate der Formel
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und deren Salze und Ester, worin Ri und R 2 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, die Nitro-, die Cyano-, eine Acyl- oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe. bedeuten, R3 für Wasserstoff oder die Methoxygruppe und R, für einen Heterocyclus stehen.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel (I), indem man eine Verbindung der Formel
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worin Rt, R. und R3 obige Bedeutung besitzen, oder gegebenenfalls einen Ester oder ein Salz einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel HS-R, (III) worin R obige Bedeutung besitzt, oder mit einem Salz einer Verbindung der Formel (III) umsetzt.

Als Verbindungen der Formel (III) eignen sich heterocyclische Thiole, vor allem stickstoffhältige Heterocyclen mit l bis 4 Stickstoffatomen im Ring, die 5-oder 6gliedrig sein können, wobei auch Annelierung mit einem oder mehreren weiteren Ringen möglich ist. Der Heterocyclus kann aromatisch oder nicht aromatisch sein.

Beispielsweise eignen sich die Thiole der folgenden Heterocyclen : Pyrrol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Pyrazol, Imidazol, 1, 2, 3-Oxadiazol, 1, 2, 4-Oxadiazol, 1, 2, 5-Oxadiazol, 1, 2, 3-Thia-
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Chinazolin und Tetrazolo [1, 5-6] pyridazin, wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, beispielsweise durch niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Benzyl, Aryl (wie Phenyl und substituiertes Phenyl), Halogen, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Carbalkoxy, niederes Aminoalkyl, niederes Carboxyalkyl, niederes Carbalkoxyalkyl und niederes Carbamoylalkyl, wobei eine primäre oder sekundäre Aminogruppe vor Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geschützt werden sollte.

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4-Pyridinthiol, 3-Pyridazinthiol, 2-Pyrazinthiol, 2-Carbamoylmethyl-l, 3, 4-thiadiazol-5-thiol, 2-Carb- amoylmethyl-1, 3, 4-oxadiazol-5-thiol, 1-Carbamoylmethyl-l, 2, 3, 4-Tetrazol-5-thiol, geschütztes 1- (ss-
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1- (ss - CarboxyäthyIJtetrazol-5-thiol, 2, 5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-- 6-thiol.

Die Verbindungen der Formel (III) sind grösstenteils bekannte Verbindungen bzw. können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise wie in folgenden Literaturstellen beschrieben : Heterocyclic Compounds : Robert C. Elderfield (John Wiley ri Sons ; N. Y.) oder The Chemistry of Heterocyclic Compounds : Weissberger et al. (John Wiley ri Sons ; N. Y). Die Herstellung der Dihydro-l, 2, 4-triazin-3-thiole kann analog der von K. H. Ongania (Dissertation, Innsbruck 1972) beschriebenen Methode ausgeführt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann z. B. in wässeriger Lösung durchgeführt werden, wobei unter neutralen oder schwach sauren oder leicht alkalischen Bedingungen gearbeitet wird, vorzugsweise bei PH-Werten zwischen 4 und 9, insbesondere bei PH 6, 5. Der wässerigen Lösung kann auch
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B.700C.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch eignet sich aber auch eine ganze Reihe von Lösungsmitteln, wobei insbesondere folgende Klassen von Lösungsmitteln (und deren Gemische) in Frage kommen : Aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, Äther, Ketone, Carbonsäureester, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Nitroverbindungen und Nitrile. Beispielsweise eignen sich als Lösungsmittel (oder deren Gemische) Toluol, Xylol, Dioxan, Methylisobutylketon, Cyclohexanon, Butylacetat, Di- äthylcarbonat, 1, 2-Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, 1, 1, 1-Trichloräthan, 1, 1, 2-Tri- chloräthan, 1, 1, 2, 2-Tetrachloräthan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Nitromethan, Nitroäthan, Nitrobenzol, Propionitril und Butyronitril.

Bevorzugte Lösungsmittel sind 1, 1, 2-Trichloräthan, 1, 1, 2, 2- -Tetrachloräthan, Methylisobutylketon, Nitrobenzol, Nitromethan und Nitroäthan. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel gewählt, in dem bei der Umsetzungstemperatur beide Reaktanten löslich sind.

Die Reaktionstemperatur kann dabei in einem breiten Temperaturbereich liegen. Im allgemeinen kann bei 50 bis 180 C gearbeitet werden. Das Verfahren kann vorzugsweise auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Wird das Verfahren ohne Lösungsmittel ausgeführt, so werden die beiden Reaktionskomponenten gut vermischt und durch eine geeignete Heizung auf die Umsetzungstemperatur gebracht, wobei in den meisten Fällen eine klare Schmelze (bzw. Lösung) entsteht.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel (II) können nach dem in der DE-OS 3002659 beschriebenen Verfahren gewonnen werden, wobei eine Reinisolierung der Verbindungen der Formel (II) nicht nötig ist, sondern es kann der aus der Umsetzung eines Ceph. C-hältigen Kulturbreis oder Kulturfiltrats erhaltene Rohextrakt, der die Verbindung der Formel (II) enthält, direkt für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt werden.

