DE2263026A1 - Amidderivate von pyridincarbonsaeuren - Google Patents
Amidderivate von pyridincarbonsaeurenInfo
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- Organic Chemistry (AREA)
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Description
-ing! H. LEINWEBER dipl.ing. H. ZIMMERMANN DIPL.-ING. A. Gf. v. WENGERSKY
8 MUnehen 2, Rosental 7, 2. Aufg.
2263Q9R
Τθΐ.-Adr. lelnpat München
Postbdieck-Konto: München 22045
den 22. Dezember 1972
■f.LUJnDUit Claude;2S.E.A.C. SociSte d'gtudes oc Applications Chimiquesffl.
Levallois-Perret (Frankreich
Amidderivate γόη Pyridincarbonsäuren
Die Erfindung betrifft neue Amidderivate mit hoher pharmakologlscher
Wirksamkeit und therapeutischer Anwendbarkeit in der Humanoder Veterinärmedizin, sowie die Herstellung dieser Amidderivate.
üs wuroe bereits gezeigt, insbesondere im zweiten "Certificat
d1addition" vom 25. November 1968 zur französischen Patentschrift
■1 568 105, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel II
CH2
(H)
in der E einen oder mehrere Substituenten darstellt, beispielsweise
Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, gegebenenfalls durch Säuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen acylierte Hydroxylgruppen,
gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppen, gegebenenfalls
3Ö9S27/1U4
amidierte SuIfonsäuregruppen oder gegebenenfalls verzweigte
oder cyclische Kohlenwasserstoffreste', welche gegebenenfalls eine oder mehrere Mehrfachbindungen aufweisen und welche
höchstens 8 Kohlenstoffatome besitzen, und in der die Cyclopropylcarboxamidgruppe
und der ttest H sämtliche Stellungen
am Pyridinring einnehmen können, besonders interessante Eiget;
schäften aufweisen, welche die Anwendung dieser Verbindungen für zahlreiche Zwecke ermöglichen.
Aus der Fii-PS 1 524 761 ist esandererseits bekannt,
daß.bestimmte Amide der 2,6-Dichlorisonicotinsäure, insbesondere das N-Cyclopropylamid, eine beruhigende Wirkung aufweisen.
Erfindungsgemäß wurde nunmehr gefunden, daß jene Verbindungen der allgemeinen Formel II ein besonderes Interesse
verdienen, bei denen "It" zwei Substituenten bedeutet, von denen einer ein Halogenatom und der andere ein Alkoxy- oder
Aryloxyrest ist.
Diese Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
CONHCH
CH2
CH9 (K
in der B ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor-, Chloroder
Bromatom, bedeutet und Ko einen Alkoxy- oder Aryloxyres
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, welche eine verzweit te oder cyclische, gegebenenfalls substituierte Kette bilden
wobei die Cyclopropylcarboxyamidgruppe sowie die Reste H^ .
und Rp sämtliche möglichen Stellungen am Pyridinring ein-
226302Θ
Die Erfindung betrifft auch die Salze, zu deren Bildung |
; die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit sämtlichen
ι Mineralsäuren oder organischen Säuren befähigt sind, sowie die ι
Ädditionsverbindungen im Hinblick auf das Stickstoffatom des
Pyri&inkerns, wie die Halogenalkylate bzw.-alkoxy la te, die Sul-|
Pyri&inkerns, wie die Halogenalkylate bzw.-alkoxy la te, die Sul-|
foalkylate bzw. -alkoxylate und die Amonoxide. . ι
• 1
Weiterhin betrifft die Erfindung die Herstellung der J
Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer vorstehend be- i schriebenen Derivate nach Methoden, welche nachstehend erläutert
werden. . !
Außerdem betrifft die Erfindung die Zwischenprodukte, :
welche die Herstellung der Verbindungen- der allgemeinen Formel !
I und ihrer vorstehend beschriebenen Derivate gestatten, sofern diese Zwischenprodukte nicht bereits bekannt waren.
