AT262993B

AT262993B - Verfahren zur Herstellung von zum Teil neuen aliphatischen (3-Indolyl)-carbonsäuren bzw. von funktionellen Derivaten derselben

Info

Publication number: AT262993B
Application number: AT363966A
Authority: AT
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1965-04-19
Filing date: 1966-04-18
Publication date: 1968-07-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von zum Teil neuen aliphatischen   (3-Indolyl)-carbonsäuren   bzw. von funktionellen Derivaten derselben 
 EMI1.1 
   pyretischer   und analgetischer Wirkung. 



   Bei der derzeit üblichen Herstellung von N-acylierten Indolen wird zunächst der Indolring hergestellt und dann acyliert, wobei unter Verwendung von NaH, NaNH2 oder KNH2 hergestellte Salze des Indols mit einem Säurehalogenid nach dem folgenden Schema umgesetzt werden. 
 EMI1.2 
 



   Diese Methode ist sehr kompliziert und liefert in der Regel nur geringe Ausbeuten. 



   Wenn nach dieser Methode in 3-Stellung durch den Rest einer aliphatischen Carbonsäure substituierte Indole hergestellt werden sollen, so muss die Carboxylgruppe zunächst durch Veresterung geschützt werden. Wenn nun solche Ester, beispielsweise der Methylester oder der Äthylester, nach der Acylierung zwecks Herstellung der Säuren hydrolysiert werden, so wird gleichzeitig auch die Amidgruppe im Sinne des folgenden Schemas gespalten. 
 EMI1.3 
 



   Aus diesem Grunde muss ein spezieller Ester der Indolylcarbonsäure, beispielsweise der tert.-Butylester, hergestellt werden, was sehr schwierig ist. Wie durch das untenstehende Reaktionsschema veranschaulicht wird, wird beispielsweise aus der aliphatischen Indolylcarbonsäure das Anhydrid hergestellt, welches zwecks Herstellung des Butylesters der aliphatischen Indolylcarbonsäure dem tertiären Butylalkohol zugesetzt wird.

   Darüber hinaus müssen bei der nach der N-Acylierung des erhaltenen Esters vorzunehmenden Hydrolyse desselben die Reaktionsbedingungen innerhalb enger Grenzen genau eingehalten werden, wobei jedoch die Ausbeuten noch immer sehr schlecht sind. 

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 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 

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 ten, oder durch Halogenatome oder Alkylgruppen substituierten, fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterozyklischen Rest mit Stickstoff-,   Sauerstoff-oder Schwefelatom :

   n   als Heteroatomen bedeutet, Rund
R3 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen darstellen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Carboy- gruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe,   R5   eine Alkoxygruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, eine   i   Benzyloxy-, Amino- oder Hydroxygruppe,   R6 ein Wasserstoff atom   oder eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 gruppe steht bzw. ein entsprechendes Nl-acyliertes Phenylhydrazon der allgemeinen Formel 
 EMI3.4 
 in welcher   Rl   und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R7 und Ra Wasserstoffatome, unsubstituierte Alkylgruppen, durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen oder Alkoxycarbonylgruppen substituierte Alkylgruppen oder Phenylgruppen darstellen, mit einer aliphatischen Carbonsäure bzw.

   einem Derivat derselben der allgemeinen Formel 
 EMI3.5 
 umgesetzt wird, in welcher   R2,     R3,     R4,     R5,   m, n, p die oben angegebene Bedeutung besitzen. In der Regel werden Phenylhydrazine der allgemeinen Formel II aus den entsprechenden Phenylhydrazonen der allgemeinen Formel IV hergestellt. Der Grund hiefür liegt darin, dass bei der Acylierung von Phenylhydrazinen mit Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI3.6 
 nicht Nl-acylierte Phenylhydrazine, sondern nach der Reaktionsgleichung 
 EMI3.7 
 N2-acylierte Phenylhydrazine erhalten werden, weshalb die Phenylhydrazine vor der Acylierung am   N-   Stickstoffatom in Hydrazone, beispielsweise solche der allgemeinen Formel IV, übergeführt werden müssen.

   In der allgemeinen Formel IV ist die Art der Substituenten R7 und   RS   für das erfindungsgemässe Verfahren im wesentlichen bedeutungslos und dementsprechend brauchen die Gruppen R7 und   R   nicht nur die angegebene Bedeutung zu besitzen, sondern diese Gruppen können beliebige organische Reste 
 EMI3.8 
 schen Carbonsäure der Formel III bzw. einem funktionellen Derivat derselben umgesetzt. Der Ablauf der Reaktion wird nicht gestört, wenn aromatische Reste RI bis zu drei gleiche oder untereinander verschiedene Ringsubstituenten der oben erwähnten Art tragen ; auch die Wirksamkeit entsprechender neuer Verbindungen wird durch solche mehrfach substituierte aromatische Reste nicht   beeinträchtigt.   

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   Die Umsetzung wird unter Erwärmung, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels,   vorgenommen,   wobei sehr hohe Ausbeuten erzielt werden. 



   Die Umsetzung verläuft auch ohne Lösungsmittel glatt, jedoch ist es in zahlreichen Fällen von Vorteil, ein Lösungsmittel zu verwenden. Als Lösungsmittel kann beispielsweise eine organische Säure, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure, Buttersäure, oder ein unpolares organisches Lösungsmittel, wie Cyclohexan, n-Hexan, Benzol, Toluol usw., aber auch ein anderes organisches Lösungsmittel, wie Dioxan oder Dimethylformamid, verwendet werden. Beim Kondensieren des Esters der aliphatischen Carbonsäure kann ausser den angeführten Lösungsmitteln ein passender Alkohol verwendet werden.

   Wenn bei der Kondensation einer freien aliphatischen Carbonsäure als Lösungsmittel ein Alkohol verwendet wird, wird ein aliphatischer Indolyl-carbonsäureester erhalten, bei welchem bezogen auf Formel I   R''eine Alkoxy-   gruppe ist, wie sich beispielsweise aus folgendem Reaktionsschema ergibt. 
 EMI4.1 
 



   Die Umsetzung kann in der Regel bei Temperaturen von 50 bis 200   C vorgenommen werden, jedoch wird im allgemeinen vorzugsweise innerhalb des Temperaturbereiches von 65 bis 95   C gearbeitet. Die Umsetzung verläuft rasch und ist in der Regel innerhalb 1-2 h abgeschlossen. In einigen Fällen ist es nicht erforderlich, ein Kondensationsmittel zu verwenden, jedoch lassen sich bei Verwendung eines Kondensationsmittels in der Regel bessere Ergebnisse erzielen. Als Kondensationsmittel können anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Metallhalogenide, wie Zinkchlorid oder Kupferchlorid, pulvrige Schwermetalle, wie Kupferpulver, Grignard-Reagentien, Borfluoride, Polyphosphorsäuren oder Ionenaustauschharze verwendet werden.

