AT373600B - Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivateInfo
- Publication number
- AT373600B AT373600B AT576780A AT576780A AT373600B AT 373600 B AT373600 B AT 373600B AT 576780 A AT576780 A AT 576780A AT 576780 A AT576780 A AT 576780A AT 373600 B AT373600 B AT 373600B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- group
- iii
- Prior art date
Links
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 heterocyclic thiols Chemical class 0.000 description 7
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 4
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N Cephalosporin C Natural products S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- YQQSRZSUGBETRS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazine-6-thione Chemical compound SC1=CC=CN=N1 YQQSRZSUGBETRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazine Chemical compound C1=NN=CN=N1 HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKAVADYDPYUPRD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazine-2-thione Chemical compound SC1=CN=CC=N1 HKAVADYDPYUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridine-4-thione Chemical compound SC1=CC=NC=C1 FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTLBRFZHOJPYRC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylidene-3h-1,3,4-oxadiazol-5-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=NN=C(S)O1 ZTLBRFZHOJPYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVFXDASYCRTOC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylidene-3h-1,3,4-thiadiazol-5-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=NN=C(S)S1 GVVFXDASYCRTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWVPFRSKYWPNIT-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CN1N=NN=C1S RWVPFRSKYWPNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 2-mercapto-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(S)=NC2=C1 FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054266 2-mercaptobenzothiazole Drugs 0.000 description 1
- AEDOIDQUUJBIBT-UHFFFAOYSA-N 2h-oxatriazole-5-thione Chemical compound SC1=NN=NO1 AEDOIDQUUJBIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFFKPJEKOTACZ-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC=C1S Chemical compound CN1N=CC=C1S XKFFKPJEKOTACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKHOLUJNLGYFHA-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(C)=O Chemical compound [Na].CC(C)=O GKHOLUJNLGYFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AWWNZERXPAVXFW-VAVYLYDRSA-N benzhydryl (6r,7r)-3-ethenyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 AWWNZERXPAVXFW-VAVYLYDRSA-N 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M cephalosporin C(1-) Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N oxatriazole Chemical compound C1=NN=NO1 CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinderivate der Formel
EMI1.1
und deren Salze und Ester, worin R, und R : gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, die Nitro-, die Cyano-, eine Acyl- oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten, R3 für Wasserstoff oder die Methoxygruppe und R4 für einen Heterocyclus stehen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel (I), indem man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
EMI1.3
die Hydroxygruppe mit Schwefelsäure verestert sein kann, steht, oder gegebenenfalls einen Ester oder ein Salz einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel
HS-R, (II)
EMI1.4
Als Verbindungen der Formel (III) eignen sich heterocyclische Thiole, vor allem stickstoffhältige Heterocyclen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen im Ring, die 5-oder 6-gliedrig sein können, wobei auch Annelierung mit einem oder mehreren weiteren Ringen möglich ist. Der Heterocyclus kann aromatisch oder nicht aromatisch sein.
Beispielsweise eignen sich die Thiole der folgenden Heterocyclen : Pyrrol, Oxazol, Isoxazol,
EMI1.5
Oxatriazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1, 2, 3-Triazin, 1, 2, 4-Triazin, 1, 3, 5-Triazin, 1, 2, 3, 4-Tetrazin, 1, 2, 4, 5-Tetrazin, Benzothiazol, Benzimidazol, Purin, Pteridin, Chinolin, Chinazolin und Tetrazolo[I, 5-6]pyridazin, wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, beispielsweise durch niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Benzyl, Aryl (wie Phenyl und substituiertes Phenyl), Halogen, Trifluormethyl, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Carbalkoxy, niederes Aminoalkyl, niederes Carboxyalkyl, niederes Carbalkoxyalkyl und niederes Carbamoylalkyl,
wobei eine primäre oder sekundäre Aminogruppe vor Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geschützt werden sollte.
EMI1.6
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
!) : 2-Methyl-3-pyrazolthiol,-Dimethylaminoäthyl)-tetrazol-5-thiol, 1, 2, 3, 4-Oxatriazol-5-thiol, 2-Pyridinthiol, 2-Pyrimidinthiol, 4-Pyridinthiol, 3-Pyridazinthiol, 2-Pyrazinthiol, 2-Carbamoylmethyl-l, 3, 4-thiadiazol-5-thiol, 2-Carbamoylmethyl-1,3,4-oxadiazol-5-thiol, 1-Carbamoylmethyl-1,2,3,4-Tetrazol-5-thiol, geschütztes 1- (6-
EMI2.2
AminoäthyD-tetrazol-5-thiol, l- (ss-Carboxyäthyl)-tetrazol-5-thiol. 2. 5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-- 2-thiol, Benzimidazol-2-thiol, Benzothiazol-2-thiol, Benzoxazol-2-thiol und Tetrazolo[ I, 5-6 ]pyridazin- - 6-thiol.