Bevorzugt sind jene erfindungsgemäßen Verbindungen,
bei denen sich gemäß Formel I die N-Cyclopropylcarboxamidgruppe in 4-Stälung zum Stickstoffatom des Pyridinringes befindet und die Reste iu und H2 in 2- und 6-Stellung vorliegen. Diese Verbindungen besitzen die allgemeine Formel Ia
bei denen sich gemäß Formel I die N-Cyclopropylcarboxamidgruppe in 4-Stälung zum Stickstoffatom des Pyridinringes befindet und die Reste iu und H2 in 2- und 6-Stellung vorliegen. Diese Verbindungen besitzen die allgemeine Formel Ia
(Ia(
Die erfingsgemäßen Verbindungen können aus einer
bereits zwei Halogenatome aufweisenden Pyridincarbonsäure
dadurch hergestellt werden, daß man eines dieser Halogen- atome durch einen Alkoxy- oder Aryloxyrest ersetzt, wobei
man diese Substitution entweder an der Säure selbst oder an einem funkiionellen Derivat der Säure durchführt. *
bereits zwei Halogenatome aufweisenden Pyridincarbonsäure
dadurch hergestellt werden, daß man eines dieser Halogen- atome durch einen Alkoxy- oder Aryloxyrest ersetzt, wobei
man diese Substitution entweder an der Säure selbst oder an einem funkiionellen Derivat der Säure durchführt. *
309827/ 11U
226302Θ
Die Garboxy!gruppe oder die jeweilige davon abgeleitete
funktionelie Gruppe wird anschließend nach herkömmlichen organisch-chemischen
Methoden in eine ikmidgruppe umgewandelt.
Als funktionelles Carbonsäurederivat kann man einen Ester mit einem niedermolekularen Alkohol verwenden. In bestimmten
Fällen kann man auch direkt vom Gyclopropylamid der üihalogenpyridincarbonsäure
ausgehen, um in einer einzigen Heaktion nach dem Austausch eines der Halogenatome durch einen Alkoxy-
oder Aryloxyrest das gewünschte Produkt erhalten.
Die Gesamtheit dieser Reaktionen kann durch die folgenden
Schemata veranschaulicht werden: !
COOH COOH
COOWH _/ COOX COOX s \
X = niedermolekularer AlkylT oder Alkoxyrest i
CONH y| CONH
-5-309827/1144
-D-
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte erläutern, ohne jedoch die
Erfindung zu beschränken, insbesondere, was die Verfahrensparameter wie Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, Konzentration,
der Reaktionsteilnetuner, Reaktionszeit u.a. betrifft.
!z^zS^i^Mzd-I-c^clogro^^lcarboxamido-
a) Herstellung_von_2-Chlor=6-methox^-4-carbox^metb^l^ridin |
105 g Dichlorisonicotinsäure, welche nach dem in Houben-Weyl,
"Methoden der organischen Chemie", Band 5/3 Seite 925 beschrie-! benen Verfahren hergestellt wurde, werden in 160 ml Thionylchlorid
suspendiert. Die Suspension wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abfiltrieren von geringfügigen unlöslichen
Anteilen wird das überschüssige Thionylchlorid eingeein^t
und der Rückstand im Vakuum destilliert.
lig erhält 108 g 2,6-Dichlorisonicotinsäurechlorid vom
Kp./bis 121°C/10 Torr.
Dieses Säurechlorid wird unter Kühlen in einen Überschuß
von wasserfreiem Methanol eingegossen. Dabei löst sich das gesamte Produkt. lach eini'ger Zeit kristallisiert der Methylester
in Form von weißen ladein vom Fp. 810C (Kofier) aus.
100 g des erhaltenen Methylesters werden dann in 300
ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit der stöchiometrisehen
Menge Natriummethylat versetzt.
