DE1816993A1

DE1816993A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-Aoyl- oder 1-Heteroaroyl- oder 1-Benzheteroaroyl-2-methyl-5-alkoxy-(oder 5-aralkoxy)-indolyl-3-essigsaeuren

Info

Publication number: DE1816993A1
Application number: DE19681816993
Authority: DE
Inventors: Roman Logwinienko; Ryszard Pakula; Lidia Pichnej; Halina Poslinska; Adam Przepalkowski; Leszek Ptaszynski; Jani Wojciechowski
Original assignee: Lodzkie Zaklady Farmaceutyczne Polfa
Current assignee: Lodzkie Zaklady Farmaceutyczne Polfa
Priority date: 1967-12-27
Filing date: 1968-12-24
Publication date: 1969-10-16
Also published as: RO55545A; YU311968A; DE1816993B2; FR1599484A; GB1228848A; SE350494B; NL6818723A; DE1816993C3; CH498831A; DK136033B; CS162665B2

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2O

Or. Berg Dipl.-Ing. Stopf, 8M0nchen 2, Hilbleifrofie 20

Ihr Zeichen

Unser Zeichen

IV/Od 18 01.1

Datum

2 ^. Dez.1968

Anwalt sakt en-Nr. 18 011

Zakiady Farmaoeutyozne ⁿ Polfa " /Polen

lyszard Pakula, Jan Wojciechewaki, Erfinder ί Haiina Po&linska, LIdia Pichnej,

Leszek Ptaszynski, Adam Prsepalkowskl und Roman ίοgwinienko.

Verfahren zur Herstellung von 1-Aroyl- oder 1-Hetero- oder 1^ßenzheteroarpyl-2-methyl-5-alkoxy-toder

Die vorliegende Erfindung "betrifft ein Verfahren sur

Herstellung von 1-Aroyl-, 1-Heteroaroyl- oder 1-üenzoheteroaroyl-2-methyl-5~alkoxy-(oder 5 aralkoxy)-indolyl-3-essigsäuren der allgemeinen Formel 1, worin R₁ eine Alkyl- oder Arylalkylgruppe und IU einen aromatischen, gegebenenfalls im Ring durch eine Alkyl, Alkoxyl- oder Nitrogruppe oder ein Halogen substituierten Ring, einen fünf oder sechsgliedrigen heterocyklischen oder tfenzheterocykllsehen Ring, der einen oder zwei Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält oder auch durch eine Alkyl-Alkoxy oder jyitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, bedeuten. Einige dieser Verbindungen können als Substanzen mit antiphlogistischer, antipyretlscher und analgetischer Wirkung in der Therapie Anwendung finden. Es ist bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen formel 1, worin R₁ und R₂ die oben angegebene .Bedeutung besitzen, nach einigen Verfahren herge- ) stellt werden können. Nach einem dieser bekannten Verfahren werden Säuren der allgemeinen Formel 1 durch enzymatische Hydrolyse der Äthylester dieser Säuren her·· gestellt, die durch Zyklisierung des Kondensationsproduktes von p-Alkoxyphenylhydrazinhydrochlorid und des Athylesteri der Lävulinsäure hergestellt wird und nachfolgende Acylierung des erhaltenen Jithylesters der 2-Methyl«5-aikoxyindolyl-3-essigsäure in Gegenwart von

iiatri'iaihydritl, . .-:..-■

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.üekannt ist auch das Verfahren zur Herstellung dieser Säuren durch Pyrolyse ihrer tert. üutylester bei 210⁰C, die ihrerseits durch Zyklisierung des Kondensations-Produktes von p-Alkoxyphenylhydrazinhydrochlorid und des methylesters der Lävulinsäure hergestellt werden, Transesterifizierung der Zyklisierungsprodukte und Acylierung in Gegenwart von üiatriumhydrid oder Amid» Diese beiden Verfahren sind jedoch umständlich, zeitraubend und im technischen Maßstab wegen der Anwendung von Alkalimetallhydriden oder Amiden gefährlich. Auch die Ausbeuten sind verhältnismässig gering.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Säuren der allgemeinen Formel 1, worin R₁ und Rp die oben angegebene Bedeutung haben beruht auf einer Zyklisierung von 1-Aroyl-, 1-Heteroaroyl oder 1-ßenzoheteroaroyl-iCp-alkoxyphenyljhydrazin oder Hydrazonen dieser Verbindung zu entsprechenden Derivaten der Indolyl-3-essigsäure,

