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Verfahren zur Herstellung neuer (t. - (3-Indolyl) -carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Indolreihe Insbesondere bezieht sie sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in a-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren, die einen aromatischen Acylrest (d. h. einen Aroyloder Heteroaroylrest) am Stickstoffatom des Indolringes gebunden aufweisen, sowie von Salzen derartiger Säuren.
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einen Methylenrest darstellen kann, Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy-, Hydroxy-, Halogen-, Pseudohalogenrest, wie beispielsweise CF3, CHF2, einen Sulfamyl-, Sulfoxyd-, Dialkylsulfonamido-, Acyloxy-, Mercapto-, Benzylmercapto-, Cyan-, Nitro-, Amino-, substituierten Amino-, Halogenalkyl-, Hydrocarbyloxy-, Aminomethyl-, substituierten Aminomethyl-, Carboxy- oder Carbalkoxyrest bedeutet.
Bei den bevorzugten Verbindungen ist R2 in der obigen Formel Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen, doch gehören auch in 2-Stellung durch einen Phenyl- oder Benzylrest substituierte Indole zum Bereich der gemäss der Erfindung herstellbaren Verbindungen ebenso wie Indole, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, wie beispielsweise Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest vom Typ des Cyclohexyls aufweisen. Die Verbindungen können als funktionell substituierte Indole angesehen werden. Alternativ und vorzugsweise werden sie aber als in oc-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisende niedrige aliphatische Säuren mit einem Aroyl- oder Heteroarylrest in der l-Stellung (d. h. am Stickstoffatom) des Indolringes bezeichnet.
In den bevorzugten, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist R Wasserstoff oder eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder substituierte Aminogruppe. Beispiele für die Alkyl- und Alkoxygruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, tert.-Butyl, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy u. dgl.
Ein kritisches Merkmal der hier beschriebenen neuen Verbindungen ist das Vorhandensein eines in N-1-Stellung des Indols gebundenen Aroyl- oder Heteroaroylrestes. Diese Acylgruppen können weiter in dem aromatischen Ring mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein. Geeignete Aroylsubstituenten sind somit die Benzoyl- und Naphthoylgruppen. Die aromatischen Ringe solcher Gruppen können zumindest einen funktionellen Substituenten enthalten und in den bevorzugten Verbindungen enthalten sie einen solchen. Ein solcher Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe) sein, wie beispielsweise eine niedrige Alkoxygruppe, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Allyloxy, Propoxy, eine Aryloxy- oder Aralkoxygruppe, z.
B.
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Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedriges Alkoxybenzyloxy u. dgl. Ein solcher Substituent kann ferner ein Nitrorest, ein Halogen, wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe sein, für welche als Beispiele Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, niedriges Alkylamino, niedriges Dialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder substituiertes Hydrazin, Alkoxyamine und sulfonierte Amine erwähnt werden können. Weiterhin kann dieser Substituent ein Mercapto- oder ein substituierter Mercaptorest des durch Alkylthiogruppen, wie beispielsweise, Methylthio, Äthylthio und Propylthio, und Arylthio- oder Aralkylthiogruppen, z. B. Benzylthio und Phenylthio, veranschaulichten Typs sein.
Der N-1-Aroylrest kann gewünschtenfalls halogenalkyliert sein, beispiels-
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methyl-, Cyano-, Sulfonamido- oder Dialkylsulfonamidorest enthält. Ferner kann er einen Carboxysubstituenten oder ein Derivat hievon, wie beispielsweise ein Alkalimetallsalz oder einen niedrigen Alkylester des Carboxyrestes, einen Aldehyd, ein Azid, ein Amid, ein Hydrazid u. dgl., oder ein Aldehydderivat des durch Acetale oder Thioacetale veranschaulichten Typs enthalten. In den bevorzugten Verbindungen ist der N-1-Aroylrest Benzoyl und der funktionelle Substituent befindet sich in der p-Stellung des 6gliedrigen Ringes.