   Salzsäure ist in äquimolaren oder grösseren Mengen nötig, während Kupferpulver od. dgl. bereits in geringen Mengen ausreichend ist. 



   Je nach Art des verwendeten Lösungsmittels ist die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches vorzunehmen, jedoch genügt es in den meisten Fällen, das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder in einem Kühlschrank (bei etwa 5   C) stehen zu lassen, wobei sich das gewünschte Produkt in Form von Kristallen abscheidet. 



   Soferne sich aus dem Reaktionsgemisch keine Kristalle abscheiden, wird dieses unter vermindertem Druck eingeengt oder mit Wasser, einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser oder Petroläther versetzt. Auf diese Weise können schön ausgebildete Kristalle erhalten werden. Das Umkristallisieren erfindunggemäss herstellbarer Erfindungen kann vorzugsweise mittels Äther, Aceton, Mischungen aus Aceton und Wasser, Alkohol, Mischungen aus Alkohol und Wasser, Benzol und Essigsäure vorgenommen werden.   Erfindungsgemäss herstellbare   Verbindungen sind in der Regel polymorph, was sich darin äussert, dass die Verbindungen je nach Art des zum Umkristallisieren verwendeten Lösungsmittels und je nach Grösse der Kristallisationsgeschwindigkeit mit verschiedener Kristallform anfallen.

   Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und in der Regel mit einer wässerigen Lösung von Essigsäure, mit einem Gemisch aus Alkohol und Wasser, mit Wasser oder mit Petroläther gewaschen, bevor sie getrocknet werden. Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind in der Regel kristallin, jedoch sind Ester darstellende Verbindungen in einigen Fällen von öliger Konsistenz. 



   Die oben erwähnten, für die Umsetzung verwendeten Lösungsmittel, Umsetzungsbedingungen, Kondensationsmittel und Lösungsmittel für das Umkristallisieren stellen lediglich Beispiele dar. 



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die folgenden Verbindungen ohne Schwierigkeiten in guter Ausbeute, in den meisten Fällen mit theoretischer oder nahezu theoretischer Ausbeute erhalten werden : 
 EMI4.2 
 

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 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 

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 EMI6.1 
 zons der Formel IV mit einer aliphatischen Carbonsäure der Formel III bzw. einem Derivat derselben unter Erwärmung und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels oder eines organischen 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 
R'', Rs, RWenn in diesem Falle in Verbindungen der Formel III R4 eine Carboxygruppe darstellt, wird die entstehende aliphatische   (3-Indolyl)-carbonsäure   der Formel I gemäss folgendem Reaktionsschema decarboxyliert : 
 EMI6.5 
 Auf diese Weise werden folgende Verbindungen erhalten :

   
 EMI6.6 
    (p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy- (3-indolyl)]-essigsäure ;#Heterocyclic Compounds" von Elderfield,   Bd. 3 (1952), Kapitel J, Seiten   1-274 ; "Chemistry of Hetero-   cyclic Compounds : With Indole and Carbazole Systems" von W. C. Sumptor und F. M. Miller, (1954), Seiten   1-69..   Chemical Abstracts, Bd. 1 (1907) bis Bd. 63 (1965) und anderen verschiedenen chemischen Zeitschriften, nicht beschrieben. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren zur Herstellung aliphatischer [N-Acyl-(indolyl)]-carbonsäuren ermöglicht gute Ausbeuten, gestattet die Herstellung der Verbindungen sowohl in laboratoriumsmässigem als auch in industriellem Massstab und macht die für die herkömmlichen Herstellungsmethoden erforderlichen komplizierten Verfahrensschritte entbehrlich. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   Unter den   erfindungsgemäss   herstellbaren aliphatischen (3-Indolyl)-carbonsäuren bzw. Derivaten derselben finden sich mehrere Verbindungen, welche bei ausgezeichneter antiinlammatorischer Wirksamkeit eine extrem geringe Toxizität zeigen. Wie sich aus pharmakologischen Untersuchungen ergab, besitzen solche Verbindungen, wie [N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure und [N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure, trotz ihrer ungewöhnlich   grossen   antiinflammatorischen   Wirkung eine geringe Toxizität und damit einen therapeutischen Index, welcher sehr gross ist im Vergleich zu andern erstklassigen antiinflammatorischen Verbindungen.   
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> verbindung/Wirkung <SEP> ED50* <SEP> LD50** <SEP> therapeutischer <SEP> Index
<tb> (mg/kg) <SEP> (mg/kg)

   <SEP> LD50/ED50
<tb> [N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-
<tb> 5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure. <SEP> 9,2 <SEP> < <SEP> 60 <SEP> < <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-4 <SEP> n-butylpyrazolidin <SEP> 145 <SEP> 680 <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> [N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-
<tb> (3-indolyl]-essigsäure <SEP> .................. <SEP> 80 <SEP> < 1500 <SEP> > 18,8
<tb> [N <SEP> - <SEP> Isonicotinoyl-2-methyl-5-meth- <SEP> 
<tb> oxy-(3-indolyl)]-essigsäure <SEP> ............. <SEP> 105 <SEP> < 1500 <SEP> < 14, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 * Jene oral verabreichte Dosis, welche in 50% der Fälle das Auftreten eines Ödems nach Injektion von
Carrageenin in den Hinterlauf einer Ratte verhinderte. 



   ** Jene während einer Woche an Mäuse oral verabreichte Dosis, welche in   50%   der Fälle tödlich wirkte. 



   Von den bisher entwickelten antiinflammatorischen Drogen, welche kein Steroidgerüst aufweisen, ist die [N-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure (Indomethazin) die wirksamste, jedoch ist ihre Toxizität hoch. Bei oraler Verabreichung von 100mg [N- (p-Chlor-benzoyl)-2-methyl- 5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure pro kg an Ratten wurden darüber hinaus beträchtliche Mengen von Blutgerinnsel in den Exkreten von Ratten beobachtet. Selbst bei oraler Verabreichung von weniger als 15 mg pro kg wurde ein Blutgerinnsel festgestellt. Darüber hinaus zeigte sich auch häufig die Toxizität mit Verzögerung insofern, als in den Därmen von   verende'en   Mäusen starke Blutungen festgestellt werden konnten. 