üJs wurde festgestellt, dass Säuren der allgemeinen Formel 1, worin R₁ und R« die oben angegebene üedeutung haben, auf einfache und gefahrlose Art mit guten Ausbeuten hergestellt werden können, wenn p-Alkoxy- oder p-Aralkoxyphenylhydrazin mit Ameisensäure umgesetzt wird und das erhaltene 1«(p-Alkoxy-) oder p-Aralkoxy-(phenyl)~2-fοrmylhydrazin der allgemeinen Formel 2, worin R₁ die oben

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angegebene Bedeutung besitzt, mit einem b'äurechlorid der allgemeinen Formel R₀CO-Cl oder mit einem bäureanhydrid der allgemeinen Formel (R₀CO) 0, worin R₂ die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert und nachher das entstandene Produkt der allgemeinen Formel 3, worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben mit Lävulinsäure kondensiert, wobei gleichzeitig das Kondensationsprodukt } in Gegenwart von anorganischen bäuren zyklisiert wird. Lvl diesem Zwecke wird i-(p-Alkoxy-) oder p-Aralkoxy-(phenyl)~2-fοrmylhydrazin, das ein leicht zugängliches Zwischenprodukt ist,der allgemeinen Formel 2, worin K die oben angegebene uedeutung hat, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel R₂CO-Cl oder mit einem Säurehydrid der allgemeinen Formel (RpCO)₀O, worin R₀ die obenangegebene Bedeutung hat, umgesetzt. Die Azylierung des 1~(p-Alkoxy~J oder p-Aralkoxy-tphenyl)«2-fοrmylhydrazins mit einem Säurechlorid wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt, vorteilhaft bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in einem unter den Reaktionsbedingungen inertem organischem Lösungsmittel, wie üenzol und seinen Homologen, Tetrahydrofüren, Chloroform und anderen, wobei das Reaktionsgemisch bis zum Aufhören der Ausscheidung von Chlorwasserstoff erwärmt wird oder auch in Gegenwart von Chlorwasserstoff bindenden mittels, wie Pyridin, iü,N-Dimethylanilin oder einem anderen tertiären Amin.

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Die Äzylierung dies t-tp-Alköxy--) oder p~Ar alkoxy-(phenyl)-2-fοrmy!hydrazine mit einem Säureanhydrid wird durch Erwärmen des Reaktionsgemisches vorteilhaft bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in organischen Lösungsmitteln, wie beim Aaylieren mit Säurechloriden oder durch Erwärmen ohne organische Lösungsmittel, durchgeführt. Das durch Acylierung hergestellte 1-lp-Alkoxy-) oder p-Aralkoxy-tphenyl)wi-aroyl-, 1-heteroaroyl oder t-benzoheteroaroyl-2-formylhydrazin der allgemeinen üormel 3, wird aus der Reaktionsmasse isoliert und gegebenenfalls durch Kristallisation gereinigt.

Diese; Verbindungen sind neu und wurden in der Literatur nicht beschrieben.

Weiter werden die laut Erfindung hergestellten 1-tp-Alkoxy)· oder p-Aralkoxy-tphenyl)-1-aroyl-^ 1—heteroaroyl oder l-.benzoheteroaroyl-2-formylhydrazine mit Lävulinsäure in einem überschuss der Lävulinsäure oder in anderen organischen Säurenj wie zum .Beispiel Essigsäure oder organischer Lösungsmittel wie Uenzal und seine Homologen bei erhöhter Temperatur» vorteilhaft nicht über 8Q⁰C, in Segenwart anorganischer Säuren _%- besonders von Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, kondensiert. Unter den Bedingungen des Konaensationsmilieus findet