Die N-1-Gruppe kann aber auch ein Heteroacylsubstituent und genauer ein Heteroaroylsubstituent der Formel
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sein, worin Het ein 5- oder 6gliedriger heteroaromatischer Ring, vorzugsweise mit weniger als 3 kondensierten Ringen, ist. Zu Beispielen für solche Reste gehören die Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-,
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Isoxazolylringe.
Die Salze der neuen, in < x-Stellung einen 1-Aroyl-oder l-Heteroaroyl-3-indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren können durch Behandlung der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen erhalten werden. Auf diese Weise können Alkalisalze, wie beispielsweise die Natrium- und Kaliumsalze, die Aluminium- oder Magnesiumsalze oder Salze von Erdalkalimetallen, wie beispielsweise die Bariumund Kaliumsalze, erhalten werden. Salze von organischen Aminen, wie beispielsweise Dimethylamin, Morpholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base hergestellt werden.
Die hier beschriebenen, in < x-Stellung einen l-Aroy1- oder I-Heteroaroyl-3-indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren und deren Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ihre Amide mit stöchiometrischen Mengen salpetriger Säure in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine in 5-Stellung stehende Nitrogruppe in eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe um-
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:
(l-p-Methoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure vom F. = 88-89 C, (x- (l-p-Methoxybenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäure vom F. = 650 C, [l- (2-Thenoyl)-2-methyl-5-methoxy-2-indolyl]-essigsäure vom F. = 62 C, (l-p-Trifluormethylbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -essigsäure vom F. = 169-171 C, (l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolyl)-essigsäurehydrochlorid vom F. = 1800 C (Zers. ), (l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolyl) -essigsäure vom F. = 222-2270 C (Zers. ), (1-0-Fluor-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) -essigsäure vom F.
= 175-1770 C, (l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-amino-3-indolyl)-essigsäurehydrochlorid vom F. = 173-174 C und
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Sähren der oben angegebenen Formel I und ihre Salze besitzen in hohem Grade entzündungshemmende Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Hemmung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam.
Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nützliche antipyretische Wirksamkeit. Für diese Zwecke werden die Verbindungen normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt.
Die optimalen Mengen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelten Krankheitszustandes ab, doch sind Dosierungen der bevorzugten Verbindungen im Bereich
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von 1, 0 bis 2000 mg je Tag bei der Behandlung arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Säureamide können auf verschiedenen Wegen synthetisiert werden. Beispielsweise kann die Synthese über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II :
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erfolgen, worin R, Rg und R5 die oben angegebene Bedeutung haben. Wenn R2 Wasserstoff, Methyl, Aryl oder Aralkyl ist, so werden diese Verbindungen vorzugsweise dadurch hergestellt, dass ein geeignet substituiertes Phenylhydrazin (III) mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wird, wobei sich als Zwischenprodukt ein Phenylhydrazon bildet, das unter den Reaktionsbedingungen zu der Indolverbindung cyclisiert :
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In diesen Formeln haben Rg und R5 die oben angegebene Bedeutung und R2 ist Wasserstoff oder Methyl, Aryl oder Aralkyl.
Die Umsetzung wird normalerweise in einem niedrigen Alkanol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, das eine Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, enthält, oder in einer wässerigen Mineralsäure, wie beispielsweise konz. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, oder andern Lewis-Säuren, wie beispielsweise ZnCl2, BF a, SnCl4 u. dgl., durchgeführt. Die Säure dient als Katalysator bei den Kondensations- und Ringschlussreaktionen, die zu der Indolverbindung der Formel II führen. Falls R2 Wasserstoff ist, ist es zweckmässig, den Aldehyd in Form eines Acetals, z. B. Methyl- y. y-dimethoxybutyrat, zu verwenden.
Aus praktischen Gründen ist ein Säureadditionssalz des eingesetzten Phenylhydrazins, beispielsweise das Hydrochlorid, normalerweise gegenüber der freien Base bevorzugt, doch sind derartige Salze und die Base in der Reaktion selbst äquivalent.
