DE2302866C2 - N-substituierte 4-nitrophenyl-2,6-dialkyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylate - Google Patents

N-substituierte 4-nitrophenyl-2,6-dialkyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylate

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DE2302866C2 DE19732302866 DE2302866A DE2302866C2 DE 2302866 C2 DE2302866 C2 DE 2302866C2 DE 19732302866 DE19732302866 DE 19732302866 DE 2302866 A DE2302866 A DE 2302866A DE 2302866 C2 DE2302866 C2 DE 2302866C2
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Ryutaro Saitama Jp Kawai
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Norio Saitama Jp Sato
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Description

Die Erfindung betrifft N-substituierte 4-Nitrophenyl-2,6-dialkyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylate gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, Verfahren zu ihrerHerstellung nach Anspruch 4 und ihre Verwendung nach Anspruch 5.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue N-substituierte 4-Nitrophenyl- 2,6-dialkyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylate zur Verfügung zu stellen, die sich durch folgende Eigenschaften auszeichnen:
  • 1. Hohe cerebrale gefäßerweiternde Aktivität,
  • 2. Geringe Toxität,
  • 3. Bei der jeweiligen optimalsten therapeutischen Dosis eine wesentlich längere Wirkungsdauer im Vergleich zu einem bekannten, gut wirksamen Medikament und
  • 4. verminderten Einfluß auf die Absenkung des Blutdrucks haben.
Als ein 1,4-Dihydropyridinderivat ist bereits Diäthyl­ 4-(3′-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat mit der Formel
eine bekannte Verbindung (vergl. z. B. deutsche Patent­ schrift 42 295 und Journal of American Chemical Society, 71, 4003-4007 (1949)). Es sind auch zahlreiche andere Verbindungen als 1,4-Dihydropyridinderivate beschrieben worden (vergl. deutsche Offenlegungsschriften 18 13 436, 19 63 186, 19 63 188, 20 03 146, 20 13 431, 19 63 738 und andere).
Unter den praktisch in diesen Patentbeschreibungen näher beschriebenen Verbindungen wird als am günstigsten 4-(2′- Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb­ oxymethylester angesehen (vergl. Naturwissenschaften, 58, (11), 578 (1971). (Diese Verbindung ist von der britischen Pharmacopöe-Komission als Nifedipene bezeichnet worden oder auch als BAY a 1040 bekannt). Diese Ver­ bindung besitzt coronare gefäßerweiternde Wirkung, spasmolytische Wirkung und dergleichen.
Die Verbindungen dieser Erfindung weisen ausgezeichnete gefäßerweiternde Aktivität und niedere Toxizität auf und können daher sicher bei Erkrankung des Blutzirkulations­ systems Anwendung finden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können durch Umsetzen der 1,4-Dihydropyridinderivate, hergestellt nach dem Hantsch-Pyridin-Synthese-Verfahren, mit der allgemeinen Formel (II)
worin R¹, R², R³, R⁴, die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel (I), mit einer äqui­ molaren oder vorzugsweise überschüssigen moralen Menge der Halogenverbindung mit der allgemeinen Formel (III)
X-(alk-O) m -(CO) n -R⁶ (III)
worin X ein Halogenatom und R⁶, alk, m und n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) besitzen, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphor­ triamid hergestellt werden.
Die Umsetzung wird gewöhnlich unter wasserfreien Bedin­ gungen in Gegenwart eines Alkalimetalls, z. B. metallischen Natriums; eines Alkalimetallhydrids, z. B. Natriumhydrid, oder eines Alkalimetallamids, z. B. Natriumamid, durchge­ führt. Die Umsetzungstemperatur für die vorstehend er­ läuterte Umsetzung kann als am günstigsten aus einem Be­ reich von -50°C bis 120°C ausgewählt werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch hergestellt werden, indem die Aldehydverbindung, die Acylacetover­ bindung und das Amin, von denen jedes durch die entsprechenden Formeln (IV), (V) und (VI) dargestellt werden
R²-CO-CH₂-COOR¹ (V)
H₂N-(alk-O) m -(CO) n -R⁶ (VI)
wobei in den vorstehenden Formeln R¹, R², R⁶, alk, m und n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) besitzen, dem Hantsch-Pyridin-Synthese-Ver­ fahren unterworfen werden.