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gleichzeitig die Zyklisierung des Kondensationsproduktes statt und es entsteht die entsprechende 1-Aroyl-, 1-Heteroaroyl- oder l-Benzoheteroaroyl-(2-methyl-5-alkoxy)-(oder 5-aralkoxy-)indolyl-3-essigsäure der allgemeinen Formel 1, worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert, gegebenenfalls nach dem Einengen des Reaktionsgemisches oder nach Fällung mit Wasser oder einem anderen Lösungsmittel und ™ nachher auf bekannte Weise gereinigt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zugänglichen 1-Aroyl-, 1-Heteroaroyl- oder l-Benzheteroaroyl-(2-methyl-5-alkoxy)-(oder 5-aralkoxy)-indolyl-3-essigsäuren sind pharmakologisch aktive Verbindungen, welche aufgrund ihrer antiphlogistischen Eigenschaften bei gleichzeitiger geringer Toxizität wertvoll sind. Darüberhinaus haben sie eine antipyretische Wirkung, die wesentlich intensiver als die der Salicylsäure-Derivate, des ρ-Aminophenols und des Butazolidins ist. Bei Anwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist es möglich, die Bildung von Granulationsgewebe zu verhüten oder zu inhibieren.

Einige der genannten Verbindungen werden in der Therapie als Antiphloglstika eingesetzt. So wird beispielsweise 1-(p-Chlorbenzoyl)-a-methyl-S-methoxy-indolyl-^-essigsäure (Indomethacin) allgemein zur Behandlung rheumatischer,

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arthritischer und dermatologischer Bilder als Antiphlogistikum und Antipyretikum angewendet.

In ähnlicher Welse wirkt l-Nikotinoyl^-methyl-S-methoxyindolyl-3-essigsäure, welches ebenfalls den Vorteil einer sehr geringen Toxizität aufweist.

Die folgenden Beispiele erläutern näher die Erfindung, ohne jedoch ihren Bereich einzuschränken.

Beispiel 1

35 g l~(p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazln werden zu 160 ml absolutem Benzol zugegeben und nachher werden 11,9 g p-Chlorbenzoesäurechlorid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch 2 Stunden, bis zum Aufhören der Chlorwasserstoffausscheidung erwärmt. Von dem Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Man erhält 47,6 g l-(p-Chlorbenzoyl)-l-(pmethoxyphenyl)-2-formylhydrazin, Schmelzpunkt 1O2-1O8°C, Das erhaltene Produkt wird in ΙβΟ g Lävulinsäure eingetragen, gerührt und in das so entstandene Gemisch werden

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10,6 g Chlorwasserstoff eingeleitet, wonach durch 3 Stunden bei 60-70° erwärmt wird. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmasse in 200 ml Wasser gegossen, der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation aus gleichen Teilen Petroleum-Äther, und Äthyläther gereinigt. Man erhält 48,6 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indolyl-3- * essigsäure, Schmelzpunkt 153-155°C.

„Beispiel 2

Zu 16,6 g 1-(p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin in 80 ml absolutem Pyridin werden bei 5°C unter Rühren während 15 Minuten 14,1 g Benzoesäurechlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird unter 10°C abgekühlt während 3 Stunden und über Nacht stehen gelassen. Am nächsten Tage wird das Reaktionsgemisch in 200 ml kaltes Wasser gegössen, wobei ein Ol ausgeschieden wird, das langsam erstarrt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert mit Wasser gewaschen und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält 20 g 1-(Benzoyl)~1-(p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazin von einem Schmelzpunkt 130-132⁰C, das in 75 g Lävulinsäure gelöst und die Lösung mit 4 g trockenen Chlorwasserstoff gesättigt wird. Nachher wird bei ca 50⁰C durch 2 Stunden erwärmt und'das Reaktionsgemisch über Nacht gelassen. Am nächsten Tage wird der Niederschlag

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abfiltriert und aus Methylalkohol umkristalllsiert. Man erhalt 20 g i-Benzoyl^-methyl-S-methoxyindolyl^-essigsäure von einem Schmelzpunkt 171-172 C.

