AT387772B

AT387772B - Verfahren zur herstellung neuer organischer verbindungen

Info

Publication number: AT387772B
Application number: AT79187A
Authority: AT
Inventors: Gerd Dr Ascher; Franz Dr Krenmueller; Hubert Dr Sturm
Original assignee: Biochemie Gmbh
Priority date: 1987-04-01
Filing date: 1987-04-01
Publication date: 1989-03-10
Also published as: ATA79187A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit Z-Konfiguration der Formel
EMI1.1
und
EMI1.2
worin R1 bis R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R6 für Thiazol oder Thiadiazol, welche durch die Amino- oder eine geschützte Aminogruppe substituiert sein können, und
EMI1.3

Het l bzw.-N Het'für einen 5gliedrigen Heterozyklus, der zusätzlich zum N-Atom ein S-Atom beinhalten kann und mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring annelliert ist, stehen.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formeln (la und Ib), indem man Carbonsäuren mit Z-Konfiguration oder deren Salze gemäss der Formel
EMI1.4
worin R1 bis R6 obige Bedeutung besitzen und R7 für Wasserstoff, Alkalimetall, Ammonium oder für eine ein- bis dreifach niedrig-alkylsubstituierte Ammoniumgruppe, vorzugsweise für Triäthylammonium, steht, verestert.

Die erfindungsgemässe Veresterung kann beispielsweise durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel
EMI1.5

EMI2.1

EMI2.2
Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur von-30 bis +50 C, insbesondere bei -20 bis +25 C und vorzugsweise bei -5 bis +5 C durchgeführt. Als Lösemittel wird ein inertes, nicht hydroxylgruppenhältiges organisches Lösemittel, z. B. ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Chlormethan, eingesetzt. Wird eine Verbindung der Formeln (Ia) bzw. (Ib) gewünscht, worin R6 für einen Heterozyklus mit einer geschützten Aminogruppe steht, so kann die Aminoschutzgruppe vor oder nach der Veresterung eingeführt werden.

Die Endprodukte können durch Behandeln mit niedrigen Alkoholen kristallisiert und gereinigt werden, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Temperatur 20 C, vorzugsweise 5 C nicht übersteigt.

Die Verbindungen der Formel (II), worin R-für eine ein- bis dreifach niedrig-alkylsubstituierte Ammoniumgruppe steht, sind neu und können erhalten werden, indem man eine Carbonsäure der Formel
EMI2.3
worin R1 bis R6 obige Bedeutung besitzen, in einem Lösemittel auflöst, durch Zugabe eines ein- bis dreifach niedrig-alkylsubstituierten Amins das gewünschte Salz zum Ausfällen bringt und isoliert.

Als Lösemittel wird vorteilhaft ein solches verwendet, welches neben einer hohen Lösefähigkeit für die freie Säure und einer geringen Lösefähigkeit für das gewünschte Salz die nachfolgende Umsetzung zu erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) auch in geringer Menge nicht stört, weil es häufig nur unter erheblichem Aufwand möglich ist, geringe Mengen an Restlösemittel aus dem Produkt durch Trocknen zu entfernen. Als Lösemittel besonders geeignet sind Ameisensäureamide wie beispielsweise Formamid oder Dimethylformamid.

Die Verbindungen der Formeln (Ia) bzw. (Ib) sind Ausgangsprodukte zur Herstellung von wertvollen Cephalosporin-Antibiotika der Formel
EMI2.4

EMI2.5
eine Carboxyschutzgruppe, R 9 für Wasserstoff, die Acetoxy-, die Carbamoyloxy-, für einen über ein quaternäres N gebundenen, gegebenenfalls substituierten Heterozyklus, wie beispielsweise Pyridin, Tetrazol und Imidazol, oder für eine S-Y Gruppe, wobei Y einen unsubstituierten oder substituierten Heterozyklus bedeutet, stehen.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind wertvolle Cephalosporin-Antibiotika und sind durch das Vorhandensein einer Oximinogruppe in der am Cephalossporinkern in 7-Stellung gebundenen Acylamido-Seitenkette charakterisiert. Diese Oximinogruppe kann in Z- oder E-Konfiguration vorliegen, wobei Verbindungen mit Z-Konfiguration bevorzugt sind.

R6 bedeutet, wie angeführt, Thiazol oder Thiadiazol, welche durch die Amino- oder eine geschützte Aminogruppe substituiert sein können. Vorzugsweise ist R6 Thiazol, vorzugsweise durch Amino substituiert. Die Verbindungen der Formel (IV) können durch Acylierung der entsprechenden, gegebenenfalls geschützten 8-Aminocephalosporansäurederivate mit einem aktiven Derivat der Carbonsäure der Formel (V) hergestellt werden. Die verschiedenen aktiven Derivate beinhalten auch aktive Ester. Zur Herstellung von Verbindungen mit Z-Konfiguration der Formel (IV) sollten die aktiven Derivate der Carbonsäure der Formel (V) ebenfalls in möglichst reiner Form in Z-Konfiguration vorliegen und die Z-Konfiguration sollte womöglich durch weitere Reaktionsschritte nicht beeinflusst werden, insbesondere nicht durch den Acylierungsschritt.

Verschiedene, bisher vorgeschlagene aktive Derivate, insbesondere aktive Ester, besitzen, den Nachteil, dass die Z-Konfiguration während ihrer Herstellung und Verwendung instabil ist, wodurch zunehmend die isomere E-Konfiguration gebildet und infolgedessen die Ausbeute an gewünschten Isomeren mit Z-Konfiguration gesenkt wird. Eine weitere Schwierigkeit bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (IV) besteht darin, dass in der Praxis der Aminosubstituent im Thiazolring der Seitenkette vor der Acylierung geschützt werden muss, da ansonsten kompetitive Reaktionen zu starker Ausbeuteverminderung an Endprodukt führen können. Die Einführung von Schutzgruppen vor dem Acylierungsschritt und ihre spätere Abspaltung verursacht aber meist verminderte Ausbeute und Reinheit des Endproduktes und erhöht wesentlich die Reaktionszeit, Energie, Aufwand und Kosten.

Unter Verwendung der Verbindungen der Formeln (la) bzw. (Ib) können Verbindungen mit Z-Konfiguration in hoher Ausbeute und Reinheit hergestellt werden. Insbesondere können Verbindungen mit Z-Konfiguration der Formel (IV) in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten werden, ohne dass der Aminosubstituent im Thiazolring der Seitenkette geschützt werden muss.

Dieses Verfahren kann durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formeln (Ia) bzw.

(Ib) mit einer Verbindung der Formel
EMI3.1
worin R-und R obige Bedeutung besitzen und R 10 für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Endprodukt entschützt und gegebenenfalls ein erhaltenes Endprodukt, worin R für Wasserstoff steht, in ein Salz überführt oder umgekehrt.

Das Verfahren wird vorzugsweise in einem inerten Lösemittel oder in einem Gemisch eines solchen Lösemittels mit Wasser, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder in einem Carbonsäureester, wie Essigsäureäthylester, bei einer Temperatur von-40 bis +60 C, insbesondere bei -15 bis +25 C und vorteilhafterweise bei 0 bis 20 C ausgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 1/2 bis 48 h. Die Reaktanden der Formeln (la) bzw. (Ib) und (VI) werden entweder in stöchiometrischen Mengen eingesetzt oder es wird ein Überschuss von bis zu 25% an Verbindung der Formeln (Ia bzw. (Ib) verwendet. Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (VI), worin Ra Wasserstoff bedeutet, wie auch ihrer Salze kann die Carboxylgruppe in der Verbindung der Formel (VI) geschützt sein.

Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen nicht nur die für R oben angeführten Bedeutungen, sondern auch Silylesterschutzgruppen, insbesondere die Trimethylsilylschutzgruppe, die z. B. durch Reaktion der freien Carbonsäure mit N, 0-Bistrimethylsilylacetamid eingeführt werden kann.

Die 7-Aminogruppe in Verbindungen der Formel (VI) kann ebenfalls geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen z. B. die Trimethylsilylgruppe, die beispielsweise gleichzeitig mit der Schützung der Carboxylgruppe eingeführt werden kann. Beinhaltet R6 im Heterozyklus einen Aminosubstituenten, so kann dieser Aminosubstituent im Ausgangsmaterial in freier oder geschützter Form vorliegen. Wie bereits ausgeführt, ist im allgemeinen ein Schutz

nicht notwendig. Sollte jedoch trotzdem ein Schutz erwünscht sein, so kann dies in bekannter Weise, unter Verwendung geeigneter, bekannter Schutzgruppen durchgeführt werden. Nach der Reaktion der Verbindungen der Formeln (la) bzw. (Ib) und (VI) können nachfolgende Entschützungsreaktionen in bekannter Weise durchgeführt werden.

Die Endprodukte können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Als reaktive Derivate der Carbonsäure der Formel (V) werden heterozyklische Thioester verwendet. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass bei der Herstellung und weiteren Reaktion dieser Ester die-C=N- (Z)-Konfiguration praktisch vollständig erhalten bleibt. Weiters wurde überraschend gefunden, dass eine im Heterozyklus dieser Ester vorhandene Aminogruppe nicht zur Selbstreaktion führt. Demzufolge ist ein Schützen dieser Aminogruppe in der nachfolgenden Acylierung nicht notwendig. Anderseits kann die Aminogruppe selbstverständlich geschützt werden, falls dies aus einem andern Grund gewünscht wird.
EMI4.1

EMI4.2
bzw.

(Ib) bedeutet-C Het'Beispiel : 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(allyloximino)-thioessigsäure-S-benzothiazol-2-yl- ester : 9, 5 g 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(allyloximino)-essigsäure-Triäthylammoniumsalz und 9, 1 g Triphenylphosphin werden in 75 ml Dichlormethan 1 h am Wasserabscheider gekocht. Die entstandene Suspension wird auf 20 abgekühlt, mit 11, 5 g Bis-(benzothiazol-2-yl)-disulfid versetzt und 1/2 h bei 20 gerührt. Dann wird das Dichlormethan abdestilliert, der ölige Rückstand in 75 ml Methanol aufgenommen und über Nacht bei -100 gerührt. Durch Abfiltrieren, Waschen mit kaltem Methanol und Trocknen bei Raumtemperatur im Vakuum wird die Titelverbindung als gebliches Pulver erhalten.

Fp. 117 .
EMI4.3
äthylammoniumsalz kann folgendermassen erhalten werden :
50 g O-Allylhydroxylamin.Hydrochlorid werden in 500 ml Dimethylformamid gelöst und bei 5 67 ml Triäthylamin zugetropft. Dann werden 72 g (2-Amino-4-thiazolyl)-glyoxylsäure zugesetzt und 4 h bei 50 gerührt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgefiltert, mit wenig Dimethylformamid gewaschen und verworfen. Zu den vereinigten Filtraten werden langsam 4, 5 1 Isopropanol getropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene Kristallisat wird abfiltriert, nacheinander mit Isopropanol und Diäthyläther gewaschen und trockengesaugt.

Der Feststoff wird in 500 ml Dimethylformamid gelöst und bei 5 39 ml Triäthylamin zugetropft.

Der ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei 40 im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung wird als weisses Pulver erhalten. Fp. 165 (Zers.)
EMI4.4

Zu einer Suspension von 10, 5 g (6R,7R)-7-Amino-3-[1-(3-allyl)-imidozoliummethyl]-ceph- -3-cm-4-carbonsäure.Hydrojodid und 10, 2 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(allyloximino)-thio-
EMI5.1

J = 0, 7 Hz, J = 0,7 Hz); 7,00 (1H, s, Thiazolyl-H) ; 6, 13-5, 97 (1H, m,-CH = CH2) ; 5, 85 (1H, d, H,
J = 4, 8 Hz) ; 5, 48-4, 25 (2H, m, -CH=CH2); 5,26 (1H, d, Hug, J = 4, 8 Hz) ; 5, 05 (2H, AB, = C-CH-Imidazol,
JA8 = 14,5 Hz); 4,84 - 4,80 (2H, m, N-CH2-CH2); 4,74 - 4,70 (2H, m, O-CHz-) ;

4, 42 (2H, AB, H und H'2, JAB = 18 Hz).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit Z-Konfiguration der Formel EMI5.2 und EMI5.3 worin Rl bis R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R6 für Thiazol oder Thiadiazol, welche durch die Amino- oder eine geschützte Aminogruppe substituiert sein können, und EMI5.4 EMI5.5 mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring anneliert ist, stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbonsäuren mit Z-Konfiguration oder deren Salze gemäss der Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4