   Eine der besten und weit verbreitete Anwendung findenden antiinflammatorischen Drogen ist weiters 3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-4 n-butyl-pyrazolidin, dessen Wirkung bei relativ hoher akuter Toxizität als gering anzusprechen ist. 



   Die   erfindungsgemäss   herstellbare neue [N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure bzw. [N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure zeigte nun bei oraler Verabreichung an Mäuse selbst in Mengen von 1000 mg pro kg keine Toxizität. Die Prüfung der Exkrete auf Blutgerinnsel verlief negativ. Die Wirkung der erwähnten   erfindungsgemäss   herstellbaren Verbindungen ist jedoch beträchtlich grösser als die des 3, 5-Dioxo-l, 2-diphenyl-4n-butyl-pyrazolidins, des Oxyphenbutazons u. dgl., und der therapeutische Index der erwähnten erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist beträchtlich höher als jener der erwähnten   erstklassigen antiinnammatorischen   Drogen, welche kein Steroidgerüst aufweisen.

   Diese   erfindungsgemäss   herstellbaren neuen Verbindungen sind daher für die Praxis von grossem Wert. 



   Ebenso wie die beiden oben erwähnten neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen auch die [N-(p-Methyl-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure und die y- [N- (p-Chlorbenzoyl)-2,5-dimethyl-(3-indolyl)]-buttersäure starke antiinflammatorische Wirkung bei geringer Toxizität. 



   Allgemein gesprochen sind   erfindungsgemäss   herstellbare Ester, beispielsweise Methyl-[N-nicotinoyl- 2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-acetat und Methyl-[N-isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]acetat, antiinflammatorisch weniger wirksam. 



   Das   erfindungsgemässe Verfahren   wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert. 



   Herstellung des Ausgangsmaterials für Beispiel 1:
Acetaldehyd-   (N1-   (p-methoxyphenyl)-hydrazon] 
 EMI7.2 
 wird in Pyridin unter Eiskühlung mit Nicotinoylchlorid umgesetzt, wodurch Acetaldehyd-[Nt-nicotinoylN1- (p-methoxyphenyl)-hydrazon] 

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 EMI8.1 
 vom Fp. 100-105 C erhalten wird. Letzteres wird in absolutem Äthanol unter Eiskühlung mit gasförmigem HCI behandelt, wodurch N1-Nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin. Hydrochlorid 
 EMI8.2 
 vom Fp. 200-201 C (Zers. ) gebildet wird. 
 EMI8.3 
 lich mit 50 ml kaltem Wasser gewaschen wurde.

   Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriertundgetrocknet, womit 5, 8 g [N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)-essigsäure erhalten wurden, deren Schmelzpunkt 171-180  C betrug und durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Wasser auf   187-189  C   anstieg. 



   Mikroanalyse : 
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 66% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 97% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 64% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 02% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 22% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 69. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.5 
 



   Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden das Hydrochlorid eines entsprechenden Phenylhydrazinderivats und ein entsprechendes Derivat einer aliphatischen Carbonsäure bei 72-75  C innerhalb   2i-3i-   h miteinander umgesetzt, womit die folgenden aliphatischen (3-Indolyl)-carbonsäuren erhalten wurden. 



   Beispiel2 :[N-(2'-Thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-inolyl)]-essigsäure;Fp.=65-67 C. 



   Beispiel 3 : [N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. =   160-163  C.   



   Beispiel 4   : &gamma;-[N-(2'-Thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-buttersäure;   Fp. =   118-1. 20  C.   



   Beispiel 5: 9g N1-Isonicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin. Hydrochlorid und 4g Lävulinsäure wurden zu 25 ml Essigsäure gegeben, worauf das erhaltene Gemisch unter Rühren 3 h auf 75  C erhitzt wurde. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur stehengelassen worden war, wurden diesem Gemisch 100 ml Wasser zugesetzt, worauf der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet wurde. 



  Es wurden so 4, 3 g roher, kristalliner [N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure erhal- 
 EMI8.6 
   CMikroanalyse : 
 EMI8.7 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 66% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 97% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 64%, <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 92% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 83% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 52%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI8.8 
 Derivat unter den gleichen Reaktionsbedingungen in guter Ausbeute erhalten werden. 



   Nach der in Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise wurden durch Erhitzen eines Phenylhydrazins und einer aliphatischen Carbonsäure auf 70-80  C während   21-4   h die folgenden aliphatischen (3-Indolyl)carbonsäuren in guter Ausbeute erhalten. 



   Beispiel 6 : ss-[N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-(3-indolyl)]-propionsäure; Fp. = 95-98 C. 



   Beispiel 7 : [N-(2'-Thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-buttersäure; Fp. = 119-120 C. 



   Beispiel 8 : Ein Gemisch aus   [N- (p-Chlor-benzoyl) -2, 4-dimethyl-   und   2, 6-dimethyl- (3-indolyl)]-     essigsäure ;   Fp. =   182-190   C.   



   Beispiel 9: 9g N1-Isonicotinoyl-N1-(p-methoxy-phenyl)-hydrazin. Hydrochlorid und   4, 3 g   Methyllävulinat wurden zu 400 ml Methanol gegeben, worauf das erhaltene Gemisch unter Rühren 5 h auf Rück- 

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 fluss erhitzt wurde. Nach abgeschlossener Umsetzung wurde die methanolische Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert wurde. Auf diese Weise wurde rohes kristallines   Methyl- [N-isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy- (3-indolyl)]-acetat   in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten, das nach Reinigung durch Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 113 bis   115 C   besass. 



     Beispiel 10 : Methyl- {N- [5'-chlor- (2'-thenoyl)]-2-methyl-5-methylthio- (3-indolyl)}-scetat,   eine ölige Substanz. 



   Beispiel 11: Dimethyl-[N-(2'-furoyl)-5-chlor-(3-indolyl)]-malonat, eine ölige Substanz. 