Beispiel 5

Zu 16,6 g 1-(p<-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin, die in 80 ml absolutem Pyridin suspendiert sind, werden 17,5 g p-Chlorbenzoesäurechlorid unter Rühren in ca. 30 Minuten zugetropft, wonach noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird und über Nacht gelassen. Anflachsten Tage wird die Reaktionsmasse in 200 ml kaltes Wasser gegossen, die wässrige Schicht dekantiert und der Rückstand in Form eines Öles aus Methylalkohol kristallisiert und getrocknet. Man erhält 21,7 g 1-(p-Chlorbenzoyl)~1-(pmethoxyphenyl)-2-forinylhydrazin, Schmelzpunkt 129-131 C, das in einem Gemisch aus 33 g Lävulinsäure und 30 ml Essigsäure gelöst wird, die Lösung mit 5 g trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und bei 5Q⁰C durch 3 Stunden erwärmt. Nachher wird bei vermindertem Druck die Essigsäure abdestilliert und der Rückstand aus gleichen Teilen Äthylalkohol und Wasser umkristalllsiert. Man erhält 20,2 g 1-(p-Ghlorbenzoyl)-2-methyl-5'-methoxyindolyli-3-essigsäure von einem Schmelzpunkt 154*155°C·

Beispiel 4
Zu 8,3 g 1-(p-Methoxyphenyl)«2^forinylhydraBin werden

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TO

18 g p-Chlorbenzoesäureanhydrld hinzugefügt und nachdem die Substanzen gemischt sind wird durch 5 Stunden bei 140-15O⁰G erwärmt und nach dem Erkalten die Reaktionsmasse in einem Mörser zerrieben. Aus dem zerriebenen Niederschlag wird die p-Chlorbenzoesäure durch dreimaliges Verreiben mit einer 1Obigen wässrigen Natriumcarbonatlö'sung entfernt, wobei jedes Mal 100 ml der ψ Lösung gebraucht werden. Das Laugen wird durch ca 10 Minuten bei 30⁰C geführt. Der Rückstand wird durch Kristallisation aus Benaol gereinigt. Man erhält 11,9 g 1 - (p-Chlo rb enzoyl) -1 - (p-me tho xyphenyl)«2-fο raylhydrazin, Schmelzpunkt 122-125⁰C, das, wie in Beispiel 3 mit Lävulinsäure kondensiert und zyklisiert wird.

Beispiel 5

15,2 g 1~(p-Chlorbenzoyl)~1-(p-me4hoxyphenyl-~2-formylk hydrazin werden in einem Gemisch aus 46 g Lävulinsäure und 21 g Pyrophosphorsäure gelöst und nachher bei 70 C durch ca 6 Stunden erwärmt. Aus der Reaktionsmasse scheidet nach Erkalten ein Niederschlag aus, der abfiltriert und aus Methylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält 11,7 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-iiethyl-5-aiethoxyindolyl«3«essigsäure von einem Schmelzpunkt 154-156⁰C,

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B eispiel 6

■ 8*3 g 1-(p-Methoxyphenyl)~2~formylhydrazin werden in 20 ml absolutem Pyridin gelöst und 7,2 g Izonikotinsäure unter energischen Rühren "bei 10⁰C während 30 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmasse wird nachher noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht gelassen. Am nächsten Tage wird die Reaktionsmasse in 200 ml kaltes Wasser gegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert und. aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält 10,1 g 1-(Isonikotino il)-1-(p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazin, Schmelzpunkt 147-149°C. Das Produkt wird mit 1 g Lävulinsäure gemischt und zu dem Gemisch werden 2 g Chlorwasserstoff eingeleitet, wonach bei 60 C durch 3 Stunden erwärmt wird und nachher in 50 ml Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Aceton kristallisiert. Man erhält 1-1zonikotino41-

Q 2-methyl«5-methoxyindolyl~3-essigsäure, Schmelzpunkt

164«165°C.