Diese Methoden nach Hantsch können in geeigneter Weise unter Berücksichtigung zu den Eigenschaften der herzu­ stellenden Verbindung und der Reaktionsteilnehmer ausge­ wählt werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung, die nach dem schon ge­ nannten Verfahren hergestellt wurden, können nach üblichen chemischen Arbeitsverfahren, wie Extraktion, Säulenchroma­ tographie, Umkristallisation und dergleichen, isoliert werden.
In der allgemeinen Formel (I) werden als Beispiele der niederen Alkylgruppen, die durch R¹, R², R³, R⁴ und R⁶ wiedergegeben werden, genannt: Methyl, n-Butyl, tert.-Butyl und Pentyl.
Als Beispiele für das Halogenatom, welches durch das Symbol X dargestellt wird, wird Chlor, Brom und Fluor genannt.
Beispiele für die niedere Alkylengruppe, dargestellt durch die Abkürzung alk, schließen eine Methylengruppe, eine Äthylengruppe, eine Äthyliden-, eine Propylengruppe ein.
Nun werden als typische Beispiele der N-substituierten 4-Nitro­ phenyl-2,6-dialkyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylate folgende Verbindungen genannt, ohne jedoch die Erfindung auf diese zu beschränken:
  • 1) Diäthyl-1-isopropoxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
  • 2) Diäthyl-1-äthoxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
  • 3) Diäthyl-1-propionyloxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
  • 4) Diäthyl-1-pivaloyloxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
  • 5) Dimethyl-1-äthoxymethyl-4-(2-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
  • 6) Diäthyl-1-(1-äthoxyäthyl)-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
  • 7) Diäthyl-1-allyloxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dieser Erfindung liefern ausgezeichnete Effekte im Ver­ gleich mit den vorgehend schon genannten gut bekannten 1,4-Dihydropyridinderivaten, welche in den schon genannten deutschen Patentanmeldungen näher beschrieben sind. Dies wird durch die folgenden Untersuchungen verdeutlicht:
Untersuchung 1: Effekt einer cerebralen Zirkulation
Unter Verwendung von mit Choralose-Urethan betäubten Hunden wurde der carotide Blutdurchfluß und der verte­ brale Blutdurchfluß mittels eines elektromagnetischen Durchflußmeßgerätes (MF-5 Hersteller: Nihon Kohoden Kogyo Co., Ltd) gemessen. Ferner wurde der regionale cerebrale Blutdurchfluß mittels eines Thermopaarblutdurchflußmeters (Shincorder CTE-202, Hersteller: K.K. Shin-Ei Denki Seisaku-sho) nach einer Wärmeabgabemethode bestimmt. Weiterhin wurde der Blutdruck mit einem Blutdruckumwandler (MPU-0,5, Hersteller: Nihon Kohoden Kogyo Co., Ltd) er­ mittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1
Untersuchung 2: Akute Toxizität bei Mäusen
Die Toxizität der in der Untersuchung 1 verwendeten Verbindungen wurde bestimmt und die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 wiedergegeben
Tabelle 2
Aus den Ergebnissen der vorstehend beschriebenen zwei Untersuchungen ergibt sich, daß die Verbindungen dieser Erfindung einen geringeren Einfluß auf den Blutdruck bewirkte und einen überlegenen Effekt bei der bemerkens­ werten Erhöhung des cerebralen Blutdurchflusses für einen langen Zeitabschnitt zeigte, im Vergleich mit den bekannten Verbindungen. Weiterhin ist auffällig, daß die Verbin­ dungen dieser Erfindung sehr geringe Toxizität besitzen im Vergleich mit den bekannten Verbindungen. So sind die Ver­ bindungen dieser Erfindung wesentlich besser geeignet, als die bekannten Verbindungen in bezug auf sichere Ver­ wendung.
Weiterhin können die Verbindungen dieser Erfindung wirksamer den coronaren Blutdurchfluß für einen längeren Zeitab­ schnitt erhöhen, im Vergleich mit den bekannten Ver­ bindungen. Daher sind die Verbindungen dieser Erfindung ganz besonders für die Behandlung chronischer Erkrankungen geeignet.