   Beispiel 12 : Methyl-[N-nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-acetat, Fp.   = 132-135O C.   



   Beispiel 13 : 3 g N1-(p-Chlor-benzoyl)-phenylhydrazin. Hydrochlorid und 9, 3 g Lävulinsäure wurden   4ì   h auf 80   C erhitzt, worauf die Mischung bei Raumtemperatur stehengelassen und mit 50 ml Wasser versetzt wurde und der so entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet wurde. Es wurden so 3, 6 g roher kristalliner [N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-(3-indolyl)]-essisgsäure erhalten, die nach Reinigung durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser einen Schmelzpunkt von 124 bis   127  C   besass. 



   Mikroanalyse : 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65,965 <SEP> H <SEP> 4,30% <SEP> N <SEP> 4,27% <SEP> Cl <SEP> 10,82%;
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 66% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 21% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 38% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 78%. <SEP> 
<tb> 
 



   Durch Auflösen der erhaltenen Säure in wässeriger Natronlauge und Kühlen der erhaltenen Lösung konnte das Natriumsalz der Säure erhalten werden. 



   Beispiel 14 : 5g N1-(p-Chlor-benzoyl)-N1-(p-methoxy-phenyl)-hydrazin. Hydrochlorid und 10g Acetovaleriansäure wurden 3 h auf 80 C erhitzt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur stehengelassen und mit 50 ml Wasser versetzt wurde. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus einem Gemisch aus Aceton und Wasser umkristallisiert. Es wurden so   4,   3   g Y- [N-p-Chlor-benzoyl)-     2-methyl-5-methoxy- (3-indolyl)]-buttersäure   erhalten, deren Schmelzpunkt   106-109   C   betrug. 



   Mikroanalyse : 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 37% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 22% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 62% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 19 <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 94% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 21% <SEP> N <SEP> 3,48% <SEP> Cl <SEP> 9,00%.
<tb> 
 



   Ähnlich wie in den Beispielen 13 und 14 wurde das Salz eines   NI-Aroyl-Nl-hydrazinderivats   und eine aliphatische Ketosäure ohne Verwendung eines Lösungsmittels umgesetzt, wobei mit guter Ausbeute die folgenden Verbindungen erhalten wurden. 



   Beispiel 15 :[N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-chlor-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. =   185-187  C.   



   Beispiel 16 : [N-(p-Chlor-benzoyl)-2,5-dimethyl-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. = 207-209  C. 



   Beispiel 17 : [N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-fluor-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. = 149-151 C. 



   Beispiel 18: [N-Benzoyl-2,5-dimethyl-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. = 165-167 C. 



   Beispiel 19: [N-(p-Methyl-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. = 155-156  C. 



   Beispiel 20 : [N-(p-Methoxy-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. = 158 bis 160    C.   



   Beispiel 21   : &alpha;-[N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-propionsäure; Fp. = 87   bis 880 C. 



   Beispiel 22: [N-Benzoyl-2-methyl-5-chlor-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. = 170-171 C. 



   Beispiel 23: [N-Benzoyl-2-methyl-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. = 167-168  C. 



   Beispiel 24 : [N-(p-Trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp.=169-171 C. 



   Beispiel 25: 5,1 g N1-(p-Methoxy-phenyl)-N1-(p-methoxy-benzoyl)-Hydrazin. Hydrochlorid und 2, 2 g Lävulinsäure wurden zu 10 ml Essigsäure gegeben, worauf das erhaltene Gemisch unter Rühren 3 h auf 80   C erhitzt wurde. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden dem Gemisch 50 ml Wasser zugesetzt, worauf der entstandene Niederschlag abfiltriert, getrocknet und aus Äther und Petroläther umkristallisiert wurde. Es wurden so   2,     2 g   weisser kristalliner   [N- (p-Methoxy-benzoyl)-2-methyl-5-     methoxy- (3-indolyl)]-essigsäure   erhalten, deren Schmelzpunkt   158-160   C   betrug. 



   Mikroanalyse : 
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 98% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 42% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 96% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 57% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 85% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 05%. <SEP> 
<tb> 
 



   Wenn bei der Umsetzung statt der   Essigsäure   als Lösungsmittel Cyclohexan, Ameisensäure, Milchsäure, n-Hexan, Dioxan oder Buttersäure verwendet wurde, so konnte die oben erwähnte Verbindung mit ähnlicher Ausbeute erhalten werden. 



   Beispiel 26 : 2,4g N-Benzoyl-N1-phenyl-hydrazin. Hydrochlorid und   1, 1 g   Lävulinsäure wurden zu 8 ml Essigsäure gegeben, worauf das erhaltene Gemisch unter Rühren 5 h auf 80   C erhitzt wurde. 



  Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde dieses mit etwa 200 ml trockenem Äther extrahiert, worauf vom Extrakt der Äther abdestilliert wurde, bis ein öliger Rückstand verblieb. Durch Zugabe von   60 ml   einer 30% igen wässerigen Lösung von Essigsäure zum Rückstand entstanden blassgelbe Kristalle, die abfiltriert und mit einer   50% igen wässerigen   Lösung von Essigsäure gewaschen wurden. Es wurden so   1,   7g weisser [N-Benzoyl-2-methyl-(3-indolyl)]-essigsäure erhalten, deren Schmelzpunkt   167-168 C   betrug. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



  Mikroanalyse : 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 72% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 12% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 78% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 33% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 11% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 00. <SEP> 
<tb> 
 



   Wenn ähnlich wie in den Beispielen 25 und 26 das Salz eines N1-Aroyl-N1-phenyl-hydrazinderivats und eine annähernd äquimolare Menge eines Derivats einer aliphatischen Carbonsäure in einem zweck- entsprechenden Lösungsmittel, beispielsweise Cyclohexan, n-Hexan, Dioxan, Essigsäure, Ameisensäure,
Milchsäure oder Buttersäure, erhitzt wurde, konnten die folgenden aliphatischen [l-Aroyl- (3-Indolyl)]- carbonsäuren in guter Ausbeute erhalten werden. 



   Beispiel 27 : [N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-chlor-(3-indolyl)]-esigsäure; Fp.   =186-188  C.   
 EMI10.2 
 
Beispiel 31 : [N-(p-Methoyx-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. = 158 bis 160 C. 



   Beispiel 32   : &alpha;-[N-(p-Methylthio-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-propionsäure;   Fp. = 172 bis   l740 C.   