Die Mengenverhältnisse der beiden Reaktanten sind nicht kritisch. Im allgemeinen wird jedoch die Verbindung der Formel (III) in äquimolarer oder leicht überschüssiger Menge eingesetzt, vorzugsweise mit 1 bis 3 Moläquivalent/Moläquivalent der Verbindung der Formel (II), insbesondere wird ein Molverhältnis von 1 : 1, 5 der Verbindungen der Formeln (II) und (III) gewählt.

Wird einer der beiden Reaktanten oder beide in Form eines Salzes eingesetzt, so eignen sich hiefür vorzugsweise Alkalimetallsalze, insbesondere die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze.

Wird eine Verbindung der Formel (II) in Form eines Esters eingesetzt, so kann dies beispielsweise ein p-Nitrobenzyl- oder Benzhydrylester sein.

Die Verbindungen der Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Bei Verwendung der Produkte der Formel (I) als Zwischenprodukte für die unten angeführten Verwendungen kann jedoch ohne Schwierigkeiten auch das jeweilige Rohprodukt ohne jegliche Isolierung oder Reinigung verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich hervorragend zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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worin R, und R, obige Bedeutung besitzen, indem man sie einem der an sich bekannten Deacylierungsverfahren, z. B. dem sogenannten Imidhalogenid-Deacylierungsverfahren (GB-PS Nr. l, 041, 985) unterwirft.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind wichtige Ausgangsprodukte zur Herstellung einer Reihe von hochaktiven Cephalosporinantibiotika.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 1 : 7-[N-(2,2-Diäthoxycarbonyl)vinyl]-@-amino-adipinamido-3-[2,5-dihydro-6-hydroxy-5-
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carbonat wird der PH-Wert auf 6, 5 gestellt, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wird auf 60 erwärmt und 6 h bei dieser Temperatur gerührt, wobei der pH-Wert immer auf 6, 5 gehal- ten wird. Nachher wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit halbkonzentrierter Schwefelsäure auf PH 2 gestellt. Der dabei anfallende, teils ölige Niederschlag wird mit einem Gemisch aus Essigester und Aceton (5:1) extrahiert. Der Extrakt wird vom Lösemittel befreit und der Rückstand mit Acetonitril digeriert. Das dabei anfallende feste Material wird isoliert und im Vakuum bei 400 getrocknet. Das so erhaltene hellbeige Pulver stellt weitgehend reine Titelverbindung dar.

Fp. : > 165 (Zersetzung)
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Eindampfrückstand des Extrakts in Aceton aufgenommen und das Produkt als Na-Salz durch Zusatz einer acetonischen Lösung von Natriumäthylhexoat oder einer methanolischen Lösung von Natriumacetat ausgefällt, abgenutscht und im Vakuum bei 500 getrocknet.

Beispiel 2 : 7- [N- (2, 2-Diäthoxycarbonyl)vinyl]-@-amino-adipinamido-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol- - 5-yl) thiomethyl] ceph-3-em-4-car bonsäure'Natriumsalz 5, 85gN- (2, 2-Diäthoxycarbonyl) vinylcephalosporin C werden gemeinsam mit 1, 35 g 1-Methyl-
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von 6, 5 eingestellt, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird nun 5 h bei 60 bis 70 gerührt. Dann wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit verdünnter Schwefelsäure auf PH 2 gestellt. Die saure Phase, aus der sich ein öliger Niederschlag abscheidet, wird nun mit einem Gemisch Äthylacetat/Aceton (5 : 1) extrahiert, der Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und dann eingedampft.

Der Eindampfrückstand wird in Aceton (70 ml) aufgenommen, von ungelösten Anteilen filtriert und mit einer acetonischen Lösung von Natriumäthylhexoat versetzt, wobei ein voluminöser Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 500 getrocknet. Das so erhaltene hell-beige-gelbe Pulver stellt weitgehend reine Titelverbindung dar. Fp. : > 1750 (Zersetzung)
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Claims

: (5 PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinderivate der Formel EMI4.1 und deren Salze und Ester, worin R 1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, die Nitro-, die Cyano-, eine Acyl- oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten, R für Wasserstoff oder die Methoxygruppe und R4 für einen Heterocyclus stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 worin R ;, R und R3 obige Bedeutung besitzen, oder gegebenenfalls einen Ester oder ein Salz einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel HS-R, (III) worin R4 obige Bedeutung besitzt, oder mit einem Salz einer Verbindung der Formel (III) in wässeriger Lösung oder in einem wässerig-organischen Lösungsmittelgemisch umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen von 20 bis 100 C arbeitet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in schwach sauren (PH 4) bis schwach alkalischen (PH 9) Medien durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei PH 6, 5 bis 7, 5 durchgeführt wird.