Die Mischung wird dann so lange unter Rückfluß gekocht,
bis sie praktisch neutral ist. lach dem Einengen im Vakuum, Wiederaufnehmen mit Wasser und Waschen nach üblichen Methoden
erhält man den der 2-Chlor-6-methoxyisonicotinsäuremethylester
-6- ■
309827/1U4 ~
ORIGINAL INSPECTED
_ 6_ · 2263028
in Form, von weißen Kristallen vom Fp. 1340G (Kofier). Die
Ausbeute beträgt über 75$.
(2-Chlor-6-methoxy-4-N-cyclopropylcarboxamidopyridin)
Man versetzt eine Suspension von 0,074 Mol 4es vorstehend
beschriebenen Esters in 80 ml Äthylenglykol mit 0,3 Mol Cyclopropylamin und hält das Heaktionsgemisch unter Bühren
bei 5O0C. ^ :
. Mach 1 Stunde ist die Lösung vollständig. Danach beginnt
sich -ein weißer Feststoff abzuscheiden. Man hält die Temperatur
während 70 Stunden aufrecht. Anschließend kühlt man ab und \
zentrifugiert das kristallisierte Produkt ab. i
Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man weiße, ;
flockige Nadeln vom Fp. 1360C (Kofier). Die Analyse liefert !
folgende Ergebnisse:
C HH Cl C10H11O2N2Cl (226,5); ber.: 52,99 4,89 12,36 15,64 *
gef.: 53,15 5,13 12,70 15,42 *
Die hervorragende Übereinstimmung der obigen Werte zeigt, daß die Struktur der erhaltenen Verbindung der angegebenen
Formel entspricht.
Das in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellte
Produkt ist in Äthanol zu etwa 5# löslich. Seine löslichkeit
in Aceton und Methanol ist etwas größer. Das Produkt ist sehr schwäch wasserlöslich.
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INSPECTED
Beisjpiel_2
Diese Verbindung kann auch aus dem Nr-Cyelopropylamid ■
der 2,6-Dichlorisonicotinsäure in der nachstehend beschriebeneji
Weise hergestellt werden: ■. · |
Man stellt eine Lösung von 0,5 g (0,0217 Mol) Natrium j
in 20 ml Methanol her und versetzt die Lösung auf einmal j
mit 5 g 2,6-Dichlorisonicotinsäure-N-cyclopropylamid, welches j
durch Einwirkung des Säurechlorids auf Cyclopropylamin hergestellt
wurde und einen Mikro-Schmelzpunkt' von 149 "bis 1510C
aufweist. ' : . ;
Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Anschließend
wird es auf die Hälfte eingeengt und mit 200."»ml Wa
versetzt . .
Die gebildeten weißen Kristalle werden abzentrifugiert
und getrocknet und danach aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise ein Produkt vom Fp, 134 Ms
1360C (Kofier). Beim Vermischen dieses Produkts mit einer
gemäß dem vorangegangenen Beispiel hergestellten Probe stellt
man keine Sc hmelzpunk.tserniedr igung fest.
3 ' ■
Man löst 19,2 g (0,1 Mol) Dichlorisonicotinsäure -in
80 ml Dirnethylsulfoxid* Die Lösung versetzt man mit 11,6 g
Matriumphenolat und erhitzt sie 10 Stunden auf 1300C.
lach der Abtrennung des Lösungsmittels im Vakuum und
Aufnahme des !rückständes mit Wasser säuert man das Gemisch'an,
trennt das gebildete Öl ab und kristallisiert es aus Diiso- · propylather um. . . ' _8-
309827/1 1U
Man erhält schwach gefärbte Kristalle von 2-Phenoxy-6-
-isonicotinsäure vom Fp. 1670C (Kofier).
