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Verfahren zur Herstellung von neuen Indolylsäureamiden
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am Stickstoffatom) des Indolkerns aufweisen.
Es wurde bereits früher gefunden, dass in IX-Stellung einen l-Acyl-3-indolylrest aufweisende aliphatische Säuren bemerkenswert gute entzündungshemmende Mittel sind. Die einfachen primären Amide (R, =- Rs=H) dieser Säuren besitzen eine gewisse Wirksamkeit des gleichen Charakters, doch liegt ihre Hauptbedeutung in der Verwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung der freien Säuren (auf Grund der Schwierigkeiten der Verseifung von Estern, wenn sich die 1-Acylgruppe an ihrem Platz befindet).
Es wurde nun gefunden, dass die sekundären und tertiären Amide dieser Säuren zusätzliche Eigenschaften besitzen, die in Anbetracht derjenigen der einfachen primären Amide unerwartet sind. Die substituierten Amide sind bessere entzündungshemmende Mittel. Ausserdem besitzen sie gute analgetische Eigenschaften, eine Eigenschaft, die bei den einfachen Amiden ausserordentlich schwach ausgeprägt ist. Ferner sind die sekundären und tertiären Amide wasserlöslich. Die primären Amide und die freien Säuren sind dies nicht. Wegen der erwähnten Empfindlichkeit der 1-Acylgruppe gegen Alkali können die freien Säuren nur schwer in Form ihrer Salze verwendet werden. Im Gegensatz hiezu sind die wasserlöslichen sekundären und tertiären Amide leicht herstellbar.
In Anbetracht der stark verminderten therapeutischen Wirksamkeit der primären Amide ist die erhöhte Wirksamkeit der sekundären und tertiären Amide ausserordentlich überraschend, da die niedrige Wirksamkeit der primären Amide bei Fachkenntnissen von den sekundären und tertiären Amiden wegführt. Diese Vorteile treffen insbesondere für die sekundären und tertiären Amide zu, die von den komplizierteren Aminstrukturen, wie beispielsweise Hydroxyalkylaminen, Polyhydroxyalkylaminen, Aminoalkylaminen, Dialkylaminoalkylaminen, heterocyclischen Verbindungen (z. B.
Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin u. dgl. ) u. ähnl. Verbindungen, abgeleitet sind.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung herstellbaren, durch einen Indolylrest substituierten aliphatischen Säureamide sind solche mit der Strukturformel
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worin Rl einen aromatischen Rest mit insbesondere weniger als 3 kondensierten Ringen (Ar oder Het, worin Ar ein Aryl- oder substituierter Arylring ist und Het einen aromatischen heterocyclischen Ring darstellt), R2 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen, bedeuten, Rg ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkyl-, Halogenalkyl-, einen Aralkyl- oder einen niedrigen Alkenylrest bedeutet oder zusammen mit R einen Teil einer Cyclopropylgruppe bildet, R'g ein Wasserstoffatom darstellt oder zusammen mit R : ;
einen Teil einer Cyclopropylgruppe bil-
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det. R6 und R7 besitzen die nachstehend angegebenen Bedeutungen, R4 bedeutet einen Alkylrest, Hydroxyalkyl, Polyhydroxyalkyl, Dialkylaminoalkyl, Dialkylamidocarboxyalkyl, einen Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituierten Arylrest, wie beispielsweise Phenyl-, Alkoxyphenyl-, Halo-
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können R4 und R5 zusammen einen Heteroring, wie beispielsweise Piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin u. dgl., bilden. Die Gruppe
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kann auch ein Teil von einem Aminozucker, wie beispielsweise D-Glycosamin, D-Galactosamin, andern Hexylaminen und Pentosaminen, deren 0-acylierten Derivaten und Glycosiden, sein.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind R6 und R7 Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedrig-Alkyl-, niedrig Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Hydroxy-, Pseudohalogen-, wie beispielsweise CF,
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ein Halogenatom, wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor, oder eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe sein, für welche typische Beispiele, die erwähnt werden können, Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, niedrig-Alkylamino, niedrig-Dialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder ein substituiertes Hydrazin, Alkoxyamine und sulfonierte Amine sein.
Ferner kann dieser Substituent ein Mercaptorest oder ein substituierter Mercaptorest des durch Alkylthiogruppen, wie beispielsweise Methylthio, Äthvlthio und Propylthio, und Arylthio- oder Aralkylthiogruppen, beispielsweise Benzylthio und Phenylthio, veranschaulichten Typs sein. Der N-1-Aroylrest kann gewünschtenfalls halogenalkyliert sein, beispielsweise mit einem Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, ss-Chloräthylsubstituenten, er kann acyliert sein, beispielsweise mit Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Trifluoracetylgruppen u. dgl. Acylgruppen, oder er kann einen Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthiosubstituenten enthalten. Zusätzlich umfasst die Erfindung die Herstellung von Verbindungen, in denen der Arylrest einen Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyano-, Sulfonamido- oder Dialkylsulfonamidorest enthält.