Beispiel 7

8,3 g 1-(p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin werden in 30 ml absolutem Benzol suspendiert. Nachher werden 6,5 g Brenzschleimsäurechlorid hinzugefügt und bis zum Abklingen der Chlorwasserstoffentwicklung bei Siedetemperatur durch 2 Stunden erwärmt. Am nächsten Tage werden zur

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Lösung 12 g Lävulinsäure hinzu gefügt und mit 1,9 g Chlorwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird durch ca. 5 Stunden unter 70 C erwärmt, wonach bei vermindertem Druck Benzol abdestilliert wird. Der Rückstand wird in Wasser gegossen, die wässrige Schicht über dem Öl dekantiert, der Rückstand mit Aceton und Aktivkohle erwärmt und die Lösung filtriert. Aus dem abgekühlten W ITiltrat wird durch Wasserzugabe ein Niederschlag gefällt, der abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält 11 g 1-(l^luroyl«2)-2-methyl-5-methoxyindolyl-3-essigsäure von einem Schmelzpunkt 137-140⁰C. Nach wiederholtem Lösen des Produktes in Aceton und fällen mit Wasser steigt sein Schmelzpunkt auf 140-142⁰C.

Beispiel 8

Zu einer Suspension von 8,3 g I-(p-Methoxyphenyl)-2-fc formylhydrazin in 20 ml Benzol und 10 ml Pyridin werden unter Rühren 7,2 g Nikotinsäurechlorid bei Raumtemperatur in 15 Minuten zugetropft und diese Temperatur nachher noch 3 Stunden erhalten. Nachher wird die Benzolschicht über dem 01 dekantiert, das Öl mit 20 ml Benzol gewaschen, in Methylalkohol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle erwärmt und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser versetzt, der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und aus mit Wasser verdünntem Methylalkohol gereinigt.

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Man erhält 1-NilEQtinayl-1-tp-methQxyphenyl)*«2-formylhydrazin, Schmelzpunkt 139-HQ⁰G.

Zu 12 g Lävulinsäure werden 9*5 g des erhaltenen Produktes hinzugefügt, 1,8 g Chlorwasserstoff eingeleitet und es wird bei 40°C durch 5 Stunden erwärmt. Die Reaktionspasse wird in 100 ml Wasser gegossen und der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Aceton uinkrist all lsi ert. Man erhält 7,8 g 1-Nikotino*l-2-oiethyl«3-aiethQxyindolyl»*3^essigsäure von einem Schmelzpunkt 188-189⁰G,

Beispiel 9

8»3 g 1-lp^Methaxyphenyl)«2-formylhydrazin werden in 25 ml Pyridin gelöst und die Lösung auf 3°C abgekühlt. Die Lösung wird mit 7*3 g Tyiophen-2-carbQxylsäurechlprid unter beständigem Rühren bei 3^5⁰G während 30 Minuten versetzt, nachher wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Macht stehen gelassen. An nächsten Tage wird das Produkt in 200 ml lasser gegossen, die wässrige Phase dekantiert, noch zweimal mit Wasser gewaschen und das aurückbleibende Cl getrocknet. Man erhält 11 g rohes 1-*(p«MethaxyphQnyl)-i1i-thienoyl-»2-formylhydrazin als Öl, das 1MB in 25 ml Lävulinsäure gelöst wird, die Lösung mit QhloriFasaferstoff während 15 Minuten gesättigt und über Nacht stehen gelassen. Am nächsten Tage wird die

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Reaktionsmasse in 100 ml Wasser gegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Man erhält 10,5 g l~(Thienoyl~2)-2~methyl-5-methQxyindolyl-3-essig-3äure von einem Schmelzpunkt 134-138 C und nach Umkristallisieren aus gleichen Volumina Aceton und Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 141-143 C.