Man läßt diese Säure in toluolischer Lösung mit einem Überschuß von Thionylchlorid bis zum Aufhören der Gasentwicklung
unter iaickfluß kochen. Nach dem Einengen des Toluols
im Vakuum erhält man ein bewegliches Öl, welches aus dem Säure· chlorid der 2-Chlor-6-phenoxyisonicotinsäure besteht*
k) 2-Chlor-^phenoxy-4^N-cycloOropylcarboxamidopyridin
Man versetzt eine Lösung von 10 g (0,037 Mol) des gemäß
a) hergestellten Säurechlorids in 50 ml wasserfreiem Benzol mit 2,1 g (0,037 Mol) Cyclopropylamin. Es erfolgt eine vollständige Lösung, wonach sich ein kristallines Produkt abscheidet.
Dieses Produkt wird abzentrifugiert, getrocknet und aus 7 Volumteilen Benzol umkristallisiert.
Man erhält weiße Kristalle vom Fp. 1470C (Kofier) des
2-Chlor-6-phenoxy-4-Ii-cj clopropylcarboxamidopyridins. Die
Analyse liefert folgende Ergebnisse:
5): | ber.: | 12 | Cl | 9 | I | 62 | C | 4 | H | |
(288, | gef.: | 12 | ,28 | 9 | ,70 | 61 | ,4 | 4 | ,54 | |
,47 | ,84 | »6 | ,59. | |||||||
Beisp_iel__4
^-Chlor-S-athoxy^-N-cyclopropylcarboxamidop^ridin
^-Chlor-S-athoxy^-N-cyclopropylcarboxamidop^ridin
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, wobei
man jedoch Natriumäthylat anstelle von Hatriummethylat verwendet,
erhält man 2-Chlor-6-äthoxy-4-carboxymethylpyridin.
Diese Verbindung läßt sich leicht in 2-Chlor-6-äthoxy-4-N-
-cyclopropylcarboxamidopyridin überführen, welches in Form · eines weißen, kristallinen Pulvers vom Fp. 1150C erhalten wird
30 9827/1144
— 9 - ' Die Analyse liefert folgende Ergebnisse: . ■ - '
C-HI Gl
G11H13CIl2O2 (240,68); ber.: 54,90 5,44 11,6-3 14,7
gef.: 55,25 5,35. '.11,40 14,9.
Man kann diese Verbindung auch gemäß Beispiel 2 in j folgender Weise herstellen:-
Man versetzt eine Lösung von 1,5 g (0,065 Mol) Natrium,
in 60 ml Äthanol mit 15 g (0,065 Mol) des· Cyclopropylamids j von 2,6-Dichlorisonicotinsäure. j
Man läßt das Gemisch 2 Stunden unter Bückfluß kochen und fällt dann das Produkt unter Eingießen des Beaktionsgemisches
in 300.ml Wasser.'
Die. gebildeten Kristalle werden äbzentrifugiert und ,aus Methyläthylketon umkristallisiert. ■ " -
Der Schmelzpunkt des umkristallisierten Produktes beträgt 1150G (Kofier) und ist somit identisch mit jenem
des nach der'ersten Methode hergestellten Produktes.
Beisp_iel_5 . .Λ .
Unter Anwendung einer analogen Arbeitsweise wie beschrieben erhält man leicht die gewünschte Verbindung, welche
nach Umkristallisation aus Methyläthylketon in Form weißer
Kristalle vom Fp. 1010C anfällt. Die Elementaranalyse liefert
folgende Ergebnisse: ^
- 10 -
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GHN Cl
C13H17ClN2O2 (268,73); ber.: 58,13. 6,52 10,42 13,18
gef.: 58,30 6.45 10,60 13,4.
_Beispiel_6
Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise
erhält man die gewünschte Verbindung in Form weißer Kristalle vom Fp. 1290C.
Die Elementaranalyse liefert folgende Ergebnisse:
CH N Cl
O2 (268,73); ber.: 58,13 6,52 10,42 13,18
gef.: 57,98 6,47 10,65 13,1.
Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 2 stellt! man in einfacher Weise 2-Chlor-6-p-chlorphenoxy~pyridin-4- j
-carbonsäure vom Fp. 183 bis 1860C her. Diese Säure führt man;
mit Hilfe von Thionylchlorid in das Chlorid über. !