Ausserdem kann er einen Carboxysubstituenten oder ein Derivat hievon, wie beispielsweise ein Alkalisalz oder einen niederen Alkylester des Carboxyrestes, einen Aldehyd, ein Azid, ein Amid, ein Hydrazid u. dgl., oder ein Aldehydderivat des durch Acetale oder Thioacetale veranschaulichten Typs enthalten. Bei den bevorzugten Verbindungen ist der N-l-Aroylrest ein Benzoylrest, und der funktionelle Substituent befindet sich in p-Stellung des 6-gliedrigen Ringes.
Alternativ kann die N-1-Gruppe ein Heteroacylsubstituent, insbesondere ein Heteroaroylsubstituent der Formel
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sein, worin Het einen 5-oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, bedeutet. Beispiele für solche Reste sind Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl- und Isoxazolylringe.
Die in oc-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren, von denen sich die erfindungsgemäss erhältlichen Amide ableiten, sind vorzugsweise niedrige aliphatische Säuren, wie beispielsweise oc- (3-Indolyl)-derivate der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, ss-Halogenpropion- säure, Acrylsäure, 4-Pentensäure u. dgl. Säuren.
Die 2-Stellung des Indolrings (d. h. R2) kann unsubstituiert sein, doch ist in dieser Stellung des Moleküls vorzugsweise ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen vorhanden. Niedere Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind die zufriedenstellendsten, doch umfasst die Erfindung auch die Herstellung von 2-phenyl-und 2-benzylsubstituierten Indolen sowie Indolen, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, wie beispielsweise Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest von der Art des Cyclohexyls aufweisen.
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phenylester einer Säure der allgemeinen Formel R1COOH, (III) worin Ri wie vorstehend definiert ist, umsetzt.
Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem man das von einer niedrigen aliphatischen Säure stammende α-(3-Indolyl)-säureamid-Ausgangsmaterial in Form des N1-Alkalisalzes, beispielsweise des Natriumsalzes, mit einem Aroyl- oder Heteroaroylsäurehalogenid in einem wasserfreiem Lösungsmittelmedium in innigen Kontakt bringt. Vorzugsweise werden Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol, Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet. Insbesondere wird die Acylierung bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt, doch können auch niedrigere Temperaturen angewendet weiden, wenn die besonderen Reaktionskomponenten besonders zersetzungsempfindlich sind.
Bei der alternativen Methode zur Acylierung der 1-Stellung unter Verwendung eines phenolischen Esters der Acylierungssäure, wie beispielsweise des p-Nitrophenylesters, kann dieser letztere durch Vermischen der Säure mit p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsame Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydlofuran hergestellt werden. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren entfernt und der Nitrophenylester aus dem Filtrat gewonnen.
Zu den Aminen, von den sich die erfindungsgemäss erhältlichen Amide ableiten, gehören Alkylamine, wie beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin u. dgl., und Dialkylamine, wie beispielsweise Dimethylamin, Diäthylamin, Methyläthylamin, Methylbutylamin, Dibutylamin u. dgl. Die Hauptwirkung einer solchen Alkylsubsiitution besteht darin, die schwache entzündungshemmende Wirksamkeit des einfachen primären Amids auf ein brauchbares Ausmass zu erhöhen. Es werden aber auch analgetische Eigenschaften entwickelt. Die erfindungsgemäss erhältlichen Amide können sich auch von hydroxylierten Alkylaminen ableiten, wie beispielsweise Äthanolamin, Diäthanolamin, Glucosamin, Glycosylamin, Glucosylamin u. dgl. Solche Amide zeigen ebenfalls erhöhte entzündungshemmende Wirksamkeit sowie auch verstärkte analgetische Eigenschaften.
Die Amide von komplizierteren Aminen sind in höherem Masse erwünscht, da sie in ausgeprägter Weise noch viel stärker analgetisch als entzündungshemmend wirksam sind. Zu diesen gehören Amide, die sich beispielsweise von Morpholin, N-Methyl-
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komplizierter als eine einfache Alkylgruppe ist.
Die erhöhte Wasserlöslichkeit dieser substituierten Amide, insbesondere mit den komplizierteren Strukturen der bevorzugten Klasse, ermöglicht die Bildung von Lösungen für lokale Anwendung, einer Art der Verwendung dieser entzündungshemmenden Mittel, die mit den freien Säuren nur schwer erreichbar ist.