Durch die vorstehend beschriebenen Vergleichsuntersuchungen, bei denen ungleiche Dosen Verwendung gefunden haben, wurde untersucht und festgestellt, wie lange die bestimmte und effektive Stei­ gerung des vertebralen Blutdurchflusses der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zur vorbekannten Verbindung unter Einsatz der jeweils dafür benötigten unterschiedlichen Dosen anhält, womit die therapeutischen Vorteile für die Verbindungen der Erfindung gegenüber dem vorbekannten Medikament nachgewiesen worden sind. Die benötigte Dosis der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen ist aufgrund der Vergleichsuntersuchungsergebnisse zwar drei- bis zehnmal größer im Vergleich zu der bekannten Ver­ gleichsverbindung; gegen die Verwendung dieser höheren Dosierung bestehen jedoch keine medizinischen Bedenken, da aufgrund der geringen Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen die be­ nötigten Dosen innerhalb des gefahrlosen Anwendungsbereiches liegen. Die besonderen Vorteile der Verbindungen dieser Erfindung werden besonders deutlich, wenn die Wirkungsdauer bei der jewei­ ligen optimalsten Dosis ermittelt wird, da dann die Wirkungs­ dauer der Verbindungen der Erfindung dreimal bis viermal größer ist.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral in herkömmlicher Dosierung und Verabreichungs­ form, wie Tabletten, Kapseln, Injektionen und dergleichen oral in Mengen von 10-100 mg verabreicht werden und intra­ venös in Mengen von 1-10 mg an einen erwachsenen Menschen am Tage, wobei die Menge an Kondition und Alter des Pa­ tienten angepaßt wird.
Die Erfindung soll nun praktisch durch die folgenden Bei­ spiele ausführlicher verdeutlicht werden.
Beispiel 1
In 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 482 mg einer 50%igen Öldispersion von Natriumhydrid suspendiert. Dann wurde 15 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung von 2,5 g Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat hinzugegeben und das Gemisch einige Zeit bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Gemisch wurde auf -40°C bis auf -50°C abgekühlt und dann wurde tropfenweise zu dem Gemisch 10 ml einer wasserfreien Tetra­ hydrofuranlösung von 1,57 g Isopropoxymethylchlorid bei der vorstehend angegebenen Temperatur hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei Zimmertemperatur durchge­ rührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 50 ml Wasser vermischt und dann wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Entwickelt wurde hierbei mit 1 : 4 Lösungs­ mittelgemisch aus Hexan und Benzol und dann mit einem 40 : 1 Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Äthylacetat eluiert. Das Eluat wurde mittels Dünnschichtchromato­ graphie geprüft und die Hauptfraktion des Eluates wurde abgetrennt und eingeengt. Es wurde 2,3 g weißes kristal­ lines Diäthyl-1-isopropoxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-di­ methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 117°C erhalten. Durch sein Infrarotab­ sorptionsspektrum und durch das kernmagnetische Resonanz­ spektrum wurde das Produkt in Bezug auf die angenommene Struktur vollständig identifiziert.
Elementaranalyse für C₂₃H₃₀N₂O₇:
BerechnetC 61,87, H 6,77, N 6,27%. GefundenC 61,72, H 6,93, N 6,21%.
Beispiel 2
In 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 193 mg einer 50%igen Öldispersion von Natriumhydrid suspendiert. Dann wurde zu dem Gemisch 7 ml wasserfreie Tetrahydrofuran­ lösung von 1 g Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat hinzugegeben und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur einige Zeit durchgerührt. Das dadurch erhaltene rotbraune Reaktions­ produkt wurde auf Temperaturen von -40°C bis -50°C abge­ kühlt. Dann wurde 5 ml wasserfreie Tetrahydrofuranlösung von 380 mg Äthoxymethylchlorid bei der gleichen Temperatur hinzugegeben. Das Gemisch wurde noch eine Stunde und 45 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Durch weitere Behandlung des Reaktionsproduktes, wie im Bei­ spiel 1 beschrieben, wurde 370 mg weißes kristallines Diäthyl-1-äthoxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat mit einem Schmelz­ punkt von 125°C erhalten. Die angenommene Struktur dieser Verbindung wurde durch ihr kernmagnetisches Resonanz­ spektrum und ihr Infrarotabsorptionsspektrum vollständig bestätigt.
Elementaranalyse für C₂₂H₂₈N₂O₇:
BerechnetC 61,10, H 6,53, N 6,48%. GefundenC 61,03, H 6,71, N 6,31%.