Durch Umsetzung eines Überschusses von Cyclopropylamin
mit dem vorgenannten Säurechlorid in Anwesenheit von Toluol j erhält man nach Aufarbeitung gemäß herkömmlichen Methoden
und Umkristallisation aus Äthylacetat 2-Ciilor-6-p~chlorphenoxy-4-N-cyclopropylcarboxamidopyridin
in Form weißer Nadeln vom Fp. 19O0C; Ausbeute
«11-
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Die Analyse liefert folgende Ergebnisse:
; ' C H I ; ■ Cl
C15H12I2O2Cl2 (323,18>; ber.:55,74 3,74 8,67 21,94
gef.:55,4O ■ 3,80 8,59 22,14.
Diese Verbindung ist -in Wasser unlöslich, in Methanol
und Ithanol in der Wärme löslich. . .
Unter Anwendung analoger Methoden lassen sich herstellen:
2-Brame6-methoxypyridin-4-carbonsäure;
2-Brom-6-äthoxypyridin-4-carbonsäure; 2-Brom-6-propoxypyridin-4-car-bonsäure;
2-Brom-6-hutoxypyridin-4-oarbonsäure;
sowie die entsprechenden I-Cyclopropylämide: - . .:
2-Brom-6-methoxy-4-l'i-cyclopropylcarboxamidopyridin; 2-Brom-6-äthoxy-4-N-cyclopropylcarboxamidopyridin;
2-Brom-6-propoxy-4-N-cyclopropylcarboxamidopyridin und
2-Brom-6-butoxy~4-ii-cyclopropylcarboxainidopyridin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke
Wirkung auf das Zentralnervensystem und weisen eine sehr schwache Toxizität auf. ·
Die akuten Toxizitäten nach oraler Verabfolgung ergebeja.
einen DL 5O-Wert bei der Maus im Bereich von 1000 bis 8000
mg/kg. ■
Bei der Eatte ist die beobachtete Toxizität etwas höher
Der DL 50-Wert liegt im Bereich von 500 bis 2000 mg/kg.
In beiden Fällen wurden die Verbindungen wegen ihrer
geringen Löslichkeit in Form einer (^!suspension oder einer
Suspension in Alginat oral verabfolgt.
■ -12-3Ό9827ΠΪ44
■ . '■;-—. ~_
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine krampflösende antikonvulsivische Wirkung. Sie inhibieren
daher die Krämpfe und die Sterblichkeit, welche durch
Cardiazol (Pentamethylentetrazol und Pikrotoxin) verursacht werden.
Die an der Maus im Falle von 2-Chlor-6Hmethoxy-4-N-
-cyclopropylcarboxamidopyridin festgestellten Ergebnisse werden nachstehend zur beispielshaften Erläuterung angeführt!
Prozentanteil | der überieben- |
den Tiere | |
Cardiazol | Pikrotoxin |
0 | 0 |
30 | 20 |
20 | 40 |
70 | 100 |
80 | 90 |
nig/kg^
50
75
100
150
200 v
100
150
200 v
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine einschläfernde Wirkung, welche bei üosen ab 50 bis
mg/kg unmittelbar zum Schlaf führt und andererseits ein
Fortdauern des durch Chloralhydrat oder Hexobarbital (N-Methyl-5-methyl-5-cyclohexenylbarbitursäure)
hervorgerufenen Schlafes ermöglicht.
Die zentralsedativen Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurden auch durch Löcherbrett-Verhaltenstest (planche a trous) von Boissier sowie anhand verschiedener
Muskelrelaxationstests, d.h. des Zugtests (traction), des Drehstangentests (tige touraante) und des Kamin- bzw. Höhrentests (cheminSe) aufgezeigt.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen auch analgetische Eigenschaften verschiedenen Grades.