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Die Amidverbindungen der in x-Stellung einen 1-Aroyl-oder-Heteroaroyl-3-indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren der obigen Formel I besitzen hochgradige analgetische Wirksamkeit sowie gewisse entzündungshemmende Wirksamkeit. Sie sind zur Verringerung von durch eine Entzündung oder eine andere Ursache hervorgerufenem Schmerz wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Grade. Ausserdem besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen einen wertvollen Grad antipyretischer Wirksamkeit. Für diese verschiedenen Zwecke werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosis von der verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt.
Die optimalen Mengen dieser erfindungsgemäss erhältlichen, in dieser Weise zu verwendenden Verbindungen hängt zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind, je nach der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten, Dosierungen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 10 bis 2000 mg je Tag brauchbar. Die Verbindungen können auch lokal in wässeriger Lösung verabreicht werden.
Als Ausgangsmaterial bei der oben erörterten N-Acylierungsreaktion verwendbare, einen Indolylrest aufweisende aliphatische Säureamide, die der allgemeinen Formel II entsprechen, worin R, Rg, R'g, R Rg, Rg und R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, können auf verschiedenen Wegen synthetisiert werden.
Ist R2 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Aryl- oder Aralkylrest, so werden solche Verbindungen vorzugsweise hergestellt, indem ein geeignet substituiertes Phenylhydrazin (III a) mit einer Verbindung der Formel IV unter Bildung eines Phenylhydrazon-Zwischenproduktes umgesetzt wird, das unter den Reaktionsbedingungen zu der Indolverbindung V cyclisiert :
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In diesem Schema haben Rg-Rg die oben angegebenen Bedeutungen und R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Aryl- oder Aralkylrest.
Die Reaktion wird normalerweise in einem niedrigen Alkanol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, das eine Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder Essigsäure, enthält, oder in wässeriger Mineralsäure, wie beispielsweise konzentrierter Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, oder andern Lewis-Säuren, wie beispielsweise ZnCI2, BFa, SnCl4 u. dgl., durchgeführt.
Die Säure dient als Katalysator bei den Kondensations- und Ringschlussreaktionen, die zu der Indolverbindung V führen. Ist R2 ein Wasserstoffatom, so ist es zweckmässig, den Aldehyd in Form eines Acetals, beispielsweise y. y-Dimethoxy-buttersäuremethylester (Y = OCH3, auf bekannten Wegen in Y = NR4Rs überführbar), zu verwenden. Ein Säureadditionssalz der Phenylhydrazinreaktionskomponente, beispielsweise das Hydrochlorid, ist normalerweise gegenüber der freien Base aus praktischen Gründen bevorzugt, von denen einer darin besteht, dass viele von diesen die Indolsynthese ergeben, ohne dass die Zugabe eines Katalysators erforderlich ist. Solche Salze und die Base sind anderweitig bei der Reaktion selbst äquivalent.
Die Bildung des Amids der oc- (3-indolyl) -substituierten aliphatischen Säure wird bei erhöhten Temperaturen vorgenommen, wobei gute Ergebnisse durch Kochen des Reaktionsgemisches unter Rück- flusskühlung für zumindest etwa 15 min erzielt werden. Längere Reaktionszeiten schaden nicht und können gewünschtenfalls angewendet werden. Man gewinnt die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch und reinigt sie nach Arbeitsweisen wie beispielsweise Lösungsmittelextraktion, Chromatographie und/oder Destillation.
Die als eines der Ausgangsmaterialien bei dieser Synthese verwendeten substituierten Phenylhydrazine werden nach bekannten Methoden hergestellt. Eine zweckmässige Methode besteht darin, das geeignet substituierte Anilin zu der Diazoverbindung zu diazotieren, diese letztere mit Stannochlorid zur Bildung eines Zinnkomplexes zu behandeln und diesen Komplex mit Natriumhydroxyd zu dem Phenylhydrazin zu zersetzen.
Alternativ ist es möglich, zuerst ein Indol der Formel
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Mannich-Reaktion mit Formaldehyd-Dialkylamin unter Bildung eines substituierten Gramins, anschlie- ssende Umsetzung dieser letzteren Verbindung mit einem Alkalicyanid in einem niederen Alkanol und schliessliche Umsetzung mit einer starken Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, erzielt.
Diese Methode der Einführung des aliphatischen Säurerestes in die 3-Stellung nach Bildung des Indolringes ist natürlich allgemein auf Verbindungen der oben angegebenen Struktur anwendbar, doch ist sie zur Gewinnung der entsprechenden Ausgangsprodukte für die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen, für welche R2 einen andern Alkylrest als einen Methylrest bedeutet, beispielsweise der 2- Äthyl-, 2-Propyl-, 2-Allyl-u. dgl. Substanzen, besonders wertvoll. Die Verbindungen der Formel VI lassen sich leicht nach den in der Literatur angegebenen Verfahren herstellen. Verbindungen, für welche R6 Acyloxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Nitro oder Hydrocarbonoxy bedeutet, werden nach der von einem substituierten 2-Nitrobenzaldehyd oder 2-Nitrotoluol ausgehenden Synthese hergestellt.