Beispiel 10

Eine Suspension von 8,3 g 1-(p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin in Benzol wird mit 6,1 g N,N-Dimethylanilin und 9,6 g Ghinaldinsäurechlorid versetzt und das Reaktionsgemisch bei 50 C durch 3 Stunden erwärmt« Nach Abkühlen der Masse, wird der abgeschiedene Niederschlag abfiltrlert, einige Male mit Wasser verrieben zwecks Entfernung des Ν,Ν-dimethylanilinhydrochlorids und abfiltriert. Der feuchte Niederschlag wird in heissem Methylalkohol gelöst und nach, dem Aktivkohle zugefügt wurde, die Lösung abfiltriert. Aus dem Piltrat wird das Produkt mit Wasser gefällt, abfiltriert und getrocknet. Man erhält 12,8 g der Verbindung,

Eine Suspension von 12,8 g 1-(Chinaldinoyl)-1-(p-methoxyphenyl)-2-fοrmylhydrazin, das auf die oben angegebene Weise hergestellt wurde, von einem Schmelzpunkt 158-161 G in 30 ml Lävulinsäure werden mit Chlorwasserstoff in 15 Minuten gesättigt und das Gemisch über Nacht stehen

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gelassen. Am nächsten Tage wird die Reaktionsmasse auf einem Wasserbad bei 65-7O⁰C durch 3 Stunden erwärmt, abgekühlt und in 2Ü0 ml Wasser gegossen. Der abgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 13,4 g 1-Chinaldinoyl~2-methyl~5~ methozyindolyl-3-essigsäure von einem Schmelzpunkt 198 bis 2UO⁰C.

Beispiel 11

11,3 g 1-(p-Benzyloxyphenyl)«*2-formylhydrazin werden in 280 ml Benzol suspendiert, die Suspension mit 5,7 g N,N-Dimethylanilin versetzt und nachdem auf 50 C erwärmt wurde, werden 6,6 g Nikotinsäurechlorid während 30 Minuten zugetropft, die Reaktionsmasse noch bei 50 C 2,5 Stunden erwärmt, abgekühlt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält 11,3 g 1-(Nikotino4l)~1-(p-benzyloxyXphenyl)-2-formylhydrazin von einem Schmelzpunkt 168-17O°C, die in 135 ml Benzol und 16 g Lävulinsäure suspendiert werden, mit Chlorwasserstoff bis zum Auflösen des Niederschlages gesättigt, wobei eine im Reaktionsgemisch unlösliche Qlschicht entsteht und durch 3 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Von der erkalteten Reaktionsmasse wird das über dem Öl stehende Lösungsmittel dekantiert, das Öl in 100 ml Wasser eingetragen, der entstandene Niederschlag ab- .

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filtriert und aus gleichen Volumina Methylalkohol und Aceton kristallisiert. Man erhält 1ü,4 g 1-Nikotinoyl~2-methyl-5~benzyloxyindolyl-3-essigsäure von einem Schmelzpunkt 202«204°C.

Beispiel 12.

10,1 g 1~(p~Benzyloxyphenyl)-2~formylhyd.razin werden in h 300"ml Benzol in 5,1 g Ν,Ν-Dimethylanilin suspendiert. JJas Reaktionsgemisch wird auf 5ü C erwärmt und während 30 Minuten werden 7,4 g p-Chlorbenzoesäurechlorid zugetropft. Nachdem wird die Reaktionsmasse durch 3 Stunden bei 5O-6ü ü unter ständigem führen erwärmt, abgekühlt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit 20 ml Benzol und 20 ml Äthylalkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält 12,4 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-1-(p-benzyloxyphenyl)«2-formylhydrazin von einem Schmelzpunkt 204-206⁰C und nach einer weiteren Kristallisation aus gleichen Volumina Methylalkohol und Azeton wird der Schmelzpunkt auf 207 bis 208⁰C erhöht. Ein Gemisch aus 300 ml Benzol und 30 g Lävulinsäure wird mit dem oben beschriebenen Produkt versetzt, es wird durch 30 Minuten mit Chlorwasserstoff bis zum Auflösen des Niederschlages gesättigt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Am nächsten Tage wird bei 80⁰C durch 7 Stunden erwärmt, abgekühlt, die Jienzolphase, zwecks Entfernen

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der Lävulinsäure mit Wasser gewaschen und Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird aus 70/&igem Äthylalkohol umkristallisiert.

Man erhält 10,6 g l~(p-Ghlorbenzoyl)-2-inethyl-5-benzyloxyindolyl-3-essigsäure von einem Schmelzpunkt 182-183⁰C.