   Beispiel 33 : [N-(p-Methyl-benzoyl)-2-methyl-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. =   141-143  C.   



   Beispiel 34: 2,8 g N1-(p-Chlor-benzoyl)-N1-(p-fluor-phenyl)-hydrazin-Hydrochlorid und   1,     8 g   (tert.-Butyl)-lävulinat wurden in 10 ml   tert.-Butanol   gelöst, worauf die Lösung 8 h bei 80  C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann über Nacht stehengelassen, worauf das   tert.-Butanol   unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand sorgfältig mit einem Gemisch aus Äthanol und Wasser gewaschen wurde. Es wurden so 1, 5 g blassgelbes (tert.-Butyl)-[p-chlor-benzoyl)-2-methyl-5-fluro- 
 EMI10.3 
   Cund entsprechenden aliphatischen Carbonsäureestern erhalten werden, wenn der entsprechende Alkohol oder der Ester selbst als Lösungsmittel verwendet wurde. 



   Ähnlich wie in Beispiel 34 konnten folgende Verbindungen erhalten werden :
Beispiel 35 : Äthyl-[N-p-methoxy-benzoyl)-5-methoxy-(3-indolyl)]-acetat, eine ölige Substanz. 



   Beispiel 36: Benzy-[N-benzoyl-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-acetat; Fp.   =85-87 C.   



   Beispiel 37 : Methyl-[N-(p-chlor-benzoyl)-2-methyl-5-nitro-(3-indolyl)]-acetat; Fp. = 153 bis   157  C.   



   Beispiel 38 : Methyl-[N-(ss-naphthoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-acetat; Fp.   = 124-126  C.   



   Beispiel 39: (tert.-Butyl)-[N-(p-methylthio-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)]-acetat, eine ölige Substanz. 



    B eispiel 40 : Diäthyl- [N- (p-chlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy- (3-indolyl)]-malonat    
 EMI10.4 
 
Beispiel 41 : Äthyl-[N-benzoyl-2-methyl-(3-indolyl)]-carboxylat; Fp.   =96-98 C.   



   Beispiel 42 : 2g N1-(p-Methoxy-phenyl)-N1-(p-chlor-benzoyl)-hydrazin. Hydrochlorid und 8,5g   Lävulinsäure   wurden unter Rühren 3 h auf 70   C erhitzt, worauf nach dem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur über Nacht das Reaktionsgemisch mit 60 ml kaltem Wasser gründlich gewaschen wurde. Es wurde so mit quantitativer Ausbeute bräunlich gefärbte rohe kristalline [N- (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-metoxy-(3-indolyl)]-essigsäure eihalten, deren Schmelzpunkt 144-148 C betrug. 



  Beim Reinigen der rohen Säure durch Umkristallisieren aus Äthyläther wurde ein weisses Produkt mit einem Schmelzpunkt von 157 bis   158'C erhalten.   



   Mikroanalyse : 
 EMI10.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,785 <SEP> H <SEP> 4,48% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 92% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 93% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 95% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 46% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 88% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 11%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI10.6 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
    : Berechnet : 357, 5 ; Gefunden :Methyl-Iävulinat   wurden zu 25 ml Methanol gegeben, worauf das Gemisch 8 h unter mässigem   Rückfluss   gehalten wurde. Nach dem Abstehen des Reaktionsgemisches über Nacht wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf der erhaltene Rückstand gründlich mit Wasser gewaschen wurde.

   Es wurde so leicht braun gefärbtes rohes kristallines   Methyl- [N- (p-chlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-     (3-indolyl)]-acetat   mit quantitativer Ausbeute erhalten, das nach Reinigung durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser nahezu rein weiss war und eine Schmelzpunkt von 89 bis   900 C   besass. 



    Mikloanalyse :    
 EMI11.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 60% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 87% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 77% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 54% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 37% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 00% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 74% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 60%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI11.3 
 
 EMI11.4 
 
<tb> 
<tb> : <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP> 371, <SEP> 5 <SEP> ; <SEP> Gefunden <SEP> :Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 60% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 87% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 76% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 86% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 56% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 73% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 43% <SEP> Cl <SEP> 9,62%.
<tb> 
 



   Auch wenn das Sulfat oder Phosphat des Hydrazinderivats an Stelle des Hydrochlorids verwendet wurde, konnten ähnliche Ergebnisse erzielt werden. 



   Beispiel 45: 9g N1-(p-Methoxy-phenyl)-N1-(p-brom-benzoyl)-hydrazin. Hydrochlorid, 3,5 g Lävulinsäure und 11 ml Essigsäure wurden 3 h auf   800 C   erhitzt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Anschliessend wurde dem Gemisch Wasser zugesetzt, worauf der entstandene kristalline Niederschlag abfiltriert und getrocknet wurde. Es wurden so 10 g roher kristalliner [N- (p-Brombenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser in einet Menge von 8, 3 g in Form weisser Kristalle erhalten wurde, die bei 162-164 C schmolzen. 



    Mikroanalyse :    
 EMI11.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 74% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 00% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 48% <SEP> Cl <SEP> 19, <SEP> 87% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> l5% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 18% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 37% <SEP> Cl <SEP> 19, <SEP> 73%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 46: 11,4g N1-(p-Methoxy-phenyl)-N1-(p-fluor-benzoyl)-hydrazin. Hydrochlorid und   35,     3 g   Lävulinsäure wurden 3 h auf 80   C erhitzt. Nach dem Abstehen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wurden dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser zugesetzt, worauf die entstandenen Kristalle abfiltriert und getrocknet wurden. Es wurden so 10, 1 g roher kristalliner   [N- (p-Fluor-benzoyl)-2-methyl-     5-methoxy- (3-indolyl)]-essigsäure   erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser wurden 7, 5 g der weissen kristallinen Säure erhalten, die bei 148-150  C schmolz. 



   Mikroanalyse : 
 EMI11.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,85% <SEP> H <SEP> 4,72% <SEP> N <SEP> 4,10%;
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 54% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 68% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 04%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 47: 7,5g N1-(p-Methoxy-phenyl)-N1-(p-chlor-benzoyl)-hydrazin. Hydrochlorid und 5g Lävulinsäureamid wurden in 10 ml Essigsäure eingebracht, worauf dem Gemisch noch Zinkchlorid zugesetzt wurde und schliesslich das Gemisch unter Rühren erhitzt wurde. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Äthylalkohol und Wasser umkristallisiert. Es wurde so 
 EMI11.7 
 langsam gesenkt wurde. Nach dem das Gemisch   abgekühlt   worden war, wurde es durch Zugabe von 2 ml Essigsäure gelöst, worauf 5 ml Wasser zugesetzt und die entstandenen Kristalle abfiltriert wurden. 