-13-309827/1Ui
2263028
- 13 - . \ ■
Die Erfindung betrifft außerdem die Additionssalze, ,
welche die vorstehend beschriebenen Verbindungen mit samt- ■
liehen Mineralsäuren oder organischen Säuren bilden. Fernei*
betrifft die Erfindung die Additionsverbindungen im Hinblick
auf das Stickstoffatom, wie das Brommethylat, Jodme-'
thylat oder Aminoxid. Die Erfindung betrifft auch die
Verwendung dieser Verbindungen für sämtliche technischen '
bzw. industrielle Zwecke, insbesondere für pharmazeutische \ Zwecke, entweder allein oder gemeinsam mit beliebigen
anderen Wirkstoffen oder Bindemitteln sowie in allen bei
der Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems j üblichen Verabreichungsformen, beispielsweise als Tabletten,; Pillen-Dragees, Suppositorien .oder trinkbare oder injizier-j bare Präparate. ' ;'"
Verwendung dieser Verbindungen für sämtliche technischen '
bzw. industrielle Zwecke, insbesondere für pharmazeutische \ Zwecke, entweder allein oder gemeinsam mit beliebigen
anderen Wirkstoffen oder Bindemitteln sowie in allen bei
der Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems j üblichen Verabreichungsformen, beispielsweise als Tabletten,; Pillen-Dragees, Suppositorien .oder trinkbare oder injizier-j bare Präparate. ' ;'"
-14-
30 9 827711
Claims (10)
- Pa tentansprüche :N-Cyolopropylamidderivate der Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel ICONHCH j , (I)-CH2in der fi.-. ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor-, Chloroder Bromatom bedeutet, und IU einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest oder einen Aryloxyrest darstellt, wobei die Reste R-,, Itp sowie die N-Cyclopropylcarboxamidgruppe alle Stellungen am Pyridinring einnehmen können, und Säureadditionssalze und Stickstoffadditionsverbindungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E-| ein Chloratom ist und R2 einen gegebenenfalls verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ε., ein Chloratom ist und Rp einen gegebenenfalls substituierten Aryloxyrest darstellt. ,■ ' t
- 4. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch !gekennzeichnet, daß sich die Reste IL und Rp in 2- und ; 6-Stellung und die N-Cyclopropylcarboxamidgruppe in 4-Stellun^ befinden. '''
- 5. Verfären zur Herstellung der N-Cyclopropylcarboxamifle nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein j309827/1 U4Halogenatom einer durch 2 Halogenatome substituierten . Pyridincarbonsäure oder eines funktionellen Derivats einer · solchen Säure durch einen Alkoxy-.oder Aryloxyrest ersetzt und anschließend die Carboxylgruppe bzw. deren'funktionelie Gruppe.nötigenfalls in eine N-Cyclopropylcarboxamidgruppe umwandelt. - - ' ..-"-.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat einer Pyridincarbonsäure einsetzt, welcHes als von der Carboxylgruppe abgeleitete funktioneile- Gruppe eine H-Cyclopropylcarboxamidgruppe aufweist.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekenn-4 zeichnet, daß man die erhaltenen N-Cyclopropylcarboxamide aneYc'.. schließend nach beliebigen, an sich bekannten Methoden zu Stickstoff-Säureadditionssalzen weiter umsetzt.. ■ ■
- 8. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet\ daß man die erhaltenen N-Cyelopropylcarboxamide anschließend nach an sich bekannten Methoden zu Stickstoff-. Additionsverbindungeti, wie zum'Brommethylat, Jodmethylat, Sulfomethylat oder Aminoxid, weiter umsetzt.
- 9. Arzneimittel zur Behandlung von Störungen des ■. Zentralnervensystems, bestehend aus mindestens' einer Ver- )■" bindung nach Anspruch 1 bis 4, sowie gegebenenfalls herkömmt liehen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen.
- 10. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 4 als Wirkstoff(e) und beliebigen geeigneten und verträglichen Bindemitteln sowie gegebenenfalls anderen Wirkstoffen.309827/1144
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