Beispiel 13

Man suspendiert 41,5 g 1-(p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin in einem Gemisch aus 500 ml Benzol und 34 g Ν,ίί-Dimethylanilin und tropft 43,7 g p-Chlorbenzoesäurechlorid bei 48-50⁰C im Laufe von 2 Stunden zu. Das Reakt ions gemisch wird noch 1 Stunde bei dieser Temperatur erwärmt. Der nach dem Abkühlen der Reaktionsmasse entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit 100 ml Benzol gewaschen, zwecks Entfernung von Ν,Ν-Dimethylanilinhydrochlorids mit 400 ml lasser verrieben, erneut abfiltriert und getrocknet. Man erhält 68,5 g 1-(p-Methoxyphenyl)~1-Cp-chlorbenzoyl)«2-forinylhydrazin von einem Schmelzpunkt 123-125⁰G. Das erhaltene Produkt wird in einem Gemisch aus 200 ml Essigsäure, 80 g Lävulinsäure und 16 g trockenem Chlorwasserstoff gelöst, bei Raumtemperatur durch 2 Stundeil und nachher bei 60⁰C durch 3 Stunden gerührt. Nachher virird die Reaktionsmasse abgekühlt auf Raumtemperatur und mit 200 ml Wasser versetzt* Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und aus gleichen

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Volumina Aceton und Wasser umkriatallisiert. »an erhält 64,5 g t-(p-ChlO'rbenzoyl)-2-methyl-5-inethoxyindolyl-3-essigsäure von einem Schmelzpunkt 154 C.

Patentansprüche :

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Claims

- us - ,

IS

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 1-Aroyl-, 1-Heteroaroyl- oder 1-Benzoheteroaroyl-(2-methy1-5-alkoxy)-(oder 5-aralkoxy-)iiidolyl-3-essigsäuren der allgemeinen Formel 1, worin R. eine Alkyl- oder Arylalkylgrurpe, Rp einen aromatischen Ring, der gegebenenfalls im Ring durch eine Alkyl, Alkoxy, Mtrogruppe oder Halogen substituiert ist, einen hetero zyklischen oder benzohet ero zyklischen fiinf- oder sechsgliedrigen Ring, der ein oder zwei Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält oder auch durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder rJitrogruppe oder Halogen substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass 1-(p-Alkoxy)~oder p-Araikoxy~(phenyl)«2-fοrmylhydrazin der allgemeinen Formel 2, worin R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel R₂CO-Cl oder mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel (RpCO)pO, worin Rp die oben angegebene .Bedeutung besitzt, acyliert unu das erhaltene 1-Aroyl-, 1-Hetero aro yl- oder 1-.benzoheteroaroyl-1-p-alkoxy-(oder p-aralkoxy)-phenyl-2-formylhydrazin der allgemeinen Formel 3, worin R₁ und Rp die o"ben angegebene .Bedeutung "besitzen mit Lävulinsäure kondensiert und gleichzeitig in Gegenwart von anorganischen Sauren zykljsiert, das 1-rodukt isoliert und ?-uf bekannte Weise gereinigt wird»

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass i-(p-Alkoxy)- oder p-Aralkoxy-(phenyl)-2-formylhydrazin der allgemeinen Formel 2, worin R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Säurechloriden der allgemeinen Formel RpCO-Cl oder Säureanhydriden der allgemeinen Formel (R₂CO)₂O, worin R₂ einen aromatischen, gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy- oder xMitrogruppe oder Halogen substituierten King bedeutet, acyliert und das erhaltene 1-Aroyl-1-(p-sikoxy)-(oder p-Aralkoxy)-phenyl-2-formylhydrazin der allgemeinen Formel 3, worin R und Kp die oben angegebene Bedeutung besitzen mit Lävulinsäure kondensiert und gleichzeitig in Gegenwart anorganischer Säuren zyklisiert, das Reaktionsprodukt isoliert und auf bekannte Weise gereinigt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2,'dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 2, worin R- die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Säurechloriden der allgemeinen Formel R₂CO-Cl, worin R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart Chlorwasserstoff bindender Mittel wie Pyridin, tf,N-Dimethylanilin und andere tertiäre Amine, acyliert werden.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 2, worin R. die