  Es wurden so 1, 2 g einer pulvrigen Substanz erhalten, die zuerst aus einem Gemisch aus Äther und Petrol- äther und dann aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser umkristallisiert wurde. Es wurden so 0, 6 g weisser kristalliner [N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure erhalten, deren Schmelzpunkt 150-153 C betrug. 



   Wenn bei der Umsetzung das Gemisch in Essigsäure auf etwa 80   C erhitzt wurde, konnte ebenfalls [N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure in nahezu derselben Ausbeute erhalten werden. 



   Nach der gleichen Arbeitsweise wurden auch die folgenden aliphatischen   [N-Aroyl- (3-indolyl) ]-car-   bonsäuren erhalten. 



   Beispiel 49: [N-(p-Chlor-benzoyl)-3-methyl-5-chlor-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. =   184-186 0 C.   

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 
Beispiel 53 : [N-(p-Methoxy-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)-essigsäure; Fp. = 159 bis   161 0 C.    



   Beispiel 54 : [N-(p-Chlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. =   107-110  C.   



   Beispiel 55   : &alpha;-{N-(p-Methylthio-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl}-propionsäure;   Fp. = 173 bis   175  C.   



   Beispiel 56 : [N-p-Brom-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. =   162-164  C.   



   Beispiel 57   : [N- (p-Chlor-benzoyl)-2-methyl- (3-indolyl)]-essigsäure ;   Fp. = 125-127  C. 



   Beispiel 58 : 2,4g N1-Nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)-hydrazin. Hydrochlorid und 2g Acetonylmalonsäure wurden unter Rühren in 10 ml Essigsäure 3 h auf 85   C erhitzt, worauf der Mischung nach dem Abkühlen 25 ml Wasser zugesetzt wurden, wobei sich ein Niederschlag bildete, der abfiltriert und getrocknet wurde. Es wurden so 2, 1 g roher kristalliner [N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]essigsäure erhalten, die nach dem Reinigen durch Umkristallisieren aus Aceton bei 188-189  C schmolz. 



   Mikroanalyse : 
 EMI12.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 66% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 97% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 64% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 82% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 13% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 43%. <SEP> 
<tb> 
 



   Auch wenn das N1-Nicotinoyl-N1-(p-methoxyphenyl)hydrazin. Hydrochlorid und die Acetonylmalonsäure ohne Lösungsmittel miteinander verschmolzen wurden, konnte das gewünschte Produkt erhalten werden. 



   Die in den folgenden Beispielen angeführten Verbindungen konnten ähnlich wie im obigen Beispiel aus einem entsprechenden Dicarbonsäure-Derivat und einem entsprechenden Hydrazin-Derivat durch 
 EMI12.3 
 
Beispiel 60 : [N-(2'-Thenoyl)-2-methyl5-methoxy-(3-indolyl)]-buttersäure; Fp.   = 118   bis   121   C.    



   Beispiel 61 : [N-(2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. = 161-163 C. 



   Beispiel 62 : ss-[N-[2'-Furoyl)-2,5-dimethyl-(3-indolyl)]-propionsäure; Fp. =   92-95 C.   
 EMI12.4 
 und 60 ml Methanol wurden 16   h unter Rückfluss   erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen wurde. Anschliessend wurde das Methanol abdestilliert, worauf der Rückstand gut mit einer 5%igen wässerigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen wurde. Es wurde so leicht braun gefärbtes Methyl-[N-nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-acetat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Wasser bei 133-135 C schmolz. 



   Mikroanalyse : 
 EMI12.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 44% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 36% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 28% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 20% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 00% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 94%. <SEP> 
<tb> 
   Ahnlich   wie im obigen Beispiel wurden die in den folgenden Beispielen angegebenen Verbindungen in 
 EMI12.6 
 
Beispiel 67 : 6 g N1-(p-Methoxyphenyl)-N1-(p-chlor-benzoyl)-hydrazin. Hydrochlorid, 2,9 g Lävulinsäure und 40 ml absoluten Methanols wurden 16   h unter Rücknuss erhitzt,   worauf das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen wurde. Anschliessend wurde das Methanol abdestilliert und der erhaltene Rückstand gut mit Wasser gewaschen.

   Es wurden so 4, 8 g rohes, leicht braun gefärbtes Methyl-[1-(pchlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-acetat in kristalliner Form erhalten, das durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser in weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 91   C übergeführt werden konnte. 



   Beispiel 68 : 5g N1-(p-Methoxy-phenyl)-N1-(p-chlor-benzoyl)-hydrazin, 3g Lävulinsäure und 30 ml absoluten Äthanols wurden zusammen mit einer geringen Menge Salzsäure 8 h auf   Rückfluss   erhitzt, worauf das Äthanol abdestilliert und Wasser zugesetzt wurde, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert und gut mit einem Gemisch aus Äthanol und Wasser gewaschen wurde. Es wurde so rohes kristallines Äthyl(1-(p-chlor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-acetat erhalten, das bei 92-95 C schmolz. 



   Ähnlich wie in den Beispielen 67 bzw. 68 wurden die in den folgenden Beispielen angegebenen Verbindungen hergestellt. 
 EMI12.7 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



   Beispiel 74 : 9, 1 g   Acetaldehyd- [N - (p-chlor-benzoyl)-N - (p-methoxy-phenyl)-hydrazon]   wurden zu 50 g Lävulinsäure gegeben, worauf in das Gemisch unter Eiskühlung 1, 46 g trockener gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet wurde. Anschliessend wurde die Temperatur des Gemisches langsam erhöht und schliesslich li h auf 76   C gehalten. Nach dem Abstehen des Reaktionsgemisches über Nacht wurde diesem eine grosse Menge Wasser zugesetzt, womit ein harzartiges Produkt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde in Alkohol oder in Chloroform   gelöst,   worauf die Lösung durch Durchleiten durch eine mit 
 EMI13.1 
 



   Der Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung betrug   142-144   C.   Durch erneutes Umkristallisieren konnte die Verbindung rein dargestellt werden. Die Verbindung besass dann einen Schmelzpunkt von 150 bis 151   C. 