Die Synthese verschiedener Verbindungen, die an dem Indolring einen 5-Substituenten aufweisen, der ein Stickstoffatom, gebunden an dem homocyclischen Ring des Indols, besitzt, basiert im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung. Diese wird in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt. Eine solche Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung der 1-Stellung je nach dem Ausmass, zu welchem der gewünschte 5-Substituent diese Reaktionen stören kann, vorgenommen werden. Wenn eine solche Störung möglich ist, sollte die 1-Acylierung mit dem 5-Nitroindol durchgeführt werden und der Nitrorest später in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt werden. Eine solche Umwandlung kann nach einer Reihe von Wegen durchgeführt werden. Die Reduktion der 5-Nitrogruppen ergibt eine 5-Aminogruppe.
Die Reaktion der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden liefert Mono- und Dialkylaminogruppen. Wenn das Alkylhalogenid eine Dihalogenalkylengruppe (z. B. 1, 4-Dibrombutan) ist, so wird ein heterocyclischer Ring (z. B. Pyrrolidino) gebildet. In ähnlicher Weise ergibt bis- (ss-Chloräthyl)-äther eine N-Morpholinoverbindung. Die Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion, beispielsweise mit Formaldehyd und Raney-Nickel und Wasserstoff, durchgeführt werden. Die Acylierung kann in ähnlicher Weise bei den 5-Aminoverbindungen oder den 5-Nitroverbindungen (mit gleichzeitiger Reduktion) durchgeführt werden, um 5-Acylamidoverbindungen zu bilden. Die 5-Aminogruppe kann mit Isocyanaten unter Bildung von 5-Ureidoverbindungen umgesetzt werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel : 1- Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetmorpholid :
Zu einer Suspension von 1, 0 g 50%igem Natriumhydrid in 80 ml Benzol werden 6, 1 g 2-Methyl- 5-methoxy-3-indolylacetmorpholid unter Rühren zugegeben. Dann werden 20 ml Dimethylformamid und anschliessend 20 min später 2, 8 g Benzoylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt und dann in 400 ml Eis-Wasser gegossen. Die Ausfällung wird auf einem Filter gesammelt. Das Rohprodukt wird zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert.
Verwendet man an Stelle des Benzoylchlorid äquivalente Mengen der folgenden Aroyl- oder Heteroaroylhalogenide bzw. die folgenden p-Nitrophenylester und/oder an Stelle des Acetmorpholidausgangsmaterials andere Acetamid, so erhält man die entsprechenden Ni-Aroyl- oder-Heteroaroyl-3-indolyl- morpholide :
Aroyl- und Heteroaroylhalogenide : 3, 4, 5- Trimethoxybenzoylchlorid, p- Phenoxybenzoylchlorid, p- Trifluoracetylbenzoylchlorid, p- N, N-
Dimethylsulfamylbenzoylchlorid, 3-Furoylchlorid, 1- Methylimidazol-5-carbonsäurechlorid, 1, 3- Dimethyl-
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bis 170 C.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten Acetamide können wie folgt erhalten werden : 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylacetmorpholid : 0, 0077 Mol Chlorameisensäureisobutylester werden zu einer eisgekühlten, unter Stickstoff befindlichen Lösung von 0, 0075 Mol 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure und 0, 0075 Mol Triäthylamin in 40 ml wasserfreiem 1, 2-Dimethoxyäthan zugegeben. Nach 20minütigem Rühren in der Kälte wird das Gemisch filtriert, und das 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylacetylchlorid enthaltende Filtrat wird sofort eisgekühlt und wieder unter eine Stickstoffatmosphäre gebracht.
0, 008 Mol Morpholin in 10 cm3 1, 2-Dimethoxyäthan werden dann zugegeben und das Gemisch wird in der Kälte über Nacht gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das Produkt mit einer kleinen Menge Lösungsmittel gespült. Nach Umkristallisation aus Benzol-Petroläther erhält man 2-Methyl-5-methoxy- 3-indolylacetmorpholid.
Setzt man an Stelle von 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure äquivalente Mengen von Indol-
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6-Dimethyl-3-indolyl-Arbeitet man nach der vorstehenden Verfahrensweise, verwendet jedoch an Stelle des Morpholins eine äquivalente Menge Piperidin, Pyrrolidin, N-Methylpiperazin, N-Phenylpiperazin, N-Hydroxyäthylpiperazin, Piperazin, Diäthylamin, Diäthanolamin, Anilin, p-Äthoxyanilin, p-Chloranilin, p-Fluoranilin,
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Dibenzylamin und D-Mannosamin, so erhält man die entsprechenden Amide der 2-Methyl-5-methoxy- 3-indolylessigsäure.