Die Verbindungen der Formel (III) sind grösstenteils bekannte Verbindungen bzw. können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise wie in folgenden Literaturstellen beschrieben : Heterocyclic Compounds : Robert C. Elderfield (John Wiley & Sons ; N. Y.) oder The Chemistry of Heterocyclic Compounds : Weissberger et al. (John Wiley & Sons ; N. Y).
Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorzugsweise ohne Lösungsmittel, aber auch in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden. Wird das Verfahren ohne Lösungsmittel ausgeführt, so werden die beiden Reaktionskomponenten gut vermischt und durch eine geeignete Heizung auf die Umsetzungstemperatur gebracht, wobei in den meisten Fällen eine klare Schmelze (bzw. Lösung) entsteht.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch eignen sich eine ganze Reihe von Lösungsmitteln, wobei insbesondere folgende Klassen von Lösungsmitteln (und deren Gemische) in Frage kommen : Aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, Äther, Ketone, Carbonsäureester, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Nitroverbindungen und Nitrile. Beispielsweise eignen sich als Lösungsmittel (oder deren Gemische) Toluol, Xylol, Dioxan, Methylisobutylketon, Cyclohexanon, Butylacetat, Diäthylcarbonat, 1, 2-Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, 1,1,1-Trichloräthan, 1,1,2-Trichlor- äthan, 1, 1, 2, 2-Tetrachloräthan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Nitromethan, Nitroäthan, Nitrobenzol, Propionitril und Butyronitril.
Bevorzugte Lösungsmittel sind 1, 1, 2-Trichloräthan, 1, 1, 2, 2-Tetrachlor- äthan, Methylisobutylketon, Nitrobenzol, Nitromethan und Nitroäthan. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel gewählt, in dem bei der Umsetzungstemperatur beide Reaktanten löslich sind.
Die Reaktionstemperatur des erfindungsgemässen Verfahrens kann in einem breiten Temperaturbereich liegen. Im allgemeinen kann bei 50 bis 180 C gearbeitet werden. Vorzugsweise wird das Verfahren bei 100 bis 150 C, insbesondere bei 110 bis 130 C durchgeführt.
Die Mengenverhältnisse der beiden Reaktanten sind nicht kritisch. Im allgemeinen wird jedoch die Verbindung der Formel (III) in überschüssiger Menge eingesetzt, vorzugsweise mit 1 bis 3 Moläquivalent pro Moläquivalent der Verbindung der Formel (II), insbesondere wird ein Molverhältnis von 1 : 1, 5 der Verbindungen der Formeln (II) und (III) gewählt.
Wird einer der beiden Reaktanten oder werden beide in Form eines Salzes eingesetzt, so eignen sich hiefür vorzugsweise Alkalimetallsalze, insbesondere die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze.
Wird eine Verbindung der Formel (II) in Form eines Esters eingesetzt, so kann dies beispielsweise ein p-Nitrobenzyl- oder Benzhydrylester sein.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Bei Verwendung der Produkte der Formel (I) als Zwischenprodukte für die unten angeführten Verwendungen kann jedoch ohne Schwierigkeiten auch das jeweilige Rohprodukt ohne jegliche Isolierung oder Reinigung verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich hervorragend zur Herstellung von Verbindungen der Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin R, und R,, obige Bedeutung besitzen, indem man sie einem der an sich bekannten Deacylierungsverfahren, z. B. dem sogenannten Imidhalogenid-Deacylierungsverfahren (GB-PS Nr. l, 041, 985) unterwirft.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man das Rohprodukt der Formel (II), das sich auf einfache Weise z. B. aus einem Cephalosporin C-Fermentations- - Kulturbrei oder-Kulturfiltrat gewinnen lässt - siehe DE-OS 3002659 - ohne Reinigung und spezielle Isolierung im Extraktionsmittel, z. B. Methylisobutylketon mit einer Verbindung der Formel (III) umsetzt, das Reaktionsgemisch, das nun die Verbindung der Formel (I) enthält, vom Lösungsmittel weitgehend befreit und den so erhaltenen Rückstand ohne jegliche Reinigung oder sonstige Behandlung zur Deacylierung einsetzt, wobei man ausgezeichnete Ausbeuten an Verbindungen der Formel (IV) über alle Stufen, ausgehend vom Kulturfiltrat (oder Kulturbrei) erzielt.
Wird bei der Isolierung der Verbindung der Formel (II) (s. DE-OS 3002659) als Extraktionsmittel ein chlorierter Kohlenwasserstoff verwendet, können alle weiteren Reaktionen bis zur Isolierung der Verbindung der Formel (IV) im selben Lösungsmittel durchgeführt werden, was von erheblichem technologischen Vorteil ist.