   Die in den folgenden Beispielen angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise erhalten. 



   Beispiel 75: [N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. =   184-186  C.   



   Beispiel 76   : [N- (2'-Furoyl)-2, 5-dime*hyl- (3-indolyl)]-essigsäure ;   Fp. =   159-161  C.   



     Beispiel 77: &gamma;-[N-(2'-Thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-buttersäure;   Fp. =   118-120  C.   



   Beispiel 78: [N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. =   163-165  C.   



   Beispiel 79   : Methyl-[N-nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy- (3-indolyl) ]-acetat ;   Fp. =   128-130  C.   
 EMI13.2 
 
Beispiel 88 : [N-(p-Brom-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp.   = 163   bis 164    C.   



     Beispiel 89 : [N- (p-Fluor-benzoyl)-2-methyl-5-methoxy- (3-indolyl)]-essigsäure ;   Fp. =   149-l50 11 C.   



   Beispiel 90 : 4,6 g Acetaldehyd-[N1-(p-methoxy-phenyl)-N1-(p-chlor-benzoyl)-hydrazon] und   4, 8 g   Acetonylmalonsäure wurden in 10 ml Essigsäure eingebracht, in welcher 0, 8 g trockener Chlorwasserstoff gelöst waren. 



   Das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren   li   h auf   80-100 0 C erhitzt,   worauf der Mischung kaltes Wasser zugesetzt und die Mischung ausreichend gerührt wurde. Es wurde so eine harzartige Substanz erhalten, die durch Säulenchromatographie und durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton 
 EMI13.3 
 



   In ähnlicher Weise konnte die im folgenden Beispiel angegebene Verbindung hergestellt werden. 



   Beispiel 91: [N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure; Fp. =   187-189  C.   



   Beispiel 92 : Ein Gemisch von 3g N1-(p-Chlor-benzoyl)-phenylhydrazin. Hydrochlorid und 9, 2g Lävulinsäure wurde   4t   h auf 80   C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden dem Gemisch 50 ml Wasser zugesetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden so 3, 6 g rohe [N- (pChlor-benzoyl)-2-methyl-(3-indolyl)]-essigsäure erhalten, welche aus einem Gemisch aus Alkohol und Wasser umkristallisiert und so gereinigt wurde. Das so erhaltene gereinigte Produkt besass einen Schmelzpunkt von 124 bis   127O C.   



   Beispiel 93 : In ähnlicher Weise wie im Beispiel 92 wurde   N- (Benzoyl)-2-methyl- (3-indolyl)-essig-   säure hergestellt ; Fp. = 167-168  C. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von zum Teil neuen aliphatischen (3-Indolyl)-carbonsäuren bzw. von funktionellen Derivaten derselben, der allgemeinen Formel EMI13.4 <Desc/Clms Page number 14> in welcher RI einen unsubstituierten oder einen durch eine niedere Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiogruppe oder durch ein Halogenatom substituierten aromatischen Rest oder einen unsubstituierten oder durch Halogenatome oder Alkylgruppen substituierten, 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterozyklischen Rest mit Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwelfelatomen als Heteroatomen bedeutet, R2 und R3 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen darstellen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, R5 eine Alkoxygruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, Amino-oder Hydroxygruppe,

R 6 ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom in 4-, 5- oder 6-Stellung ist, m und p gleich sind 0 oder 1 und n gleich ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Nl-acyliertes Phenylhydrazin der allgemeinen Formel EMI14.1 in welcher R 1 und R 6 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R6 in m-oder p-Stellung zur Hydrazinogruppe steht bzw.

ein entsprechendes Nl-acyliertes Phenylhydrazon der allgemeinen Formel EMI14.2 in welcher RI und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R7 und R8 Wasserstoffatome, unsubstituierte Alkylgruppen, durch ein und mehrere Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen oder EMI14.3 EMI14.4 EMI14.5 EMI14.6 R5,in welcher Rl ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe, R5 eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxygruppe und R 6 ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein N-Benzoyl-phenyl-hydrazin der allgemeinen Formel EMI14.7 in welcher RI und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz dieses N-Benzoyl-phenylhydrazins,

mit Lävulinsäure oder einem niederen Alkylester derselben umgesetzt wird. <Desc/Clms Page number 15> 3. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von N-Aroyl-f3-indolyl)-carbonsäuren der allgemeinen Formel EMI15.1 in welcher R einen unsubstituierten oder einen durch eine niedere Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiogruppe oder durch ein Halogenatom substituierten aromatischen Rest bedeutet, R und R3 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen darstellen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, Rs eine Alkoxygruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy- oder Hydroxygruppe, R6 eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder eine Nitrogruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist,

m und p gleich sind 0 oder 1 und n gleich ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein N-Aroyl-phenylhydrazin der allgemeinen Formel EMI15.2 in welcher Rl und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz des N-Aroyl-phenylhydrazins, mit einer aliphatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI15.3 in welcher R2, R, R , R m, n und p die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (3-Indolyl)-carbonsäuren der allgemeinen Formel EMI15.4 in welcher R einen unsubstituierten oder durch Halogenatome substituierten 5-gliedrigen oder 6-gliedri- gen heterozyklischen Rest mit Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatomen bedeutet, R2 und R3 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen darstellen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxygruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, R eine Alkoxygruppe mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy- oder Hydroxygruppe, R eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder eine Nitrogruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, m und p gleich sind 0 oder l und n gleich ist 0 oder eine ganze Zahl von l bis 3 bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass ein Hydrazin der Formel EMI15.5 <Desc/Clms Page number 16> in welcher RI und Rs die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz des Hydrazins, mit einer aliphatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI16.1 in welcher R2, R3, R R m, n und p die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (3-Indolyl)-carbonsäureestern der allgemeinen Formel EMI16.2 in welcher RI einen unsubstituierten oder durch ein Halogenatom substituierten 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterozyklischen Rest mit Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatomen bedeutet, R und R3 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen darstellen, Rs eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, R6 eine niedere Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiogruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, m gleich ist 0 oder 1 und n gleich ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Nl-acyliertes Phenylhydrazin der allgemeinen Formel EMI16.3 in welcher RI 1 und R 6 die oben angegebene Bedeutung besitzen,