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oben angegebene .Bedeutung besitzt mit Säurechloriden der allgemeinen Formel R^CO-Cl, worin R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt, in organischen Lösungsmitteln wie Benzol oder seine Homologe, Tetrahydrofuran, Chloroform und andere, in erhöhter Temperatur vorteilhaft bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches bis zum Abklingen der Chlorwasserstoff Entwicklung acyliert werden.

5o Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 2, worin R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Säureanhydriden der allgemeinen Formel (R₂CO)₂O, worin R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt, bei erhöhter Temperatur,vorteilhaft bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in organischen Lösungsmitteln wie Btnzol und seine Homologen, Tetrahydrofuran, Chloroform und andere, oder bei erhöhter Temperatur ohne Lösungsmittel acyliert werden.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 3, worin R. und R₂ die oben aligegebene Bedeutung besitzen, mit Lävulinsäure kondensiert und die Kondensationsprodukte gleichzeitig in einem Überschuss der Lävulinsäure oder in organischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Essigsäure, in Gegenwart von-anorganischen Säuren zum Beispiel

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Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft nicht über 8ü°G cyklisiert werden.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass i-(p-Alkoxy)- oder p-Aralkoxy-(phenyl)-2-formylhydrazine der allgemeinen Formel 2, worin R₁ die oben angegebene üedeutung besitzt, mit Säurechloriden der all-

f gemeinen i?'ormel (R₂CO)U, worin Hp einen heterocyklischen oder benzoheterocyklischen Ring mit fünf oder sechs Ringgliedern, der ein oder zwei heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring besitzt und gegebenenfalls mit einer Alkoxy- oder Nitrogruppe oder Halogen substituiert ist, bedeutet, acyliert werden unü das erhaltene 1-Heteroaroyl- oder 1-.öenzoheteroaroyl~1-(palkoxy)-(oder p-aralkoxy-)phenyl-2-formylhydrazine der allgemeinen Formel 3, worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Lävulinsäure kondensiert und gleichzeitig in Gegenwart anorganischer Säuren cyklisiert werden, wonach das Reaktionsprodukt isoliert und auf bekannte Weise gereinigt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 2, worin R₁ die oben angegebene .Bedeutung besitzt, mit Säurechloriden der allgemeinen Formel R₂CO-Cl, worin R₂ die oben ange-

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gebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart Chlorwasserstoff bindender Mittel, wie tertiärem Amin, zum Beispiel Pyridin oder Ν,Ν-Dimethylanilin, in organischen Lösungsmitteln oder in einem überschuss des angewandten Amins, acyliert werden.

9. Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet dadurch, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 2, worin R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Säurechloriden der allgemeinen *ormel RpCO-Cl, worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt, in organischen Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches bis zum Abklingen der Chlorwasserstoff ausscheidung, acyliert werden.

10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 2, worin R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Säureanhydriden der allgemeinen Formel (Β^ΟΟΧρΟ, worin R„ die oben angegebene Bedeutung besitzt, bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft bei biedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in organischen Lösungsmitteln, acyliert werden.

11. Verfahren nach den Ansprüchen Tf 8, 9 und TO, dadurch

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gekennzeichnet, das als organische Lösungsmittel Benzol oder seine Homologen, Tetrahydrofuran, Chloroform oder andere unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel verwendet werden.

12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 3, worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen mit Lävulinsäure kondensiert und gleichzeitig das !Condensations produkt in einem, unter den Keaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol oder seine Homologen, organische bäuren wie Essigsäure oder in überschüssiger Lävulinsäure bei Temperaturen nicht über 80⁰C in Gegenwart anorganischer Säuren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, cyklisiert werden.

13. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Endprodukt durch Abfiltrieren, gegebenenfalls nach Einengen des Reaktionsgemisches oder Ausfällen mit Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, isoliert wird«,

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