Weiters können die Verbindungen der Formel (I) leicht durch Hydrolyse in Verbindungen der Formel
EMI3.2
worin R3 und R obige Bedeutung besitzen, übergeführt werden, welche sich ebenfalls hervorragend als Zwischenprodukt für die Deacylierung zu Verbindungen der Formel (IV) eignen.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1: 7-[N-(2,3-Diäthoxycarbonyl)-vinyl]-@-amino-adipinoylamino-3-[(1-methyl-1, 2, 3, 4-te- trazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure. Natriumsalz a) 5, 85 g N-[2,2-Diäthoxycarbonyl)-vinylcephalosporinC werden mit 1, 75 g 5-Mercapto-l-methyl- - 1, 2, 3, 4-tetrazol innig vermischt. Diese Mischung wird auf 1400 erwärmt und 15 min bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen der dunkelgefärbten Schmelze wird diese in 200 ml Aceton aufgenommen, von unlöslichen Anteilen filtriert und das Filtrat mit einer acetonischen Natriumäthylhexoatlösung (1, 7 g in 30 ml) unter Rühren versetzt. Der dabei anfallende Niederschlag wird isoliert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 60 ge- trocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Fp. : > 175
EMI3.3
: 9, 202-CH2-, J = 18 Hz) ; 2, 40 - 1, 60 (2m, 6H,-CH2-CH2-CH) ; 1, 32, 1, 27 (2t, 6H.
2x-äthyl-CH3, J = 7 Hz).
<Desc/Clms Page number 4>
b) 5, 85 g N- (2, 2-Diäthoxycarbonyl) -vinylcephalosporin C werden gemeinsam mit 1, 75 g 5-Mercapto-l-methyl-l, 2, 3,4-tetrazol in 100 ml 1, 1, 2-Trichloräthan heiss gelöst und die
Lösung zum Sieden gebracht. Nach 50 min Rückflusskochen wird die Lösung im Vakuum vom Lösungsmittel weitgehend befreit, der Rückstand in 200 ml Aceton aufgenommen und die acetonische Lösung wie unter a) weiterbehandelt.
Fp. : > 175 (Zers.) c) 5, 85 g N-(2,2-Diäthoxycarbonyl)-vinylcephalosporin C werden mit 2 g Natrium-l-methyl- - 1, 2, 3, 4-tetrazol-5-thiolat innig vermischt. Das Pulvergemisch wird dann 15 min auf 1400 erhitzt, wobei eine dunkelgefärbte Schmelze entsteht. Diese wird nach dem Abkühlen mit
Aceton digeriert, der Feststoff isoliert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird. d) 6, 07 g Natriumsalz des N-[2,2-Diäthoxycarbonyl)-vinylcephalosporin C werden mit 1, 75 g 5-Mercapto-l-methyl-l, 2, 3, 4-tetrazol innig vermischt.
Die Mischung wird 15 min auf 1400 gehalten, die entstandene dunkle Schmelze abgekühlt und wie unter c) weiterbehandelt.
EMI4.1
: 7- [N- (2, 2-DiäthoxycarbonyI)-vinyl]-6-amino-adipinoylamino-3- (benzothiazol-2-yl)-thio-N-(2,2-Diäthoxycarbonyl)-vinylcephalosporin C und 2-Mercaptobenzothiazol werden im Molverhältnis 1 : 1, 5 unter den im Beispiel la) oder Ib) angeführten Reaktionsbedingungen umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält die Titelverbindung.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- Fp. : > 180 (Zers.) PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinderivate der Formel EMI4.2 und deren Salze und Ester, worin R, und R 2 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, die Nitro-, die Cyano-, eine Acyl- oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten, R, für Wasserstoff oder die Methoxygruppe und R für einen Heterocyclus stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.3 worin R" R2 und Ru obige Bedeutung besitzen und R, für eine niedere Alkyl-, die Amino-, eine Mono-oder Di- (niederalkyl)-amino- oder eine a-Methoxy-ss- (p-hydroxy)-phenylvinylgruppe, wobei <Desc/Clms Page number 5> die Hydroxygruppe mit Schwefelsäure verestert sein kann, steht,oder gegebenenfalls einen Ester oder ein Salz einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel HS-R,, (iii) worin R, obige Bedeutung besitzt, oder mit einem Salz einer Verbindung der Formel (III) umsetzt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ohne Lösungsmittel oder aber in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 180 C arbeitet.