oder ein Salz des Nl-acylierten Phenylhydrazins, mit einer aliphatischen Carbonsäure der Formel EMI16.4 in welcher R2, R3, m und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einem Alkohol der Formel R5H, in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (3-Indolyl)-carbonsäureestern der allgemeinen Formel EMI16.5 in welcher R einen unsubstituierten oder durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder durch ein Halogenatom substituierten aromatischen Ring bedeutet, R2 und R3 Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- gruppen darstellen, R5 eine niedere Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen ist, Rs eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, m gleich ist 0 oder l, <Desc/Clms Page number 17> n gleich ist 0 oder eine ganze Zahl von l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Nl-acyliertes Phenylhydrazin der allgemeinen Formel EMI17.1 in welcher RI 1 und R 6 die oben angegebene Bedeutung besitzen,

oder ein Salz des Nl-acylicrten Phenylhydrazins, mit einer aliphatischen Carbonsäure der Formel EMI17.2 EMI17.3 7. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von 1-Aroyl-(3-indolyl)-carbonsäuren der allgemeinen Formel EMI17.4 in welcher RI einen unsubstituierten oder einen durch eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder durch ein Halogenatom substituierten aromatischen Ring, R2 eine niedere Alkylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R 6 eine niedere Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiogruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt und m gleich ist 0 oder l, dadurch gekennzeichnet, dass ein Nl-acyliertes Phenylhydrazin der allgemeinen Formel EMI17.5 in welchel RI und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen,

oder ein Salz des Nul-acylierten Phenylhydrazins, mit einer aliphatischen Dicarbonsäure der allgemeinen Formel EMI17.6 in welcher R, R und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von (3-Indolyl)-carbonsäuren der allgemeinen Formel EMI17.7 <Desc/Clms Page number 18> in welcher RI einen unsubstituierten oder einen durch ein Halogenatom substituierten 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring mit Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatomen EMI18.1 gruppe und RI eine niedere Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiogruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, und m gleich ist 0 oder l, dadurch gekennzeichnet, dass ein Nl-acyliertes Phenylhydrazin der allgemeinen Formel EMI18.2 in welcher Rl und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz des Nl-acylierten Phenylhydrazins,

mit einer aliphatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI18.3 in welcher R2, R3 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.

9. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von (3-Indolyl)-carbonsäuren bzw. Estern derselben der allgemeinen Formel EMI18.4 in welcher RI einen unsubstituierten oder einen durch eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder durch ein Halogenatom substituierten aromatischen Rest oder einen unsubstituierten oder durch Halogenatome oder Alkylgruppen substituierten 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterozyklischen Rest mit Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatomen bedeutet, R und R Wasserstonatome oder niedere Alkylgruppen darstellen, R 4 ein Wasserstoff atom oder eine Carboxy- oder eine Alkoxycarbonylgruppe, R 5 eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy- oder Hydroxygruppe, R6 eine niedere Alkyl-,

Alkoxy-oder Alkylthiogruppe oder eine Nitrogruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, m und p gleich sind 0 oder 1 und n gleich ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Nl-acyliertes Phenylhydrazon der allgemeinen Formel EMI18.5 EMI18.6 gruppen oder Phenylgruppen darstellen, mit einer aliphatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI18.7 in welcher R2, R3, R4, R5, m, n und p die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird. <Desc/Clms Page number 19> 10.

Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (3-Indolyl) -carbonsäuren der allgemeinen Formel EMI19.1 in welcher R eine unsubstituierte oder eine durch eine niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder durch ein Halogenatom substituierte aromatische Gruppe oder einen unsubstituierten oder durch Halogenatome oder Alkylgruppen substituierten, 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterozyklischen Rest EMI19.2 Nitrogruppe oder ein Halogen- oder Wasserstoff atom ist und m gleich ist 0 oder l, dadurch gekennzeichnet, dass ein Nl-acyliertes Phenylhydrazin der allgemeinen Formel EMI19.3 in welcher Rl und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R7 und R8 Wasserstoffatome, unsubstituierte niedere Alkylgruppen,

durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte niedere Alkylgruppen oder Phenylgruppen darstellen, mit einer aliphatischen Carbonsäure der Formel EMI19.4 in welcher R2, R3 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.

11. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung neuer (3-Indolyl)-carbonsäuren der allgemeinen Formel EMI19.5 in welcher RI ein unsubstituierter oder ein durch Halogenatome oder Alkylgruppen substituierter, 5-glied- EMI19.6 EMI19.7 <Desc/Clms Page number 20> Sauerstoffatomenin welcher R und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer aliphatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI20.1 in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer (3-Indolyl)-carbonsäuren der allgemeinen Formel EMI20.2 in welcher Rl ein unsubstituierter oder ein durchHalogenatome oder Alkylgruppen substituierter, 5-gliedriger oder 6-gliedriger heterozyklischer Rest mit Stickstoff- oder Sauerstoffatomen als Heteroatomen ist, R2 und R3 Wasserstoffatome ode-niedere Alkylgruppen darstellen, und R6 eine niedere Alkyl-, Alkoxyoder Alkylthiogruppe oder eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom in 4-, 5- oder 6-Stellung ist, dadurch EMI20.3 EMI20.4 EMI20.5 oder Alkoxycarbonylgruppen substituierte Alkylgruppen oder Phenylgruppen darstellen, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI20.6 in welcher R2 2 und R 3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung der neuen [N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy- (3-indol- yl)]-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass NI-Nicotinoyl- (p-methoxy-phenylhydrazin) mit Lävulinsäure umgesetzt wird.

14. Verfahren nach den Ansprüchen l und 9 zur Herstellung der neuen [N-Nicotinoyl-2-methyl-5methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass ein Hydrazon des N-Nicotinoyl- < p- methoxy-phenylhydrazins) mit Lävulinsäure umgesetzt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung der neuen [N-Isonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy- (3-indolyl)]-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass NI-Isonicotinoyl- (p-methoxy-phenylhydrazin) mit Lävulinsäure umgesetzt wird.

16. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 9 zur Herstellung der neuen [N-Isonicotinoyl-2-methyl- 5-methoxy-(3-indolyl)]-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass ein Hydrazon des NI-Isonicotinoyl- (p-methoxy-phenylhydrazins) mit Lävulinsäure umgesetzc wird.