Beispiel 3
Ein Gemisch, bestehend aus 10 g Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)- 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 2,0 g einer 50%igen Öldispersion von Natriumhydrid und 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Das so erhaltene Reak­ tionsprodukt wurde auf -40°C abgekühlt und es wurde 10 ml Propionyloxymethylchlorid bei der gleichen Temperatur hin­ zugefügt und das erhaltene Gemisch wurde noch einige Zeit bei -40°C stehen gelassen. Dann wurden 2 ml Essigsäure, Äther und Wasser zu dem Gemisch hinzugegeben und die ge­ bildete Ätherschicht wurde abgetrennt. Nach dem Waschen der Ätherschicht mit Wasser und ihrer Trocknung über wasser­ freiem Magnesiumsulfat wurde unter vermindertem Druck Äther abdestilliert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und die Kristalle wurden mit einer kleinen Menge Äther gewaschen. Der zum Waschen verwendete Äther wurde mit dem Filtrat vereinigt und der Äther wurde ab­ destilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silika­ gelsäulenchromatographie unterworfen, wobei ein Lösungs­ mittelgemisch aus 20 : 1 Benzol-Äthylacetat als Eluiermittel verwendet wurde. Das erhaltene Eluat wurde eingeengt. Es wurde schwach gelbes kristallines Diäthyl-1-propionyl­ oxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat erhalten. Nach der Umkristallisation dieses Produktes aus Benzol-Hexan zeigte es einen Schmelz­ punkt bei 102-104°C. Die Ausbeute an erhaltenem Produkt betrug 2 g. Die angenommene Struktur dieser Verbindung wurde durch ihr kernmagnetisches Resonanzspektrum und ihr Infrarotabsorptionsspektrum vollständig bestätigt.
Elementaranalyse als C₂₃H₂₈N₂O₈:
BerechnetC 59,99, H 6,13, N 6,08%. GefundenC 60,12, H 6,13, N 6,05%.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 10 g Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, 2,0 g einer 50%igen Öldispersion von Natriumhydrid und 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durch­ gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde auf -40°C abgekühlt. Bei der gleichen Temperatur wurde 10 ml Pivaloyloxymethyl­ chlorid hinzugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Durch Be­ handlung des Ansatzes, wie schon im Beispiel 3 beschrieben, wurde schwach gelbes kristallines Diäthyl-1-pivaloyl­ oxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat erhalten. Nach der Umkristallisation dieses Produktes aus Benzol-Hexan besaß dieses einen Schmelzpunkt bei 133-134°C. Die Ausbeute betrug 1,1 g. Durch das Infrarotabsorptionsspektrum und durch das kern­ magnetische Resonanzspektrum wurde die angenommene Struktur der hergestellten Verbindung vollständig bestätigt.
Elementaranalyse für C₂₅H₃₂N₂O₈:
BerechnetC 61,46, H 6,60, N 5,73%. GefundenC 61,65, H 6,53, N 5,62%.
Durch die Ausführung des vorstehenden Verfahrens, wobei jedoch abweichend 10 ml Pivaloyloxymethylbromid oder 10 ml Pivaloyloxymethyljodid anstelle von 10 ml Pivaloyl­ oxymethylchlorid eingesetzt wurde, wurde Diäthyl-1-pivaloyl­ oxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat erhalten.
Beispiel 5
In 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 5 g Dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat unter einem Stickstoffgasstrom aufgelöst. Dann wurde 1,25 g 50%ige Öldispersion von Natriumhydrid hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde das Gemisch auf -40°C abgekühlt und bei der gleichen Temperatur 3 ml Äthoxymethylchlorid hinzugegeben. Die Kühlung wurde ab­ gebrochen und das Gemisch 30 Minuten durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde 1 ml Eisessig zu dem Reaktions­ produkt hinzugefügt und dann wurde das Gemisch mit Äthyl­ acetat verdünnt. Das Reaktionsprodukt wurde dann mit Wasser, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Es wurde die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde rohes Dimethyl-N-äthoxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-di­ methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhalten. Durch Umkristallisation des Produktes aus Benzol-n-Hexan wurden 5,05 g weiße nadelförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 85-86°C erhalten.