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT576780A AT373600B (de) | 1980-11-26 | 1980-11-26 | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate |
| EP81810288A EP0045717B1 (de) | 1980-08-01 | 1981-07-16 | Cephalosporinderivate, ihre Herstellung und Anwendung |
| AT81810288T ATE15803T1 (de) | 1980-08-01 | 1981-07-16 | Cephalosporinderivate, ihre herstellung und anwendung. |
| DE8181810288T DE3172432D1 (en) | 1980-08-01 | 1981-07-16 | New cephalosporin derivatives, their production and their use |
| FI812331A FI78703C (fi) | 1980-08-01 | 1981-07-24 | Nya vinylkefalosporin c-derivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning vid framstaellning av aminokefalosporiner. |
| IL63469A IL63469A (en) | 1980-08-01 | 1981-07-30 | Vinyl derivatives of cephalosporin,their production and their uses |
| CA000382868A CA1177064A (en) | 1980-08-01 | 1981-07-30 | Cephalosporin derivatives, their production and their uses |
| NZ197896A NZ197896A (en) | 1980-08-01 | 1981-07-30 | 7-acylamino-cephalosporanic acids and esters and their preparation |
| AU73579/81A AU553682B2 (en) | 1980-08-01 | 1981-07-30 | Cephalosporins |
| YU1885/81A YU44104B (en) | 1980-08-01 | 1981-07-30 | Process for obtaining 7-amino-cephalosporanic acid derivatives |
| ES504448A ES8305774A1 (es) | 1980-08-01 | 1981-07-30 | Procedimiento para preparar derivados de cefalosporina. |
| DK341781A DK341781A (da) | 1980-08-01 | 1981-07-30 | Cephalosporinderivater |
| PH25992A PH22763A (en) | 1980-08-01 | 1981-07-31 | New cephalosporin derivatives |
| PT73455A PT73455B (fr) | 1980-08-01 | 1981-07-31 | Procede pour la preparation de derives de cephalosporine |
| IE1763/81A IE51464B1 (en) | 1980-08-01 | 1981-07-31 | New cephalosporin derivatives,their production and their use |
| ES513928A ES513928A0 (es) | 1980-08-01 | 1982-07-13 | Procedimiento para preparar olefinas polares. |
| ES513929A ES8305775A1 (es) | 1980-08-01 | 1982-07-13 | Procedimiento para la obtencion de cefalosporina 7-aca. |
| JP1304540A JPH02160791A (ja) | 1980-08-01 | 1989-11-22 | セファロスポリン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT576780A AT373600B (de) | 1980-11-26 | 1980-11-26 | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA576780A ATA576780A (de) | 1983-06-15 |
| AT373600B true AT373600B (de) | 1984-02-10 |
Family
ID=3579412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT576780A AT373600B (de) | 1980-08-01 | 1980-11-26 | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT373600B (de) |
-
1980
- 1980-11-26 AT AT576780A patent/AT373600B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA576780A (de) | 1983-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3546658C2 (de) | ||
| CH650503A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (aminothiazolyl)-essigsaeureestern. | |
| DE2444322A1 (de) | Triazolopyridazine und verfahren zu deren herstellung | |
| DE3236065A1 (de) | Dioximinocephalosporine | |
| DE69418218T2 (de) | Chinolonylcarboxamidocephalosporin-derivate und diese enthaltende arzneimittel | |
| AT402501B (de) | Verfahren zur herstellung von 8-chlorochinolonderivaten | |
| AT373600B (de) | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate | |
| AT373601B (de) | Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate | |
| DE2929414A1 (de) | Pyrimido- eckige klammer auf 5',4' zu 5,6 eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung | |
| DE1470070B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten | |
| EP0267467B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Thiophenverbindungen | |
| DD283627A5 (de) | Verfahren zur herstellung von [3,2-f]benzoxazol-6-onen | |
| US2714110A (en) | Substituted triazoles and method of preparing same | |
| DE1813241C3 (de) | ||
| DE1149015B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Anthranilsaeuren | |
| DE2728870C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-Penicillamin und dessen Salzen | |
| DE2410954C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Phthalimide- oder Cyclohexen-1,2-dicarboximido-thionophosphaten | |
| AT376663B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen pyridinund phyrimidinverbindungen und deren salzen | |
| AT323323B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 6-aminopenicillansulfoxydsilylester | |
| CH642636A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-n-substituierten 6-amino-3-pyridazinyl-hydrazinen. | |
| AT387772B (de) | Verfahren zur herstellung neuer organischer verbindungen | |
| AT320147B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen und Cephalosporinen | |
| AT248034B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Yohimbinderivaten | |
| AT258916B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Alkyl-3-amino-5-chlor-6-X-pyrazinoaten | |
| AT276389B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-substituierten 5-Nitro-2-imidalzolylverbidungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |