AT381944B - Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika - Google Patents
Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotikaInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI1.1 worin Rl für Carboxylat, Carboxyl oder Alkoxycarbonyl und R2 für Wasserstoff, die Acetoxy-, die Carbamoyloxy-, eine S-Y-Gruppe, wobei Y einen unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus bedeutet, oder für gegebenenfalls substituiertes Pyridinium der Formel EMI1.2 EMI1.3 EMI1.4 Bei der Aktivierung dieser starken Carbonsäure, und um eine solche handelt es sich im Falle der Aminothiazolylglyoxylsäure, entstehen hochreaktive Acylierungsmittel. Diese Aktivierung kann beispielsweise wie in der DE-OS 2710902 durch Bildung gemischter Anhydride oder wie <Desc/Clms Page number 2> in der DE-OS 2710282 durch Bildung von Säurechloriden durchgeführt werden. In beiden Fällen ist es notwendig, dass der Aminosubstituent im Thiazolylring der Seitenkette vor der Aktivierung der Säurefunktion geschützt werden muss, da sonst kompetitive Reaktionen zu starken Ausbeuteverminderungen an Endprodukt führen können. Die Einführung von Schutzgruppen vor dem Acylierungsschritt und ihre spätere Abspaltung verursacht aber meist verminderte Ausbeuten und Reinheit des Endproduktes und erhöht wesentlich Reaktionszeit, Energie, Aufwand und Kosten. Die Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindungen in hoher Ausbeute und Reinheit. Insbesondere können die Verbindungen der Formel (I) in hoher Ausbeute und Reinheit erhalten werden, ohne dass der Aminosubstituent im Thiazolylring der Seitenkette geschützt werden muss. Insbesondere umfasst die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der EMI2.1 EMI2.2 EMI2.3 EMI2.4 EMI2.5 EMI2.6 der substituiert oder mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring annelliert sein kann, stehen, mit einer Verbindung der Formel EMI2.7 worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und R5 für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Endprodukt entschützt und gegebenenfalls ein erhaltenes Endprodukt, worin R. für COOH steht, in ein Salz überführt oder umgekehrt. Die Verbindungen der Formel (IV) können auch in Form der Formel (IVa) vorliegen, wobei das Verhältnis der beiden Formen zueinander von den Reaktionspartnern und den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Wenn Verbindungen der Struktur der Formel (. IV) angeführt werden, so umfassen diese immer auch Verbindungen der Struktur der Formel (IVa). Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch eines solchen Lösungsmittels mit Wasser, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder in einem Säureester, wie Essigsäureäthylester, bei einer Temperatur von-40 bis +60 C, insbesondere bei -15 bis +25 C und vorteilhafterweise bei 0 bis 20 C ausgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 1/2 bis 48 h. Die Reaktanten der Formeln (III) bzw. (lIla) und (IV) werden entweder in stöchiometrischen Mengen eingesetzt oder es wird ein Überschuss von bis zu 25% an Verbindungen der Formeln (III) bzw. (lila) verwendet. <Desc/Clms Page number 3> Bei der Herstellung von Verbindungen, worin R. COOH bedeutet, wie auch ihrer Salze wird die Carboxylgruppe im Ausgangsprodukt der Formel (IV) vorzugsweise geschützt. Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen nicht nur die oben angeführten Bedeutungen, sondern auch Silylesterschutzgruppen, insbesondere die Trimethylsilylschutzgruppen, die z. B. durch Reaktion der freien Säure mit N, 0-Bistrimethylsilylacetamid eingeführt werden kann. Die 7-Aminogruppe des Ausgangsmaterials der Formel (IV) kann ebenfalls geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen sind bekannt und umfassen z. B. die Trimethylsilylgruppe, die beispielsweise gleichzeitig mit Schützung der Carboxylgruppe eingeführt werden kann. Nach der Reaktion der Verbindungen der Formeln (III) bzw. (lIla) und (IV) können noch Entschützungsreaktionen in bekannter Weise durchgeführt werden. Ebenso kann die Überführung der freien Säure form (R 1 = COOH) in die Salze nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden. Die Endprodukte können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Im erfindungsgemässen Verfahren verwendet man als reaktives Derivat der Säure der Formel (A) heterocyclische Verbindungen der Formeln (III) bzw. (lila). Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die am Thiazolring vorhandene Aminogruppe nicht zur Selbstreaktion führt. Demzufolge ist ein Schützen dieser Aminogruppe in der folgenden Acylierung nicht notwendig. Anderseits kann die Aminogruppe selbstverständlich geschützt werden, falls dies aus einem andern Grund gewünscht wird. EMI3.1 EMI3.2 der Herstellung und Verfügbarkeit des Ausgangsmaterials bestimmt. Vorzugsweise bedeutet der Ring 2-Pyridyl oder insbesondere 2-Benzthiazolyl. Er kann auch für Pyrimidinyl, Triazolyl oder Thiazolyl stehen. Die Verbindungen der Formel (III) können durch Umsetzung der Verbindung der Formel EMI3.3 erhalten werden. EMI3.4 EMI3.5 EMI3.6 EMI3.7 wird vorzugsweise bei einer Temperatur von-30 bis +50 C, insbesondere bei -20 bis +25 C und vorteilhafterweise bei -5 bis +5 C ausgeführt. Als Lösungsmittel wird ein inertes, nicht hydroxylgruppenhaltiges organisches Lösungsmittel, z. B. ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, eingesetzt. Die Verbindungen der Formel (I) sind, wie bereits erwähnt, bekannte Antibiotika. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen, unter Verwendung verschiedener Stämme, z. B. von Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escherichia <Desc/Clms Page number 4> coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysenteria, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneunomiae, Serrata marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis und Neis seria gonorrhoae, zeigen lässt. Diese Hemmwirkung wurde ab einer Konzentration von zirka 0, 01 bis 50 gg/ml bzw. ab einer Dosis von zirka 0, 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Daher können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden. Für diese Verwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von zirka 1 bis 6 g. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen von 0, 25 bis 3 g zweibis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindungen, worin R. für COOH steht, können in Form der freien Säuren oder ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt werden, wobei die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die freien Säuren. Geeignete Salzformen sind beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetallsalze, vorzugsweise Alkalimetallsalze, insbesondere Natriumsalze. Die Verbindungen können gemeinsam mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Verdünnungs- oder Trägerstoffen bzw. Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektions- oder Instillationszubereitungen eingesetzt. In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Beispiel 1 : 7- {[ (2-Amino-4-thiazolyl) oxoacetyl ] amino} 3- {[ (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] me- thyl -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4. 2. 0]oct-2-en-2-carbonsäure 3, 29 g Tetrazolyl-ACA werden in 25 ml Dichlormethan suspendiert und mit 2, 7 ml N, 0-Bis- (tri- methylsilyl) acetamid versetzt. Nach 15 min liegt eine klare Lösung vor. Man kühlt auf-15 und gibt 3, 9 g eines Gemisches von 2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxo-thioessigsäure-S-benzthiazol-2-yl- EMI4.1 ausfällt. Man rührt 1 h bei 0 , filtriert, wäscht mit Äthanol und trocknet im Vakuum. Ausbeute : 3, 9 g, d. i. 80, 7% EMI4.2 :- azabicyclo 4. 2. 0 oct-2-en-2-carbonsäure. Hydrochlorid 3, 28 g Pyridinium-ACA werden in 25 ml Dichlormethan suspendiert und mit 3 ml N, 0-Bis- (tri- methylsilyl) acetamid versetzt. Nach 10 min liegt eine klare Lösung vor. Man kühlt auf-15 und gibt 3, 9 g eines Gemisches von 2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxo-thioessigsäure-S-benzthiazol-2-yl- ester und 3-N- [ (2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxo] acetyl-2, 3-dihydrobenzthiazol-2-thion zu. Nach vierstündigem Rühren bei-150 wird der Ansatz in 100 ml Äthanol eingerührt, wobei das Endprodukt ausfällt. Man rührt 1 h bei 0 , filtriert, wäscht mit Äthanol und trocknet im Vakuum. Ausbeute : 4, 0 g, d. i. 83, 0% EMI4.3 erhalten werden : A) 2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxo-thioessigsäure-S-benzthiazol-2-ylester und 3-N- [ (2-Amino- thiazol-4-yl)-2-oxo] acetyl-2, 3-dihydrobenzthiazol-2-thion 34, 4 g Aminothiazolylglyoxylsäure werden in 500 ml Dichlormethan suspendiert und unter EMI4.4 Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 57, 7 g, d. i. 89, 8%. IR : 3300 N-H, 1675 Carbonyl (Thioester), 1645 Carbonyl (Amid), 1540 Amidbande. <Desc/Clms Page number 5> B) 2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxo-thioessigsäure-S-benzthiazol-2-ylester und 3-N- [ (2-Amino- thiazol-4-yl) -2-oxo]acetyl-2, 3-dihydrobenzthiazol-2-thion 80 g Bisbenzthiazol-2-yldisulfid und 64 g Triphenylphosphin werden in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf -150 gekühlt. Man gibt 34, 4 g Aminothiazolylglyoxylsäure zu und tropft 16, 1 ml Pyridin so langsam zu, dass die Innentemperatur nicht über -15 ansteigt. Die orange Suspension wird 2 h bei-15 gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Tetrahydrofuran gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 62, 2 g als Tetrahydrofuran-Solvat THF-Gehalt (gaschromatographisch) : 17% Fp. : bei 800 Entweichen von THF, ab 1230 (Zers.). **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI5.1 worin Rl für Carboxylat, Carboxyl oder Alkoxycarbonyl und Ri für Wasserstoff, die Acetoxy-, die Carbamoyloxy-, eine S-Y-Gruppe, wobei Y einen unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus bedeutet, oder für gegebenenfalls substituiertes Pyridinium der Formel EMI5.2 wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Carboxamido, Alkoxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino stehen oder zusammen einen gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6gliedrigen carbocyclischen Ring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.3 oder EMI5.4 EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4
Priority Applications (14)
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