Die für die Verbindung angenommene Stuktur wurde durch das Infrarotabsorptionsspektrum, durch das kernmagnetische Resonanzspektrum und das Massenanalysespektrum vollständig bestätigt.
Elementaranalyse für C₂₀H₂₄N₂O₇:
BerechnetC 59,40, H 5,98, N 6,93%. GefundenC 59,62, H 5,87, N 6,98%.
Beispiel 6
In 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 5 g Dimethyl- 4-(2-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat in einem Stickstoffgasstrom aufgelöst. Zu der Lösung wurde 1,25 g 50%ige Öldispersion von Natrium­ hydrid hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann 10 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde 3 ml Äthoxy­ methylchlorid zu dem Gemisch unter Abkühlen auf -40°C hinzugegeben. Nach Entfernung des Kühlbades wurde das Gemisch 30 Minuten durchgerührt. Durch Behandlung des Ansatzes, wie im Beispiel 5 beschrieben, wurde ein Roh­ produkt erhalten. Durch Umkristallisation des Produktes aus Benzol-n-Hexan wurden 3,7 g weiße Kristallnadeln aus Dimethyl-N-äthoxymethyl-4-(2-nitrophenyl)-2,6-di­ methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 130-131°C erhalten.
Die angenommene Struktur dieser Verbindung wurde durch das Infrarotabsorptionsspektrum, das kernmagnetische Resonanzspektrum und das Massenanalysespektrum vollständig bestätigt.
Elementaranalyse für C₂₀H₂₄N₂O₇:
BerechnetC 59,40, H 5,98, N 6,93%. GefundenC 59,56, H 5,93, N 6,86%.
Zusätzlich wurde die bei der Kristallisation erhaltene Mutterlauge einer Silikagelsäulenchromatographie unter­ worfen. Anschließend wurde mit einem Lösungsmittelge­ misch 20 : 1 Benzol-Äthylacetat behandelt. Aus der Frak­ tion des ersten gelben Bandes wurde 0,6 g Dimethyl-N- äthoxymethyl-4-(2-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 130-131°C erhalten. Wenn das Produkt mit Kristallen vermischt wurde, die aus der vorstehend genannten Umkristallisation stammten, ergab sich bei der Schmelzpunktbestimmung keine Depression des Schmelzpunktes.
Aus der Fraktion des zweiten gelben Bandes wurde 1,5 g Dimethyl-N-3-bis(äthoxymethyl)-4-(2-nitrophenyl)-6- methyl-2-methylen-1,2,3,4-tetrahydropyridin-3,5-dicarb­ oxylat als schwach gelbes öliges Produkt erhalten.
Die angenommene Struktur des Produktes wurde durch das Infrarotabsorptionsspektrum, das kernmagnetische Resonanz­ spektrum und das Massenanalysespektrum vollständig be­ stätigt.
Elementaranalyse für C₂₃H₃₀N₂O₈:
BerechnetC 59,37, H 6,54, N 6,06%. GefundenC 59,63, H 6,57, N 6,02%.
Beispiel 7
In 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 5 g Diäthyl- 4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat unter einem Stickstoffgasstrom aufgelöst. Zu der Lösung wurde 1 g einer 50%igen Öldispersion von Natriumhydrid hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raum­ temperatur 10 Minuten gehalten. Dann wurde 3 ml 1-Chloro- 1-äthoxyäthan zu dem Gemisch hinzugegeben, wobei das Gemisch auf -40°C abgekühlt wurde. Nach Entfernung des Kühlbades wurde das erhaltene Gemisch 30 Minuten durch­ gerührt. Nach durchgeführter Umsetzung wurde 1 ml Eis­ essig zu dem Produkt hinzugegeben und dann der Ansatz mit Äthylacetat verdünnt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde als Rohprodukt Diäthyl-N-(1-äthoxyäthyl)-4-(3- nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-di­ carboxylat erhalten. Durch Reinigung des Produktes mit­ tels Silikagelsäulenchromatographie und durch Verwendung von 20 : 1 Benzol-Äthylacetat-Lösungsmittelgemisch wurde 1 g schwach gelbes öliges Diäthyl-N-(1-äthoxy- äthyl)-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat erhalten.
Die angenommene Struktur dieser Verbindung wurde durch ihr Infrarotabsorptionsspektrum, das kernmagnetische Resonanzspektrum und das Massenanalysespektrum voll­ ständig bestätigt.
Elementaranalyse für C₂₃H₃₀N₂O₇:
BerechnetC 61,87, H 6,77, N 6,27%. GefundenC 62,13, H 6,75, N 6,03%.
Beispiel 8
In 7 ml Tetrahydrofuran wurde 0,5 g Methyläthyl-4-(3- nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-di­ carboxylat aufgelöst. In der Lösung wurde 0,2 g 50%ige Öldispersion von Natriumhydrid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach Abkühlen des Gemisches auf -10°C wurde 0,5 ml Chlormeth­ oxyäthan hinzugegeben und die Temperatur des Gemisches in Verlaufe von 20 Minuten auf Zimmertemperatur erhöht. Nach 15 Minuten wurde dann der Ansatz erneut auf -10°C abgekühlt und nach Zugabe von 0,5 ml Eisessig und 20 ml Wasser wurde das Produkt dreimal mit jeweils 5 ml Äther bei Raumtemperatur extrahiert. Die Extrakte wurden ver­ einigt und mit 5 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung ge­ waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen unter Verwendung eines 10 : 1 Benzol-Aceton-Lösungsmittelgemisches als Eluiermittel. Das Eluat wurde durch Dünnschicht­ chromatographie geprüft und dann wurde das Eluat der Hauptfraktion isoliert und eingeengt. Durch Umkristalli­ sation des so erhaltenen Rückstandes aus 10 : 1 Benzol- Hexan-Lösungsmittelgemisch wurde 0,4 g farbloses nadel­ förmiges kristallines Methyläthyl-1-äthoxymethyl-4-(3- nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-di­ carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 92-94°C erhalten.
Elementaranalyse für C₂₁H₂₆N₂O₇:
BerechnetC 60,28, H 6,26, N 6,70%. GefundenC 60,25, H 6,28, N 6,66%.
Beispiel 9
Durch die Anwendung des Verfahrens, wie im Beispiel 8 beschrieben, jedoch mit der Abänderung, daß 0,5 g Diäthyl 4-(3-nitrophenyl)-2-methyl-6-propyl-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat und 0,5 g Chlormethoxyäthan als Ausgangs­ materialien verwendet wurden, unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel und Hexan als Lösungsmittel für die Um­ kristallisation, wurde 0,35 g farbloses, nadelförmiges kristallines Diäthyl-1-äthoxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2- methyl-6-propyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 97°C erhalten.
Elementaranalyse für C₂₄H₃₂N₂O₇:
BerechnetC 62,59, H 7,00, N 6,08%. GefundenC 62,60, H 6,98, N 6,15%.
Beispiel 10
In 10 ml Tetrahydrofuran wurde 0,5 g Diäthyl-4-(3-nitro­ phenyl)-2,6-dipropyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat aufgelöst und zu der Lösung 0,2 g 50%ige Öldispersion von Natriumhydrid hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf -20°C wurde 0,5 ml Chlormethoxyäthan hinzu­ gefügt und 1,5 Stunden bei Temperaturen von -20°C bis -10°C umgesetzt. Nach Zugabe von 0,5 ml Eisessig und 20 ml Wasser zu dem Reaktionsprodukt, wurde das Produkt dreimal mit je 5 ml Äther bei Raumtemperatur extrahiert. Die Ex­ trakte wurden vereinigt, mit 5 ml gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestelliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei ein 10 : 1 Benzol-Aceton-Lösungsmittel­ gemisch als Eluiermittel verwendet wurde. Das Eluat wurde gesammelt und mittels Dünnschichtchromatographie ge­ prüft. Die Hauptfunktion des Eluates wurde eingeengt. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan wurde 0,4 g farbloses nadelförmiges kristallines Diäthyl-1-äth­ oxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dipropyl-1,4-dihydropyri­ din-3,5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 109-110°C erhalten.
Elementaranalyse für C₂₆H₃₆N₂O₇:
BerechnetC 63,92, H 7,43, N 5,73%. GefundenC 63,86, H 7,52, N 5,71%.
Beispiel 11
Zu 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde 2 g Diäthyl- 4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat und 0,2 g 50%ige Öldispersion von Natrium­ hydrid hinzugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Zu dem Gemisch wurde 2 ml Propionsäureanhydrid gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach Zugabe von 40 ml Wasser zu dem Reaktionsprodukt wurde dieses mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit 10%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat ge­ trocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem Produkt unter vermindertem Druck abdestilliert, Äther und Petroläther wurde zu dem gebildeten Rückstand hinzugefügt und dann wurden 0,759 g kristallines, nicht umgesetztes Diäthyl-4-(3- nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb­ oxylat abfiltriert.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatogra­ phie unterworfen. Durch Abtrennung des Produktes unter Verwendung von 10 : 1 Benzol-Äthylacetat-Lösungsmittelge­ misch als Eluiermittel wurde 170 mg öliges Diäthyl-1- propionyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat erhalten.
Elementaranalyse für C₂₂H₂₆N₂O₇:
BerechnetC 61,39 H 6,09, N 6,51%. Gefunden:C 61,03 H 5,99, N 6,32%.
Beispiel 12
Zu 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde 2 g Diäthyl- 4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat und 0,2 g einer 50%igen Öldispersion von Natriumhydrid hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmer­ temperatur 2 Stunden durchgerührt. Nach Kühlen des Ge­ misches auf -5°C wurde 2 ml Propionsäureanhydrid hinzu­ gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde durch Behandlung des Reaktionsproduktes, wie im Beispiel 11 beschrieben, 1,0 g kristallines nicht umgesetztes Diäthyl- 4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat abfiltriert.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromato­ graphie unterworfen. Durch Abtrennung des Produktes unter Verwendung eines 10 : 1 Benzol-Äthylacetat-Lösungs­ mittelgemisches als Eluiermittel wurde 325 mg kristallines Diäthyl-1-(1-propionyloxy-1-propenyl)-4-(3-nitrophenyl)- 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat mit einem Schmelzpunkt bei 101 bis 103°C erhalten.
Massenanalyse-Spektrum: m/e: 486 (M⁺)
Infrarotabsorptionsspektrum:
1760 m-1 Carbonyl (Enolester)
1680 m-1 Carbonyl (Äthylester)
Elementaranalyse für C₂₅H₃₀O₈N₂:
BerechnetC 61,39, H 6,09, N 6,51%. GefundenC 61,60, H 6,30, N 6,33%.
Zusätzlich wurde das bei der Abtrennung des kristallinen Diäthyl-1-(1-propionyloxy-1-propenyl)-4-(3-nitrophenyl- 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat angefallenes Filtrat eingeengt und einer Silikageldünnschicht­ chromatographie unterworfen, wobei unter Verwendung eines 200 : 6 Benzol-Äthylacetat-Lösungsmittelgemisches die Fraktion mit dem Wert Rf=0,4 gesammelt und mit Methanol extrahiert wurde. Aus dem Extrakt wurde 250 mg Diäthyl-1- propionyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro­ pyridin-3,5-dicarboxylat erhalten.
Beispiel 13
In 10 ml Dimethylformamid wurde 1 g Diäthyl-4-(3-nitro­ phenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,1 g Natriumhydrid hin­ zugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmer­ temperatur durchgerührt. Zu dem Gemisch wurde 1 ml Essig­ säureanhydrid hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser zu dem Reaktionsprodukt wurde das Pro­ dukt zweimal jeweils mit Ähter extrahiert. Die Extrakte wurden mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und das Produkt wurde unter Verwendung eines 10 : 1 Benzol- Aceton-Lösungsmittelgemisches als Eluiermittels abgetrennt. Es wurde 0,5 g gelbes, viskos flüssiges Diäthyl-1-acetyl- 4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat erhalten.
Elementaranalyse für C₂₁H₂₄O₂N₇:
BerechnetC 60,57, H 5,81, N 6,73%. GefundenC 60,18, H 6,03, N 6,55%.
Beispiel 14
In 7 ml Tetrahydrofuran wurde 0,5 g Äthyl-3-acetyl-4-(3- nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-5-carboxylat aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,2 g einer 50%igen Öldispersion von Natriumhydrid hinzugefügt und das Ge­ misch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach Abkühlen des Gemisches auf -10°C wurde 0,5 ml Chlormethoxyäthan dazugegeben. Im Verlaufe von etwa 20 Minuten wurde die Temperatur auf Zimmertemperatur er­ höht. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch erneut auf -10°C abgekühlt. Dann wurde zu dem Reaktionsprodukt 0,5 ml Eis­ essig und 20 ml Wasser hinzugefügt und das Produkt wurde dreimal mit jeweils 5 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit 5 ml gesättigter wässeriger Natrium­ bicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natrium­ sulfat getrocknet. Dann wurde Äther abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromato­ graphie unterworfen. Als Eluiermittel wurde 10 : 1 Benzol- Aceton-Lösungsmittelgemisch verwendet. Das Eluat wurde einer Prüfung mittels Dünnschichtchromatographie unter­ zogen und dann wurde das Eluat der Hauptfraktion einge­ engt. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen Rück­ standes aus einem 10 : 1 Benzol-Hexan-Lösungsmittelgemisch wurden 0,45 g schwachgelbes nadelförmiges kristallines Äthyl-3-acetyl-1-äthoxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-di­ methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-carboxylat mit einem Schmelz­ punkt bei 110-111°C erhalten.
Elementaranalyse für C₂₁H₂₆N₂O₆:
BerechnetC 61,67, H 6,51, N 6,96%. GefundenC 62,71, H 6,53, N 6,90%.
Beispiel 15 (Tabletten)
Formulierung:
Diäthyl-1-äthoxyäthyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyri-din
3,5-dicarboxylat1,0 g Lactose10,0 g Stärke3,5 g Talkum0,5 g
Aus der Formulierung wurden 100 Tabletten hergestellt.
Die Tabletten hatten einen Durchmesser von 7 mm. Falls erforderlich, können die Tabletten überzogen werden.
Beispiel 16 (Injektion)
Formulierung:
Diäthyl-1-äthoxyäthyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyr-idin-
3,5-dicarboxylat100 mg Triglycerylpolyoxyäthylen (60)-oxystearat12,0 g Propylenglycol10,0 g Anmachwasser100 ml
Von der Formulierung wurden 100 Injektionsampullen mit 1 ml Inhalt hergestellt. Die Injektionslösung wurde durch Auflösung der Komponenten in Wasser, Sterilisation durch Filtration und Abfüllen der Lösung in 1 ml Ampullen und Zuschmelzen hergestellt.

Claims (5)

1.) N-substituierte 4-Nitrophenyl-2,6-dialkyl-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylate der allgemeinen Formel (I) worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁶ gleich oder verschieden sind und jeder Rest eine niedere Alkylgruppe bedeutet; alk stellt eine niedere Alkylengruppe dar; eines von m und n hat den Wert eins und das andere null oder m und n haben jedes den Wert 1.
2.) N-substituierte 4-Nitrophenyl-2,6-dialkyl-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylate nach Anspruch 1, worin alk die Bedeutung - CH₂ - (Methylen) hat; m den Wert eins in der allgemeinen Formel (I) des Anspruchs 1 besitzt, wobei die N-substituier­ ten 4-Nitrophenyl-2,6-dialkyl-1,4-dihydro-3,5-dicarboxylate die allgemeine Formel (Ia) haben und R¹, R², R³, R⁴ und R⁶ dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 haben und n den Wert null oder eins bedeutet.
3.) Diäthyl-1-äthoxymethyl-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
4.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
  • (a) in an sich bekannter Weise ein 4-Nitrophenyl-2,6-dialkyl- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat der allgemeinen For­ mel (II) in der R¹, R², R³ und R⁴ die gleiche Bedeutung wie in An­ spruch 1 besitzen, mit einer Halogenverbindung der allge­ meinen Formel (III)X-(alk-O) m -(CO) n -R⁶ (III)worin X ein Halogenatom darstellt und R⁶, alk, m und n die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, umgesetzt wird oder
  • (b) eine Acylacetoverbindung der allgemeinen Formel (V) R²-CO-CH₂-COOR¹ (V)in der R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzen, mit Nitrobenzaldehyd der Formel (IV) und mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VI)H₂N-(alk-O) m -(CO) n -R⁶ (VI)worin R⁶, alk, m und n die gleiche Bedeutung wie im An­ spruch 1 besitzen, ungesetzt wird.
5.) Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 3 genannten Ver­ bindungen als Wirkstoff zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Blutzirkulationssystems bei Mensch und Tier.
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