Die bei der Synthese als eines der Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten Phenylhydrazine werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Eine zweckmässige Methode besteht darin, das geeignet substituierte Anilin unter Bildung der Diazoverbindung zu diazotieren, diese letztere mit Stannochlorid unter Bildung eines Zinnkomplexes zu behandeln und diesen Komplex mit Natriumhydroxyd zu dem Phenylhydrazin zu zersetzen.
Zur Gewinnung der Amide der in 1-Stellung unsubstituierten K- (3-Indolyl)-säuren kann man auch zunächst ein Indol der Formel V :
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worin R2 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, herstellen und dann in der 3-Stellung den Carbonsäurerest einführen. Dies wird durch Behandlung des Indols der Formel V unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyddialkylamin unter Bildung eines substituierten Gramins, anschliessende Umsetzung dieser letztgenannten Verbindung mit einem Alkalicyanid in einem niedrigen Alkanol und schliesslich Hydrolyse mit einer starken Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, erzielt.
Diese Methode der Einführung des aliphatischen Säurerestes in die 3-Stellung nach Herstellung des Indolringes ist selbstverständlich allgemein auf Verbindungen der oben angegebenen Struktur anwendbar, doch ist sie besonders wertvoll bei der Herstellung von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, für welche R2 ein anderer Alkylrest als ein Methylrest ist, wie beispielsweise von 2-Äthyl-, 2-Propyl-, 2-Allyl- und ähnlichen Verbindungen. Die Verbindungen der Formel V lassen sich leicht nach in der Literatur angegebenen Verfahren herstellen.
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Produkte, bei welchen R5 Acyloxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Nitro oder veräthertes Hydroxy (Hydrocarbonoxy) ist, können auf dem Wege der von einem substituierten 2Nitrobenzaldehyd oder 2-Nitrotoluol ausgehenden Synthese hergestellt werden.
Zur Gewinnung der beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien, nämlich der Amide von in oc-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren, die einen aromatischen Acylrest am Stickstoffatom des Indolringes gebunden aufweisen, können die wie vorstehend
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medium in innigen Kontakt bringt. Vorzugsweise werden Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylformamid-Benzol, Benzol Toluol oder Xylol, verwendet. Vorzugsweise wird die Acylierung bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt, doch können auch niedrigere Temperaturen angewendet werden, wenn die besonderen Reaktionskomponenten sehr empfindlich gegen Zersetzung sind.
Eine andere Verfahrensweise zur Acylierung der 1-Stellung besteht in der Verwendung eines Phenolesters der acylierenden Säure, wie beispielsweise des p-Nitrophenylesters. Dieser letztere kann durch Vermischen der Säure und p-Nitrophenol in Tetrahydrofuran und langsame Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimidin Tetrahydrofuran hergestellt werden. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren entfernt und der Nitrophenylester aus dem Filtrat gewonnen. Alternativ kann auch das Anhydrid, Azid oder ein Thiophenolester der acylierenden Säure verwendet werden.
Die Synthese verschiedener erfindungsgemäss erhältlicher Verbindungen, die an dem Indolringsystem einen 5-Substituenten besitzen, der ein an dem homocyclischen Ring des Indols gebundenes Stickstoffatom aufweist, basiert im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung. Die Nitrogruppe wird in den gewünschten 5-Substituenten überführt. Eine solche Umwandlung kann vor oder nach der Acylierung der 1-Stellung vorgenommen werden, je nach dem Ausmass, in welchem der gewünschte 5-Substituent störend auf die Acylierung einwirken kann. Wenn eine solche störende Beeinflussung möglich ist, sollte die 1-Acylierung an dem 5-Nitroindol durchgeführt und der Nitrorest später in den gewünschten 5-Substituenten umgewandelt werden. Eine solche Umwandlung kann auf vielen Wegen vorgenommen werden. Die Reduktion der 5-Nitrogruppen ergibt eine 5-Aminogruppe.
Die Umsetzung der Aminogruppe mit einem Alkylhalogenid führt zu Mono- und Dialkylaminogruppen. Wenn das Alkylhalogenid eine Dihalogen-
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Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion durchgeführt werden, beispielsweise mit Formaldehyd und Raneynickel und Wasserstoff. In ähnlicher Weise kann eine Acylierung an den 5-Aminoverbindungen oder an den 5-Nitroverbindungen (unter gleichzeitiger Reduktion) unter Bildung von 5Acylamidoverbindungen durchgeführt werden. Die 5-Aminogruppe kann mit Isocyanaten unter Bildung von 5-Ureidoverbindungen umgesetzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : I-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure.
Zu einer Lösung von 3, 2 g 1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetamid in 50 ml Dimethoxy- äthan mit einem Gehalt von 1 ml 12n-Salzsäure werden bei 0 C 0, 7 g Natriumnitrit unter Rühren zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung nachgelassen hat, wird das Gemisch in 200 ml Eiswasser gegossen und der Niederschlag mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Durch Ansäuern der wässerigen Lösung mit 2n-Salzsäure fällt die gewünschte Säure aus, die durch Umkristallisation aus Benzol und aus Äthylacetat-n-Hexan gereinigt wird. F. = 172 bis 1730 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete I-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetamid kann wie folgt erhalten werden : 1- Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetamid.
Zu einer Suspension von 1, 0 g 50% igem Natriumhydrid in 80 ml Benzol werden 4, 4 g 2-Methyl-5methoxy-3-indolylacetamid unter Rühren zugegeben. Dann werden 20 ml Dimethylformamid und dann 20 min später 2, 8 g Benzoylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und dann in 400 ml Eis und Wasser gegossen. Der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt.
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Mikroanalyse <SEP> CigHieNaOg <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C-71, <SEP> 24% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 03% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 71, <SEP> 00% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 35%. <SEP>
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Beispie12 : 6, 5g (0, 02Mol) cc- (1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure werden zu 50ml Wasser, das mit Stickstoff gespült worden war, zugegeben. Die Aufschlämmung wird unter Stickstoff gerührt und 20 mll, 05n-Natriumcarbonat werden unter Rühren zugegeben. Wenn eine klare Lösung erhalten ist, wird eine Lösung von 2, 2 g AlSOJ3. 18 H2O in 8 ml Wasser unter kräftigem Rühren zugesetzt.
Das Gemisch wird gerührt, bis es homogen ist und das feste Aluminiumsalz der (l-Benzoyl-2-methyl-5methoxy-3-indolyl)-essigsäure wird abfiltriert und mit Wasser und mit Äthanol gewaschen.
In entsprechender Weise können die Natrium- und Aluminiumsalze sowie andere Salze, wie beispielsweise die Kalium-, Eisen- und Magnesiumsalze, verschiedener, einen 3-Indolylrest aufweisender aliphatischer Säuren hergestellt werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer (x- (3-Indolyl)-carbonsäuren der allgemeinen Formel
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in welcher R einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, einen Aryl-, Aralkyl-, niedermolekularen Alkyl-, cycloaliphatischen oder ungesättigten aliphatischen Rest darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkylrest, einen niedermolekularen Alkenylrest oder einen Halogenmethylrest bedeutet und auch gemeinsam mit dem Wasserstoffatom, das an das gleiche Kohlenstoffatom wie der Rest R3 gebunden ist, einen Methylenrest darstellen kann, R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Hydroxy-, Halogen-, Pseudohalogen-, Sulfamyl-, Sulfoxyd-,
Dialkylsulfonamido-, Acyloxy-, Mercapto-, Benzylmercapto-, Cyan-, Nitro-, Amido-, substituierten Amino-, Halogenalkyl-, Hydrocarbyloxy-, Aminomethyl-, substituierten Aminomethyl-, Carboxy- oder Carbalkoxyrest bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Amide von Säuren der allgemeinen Formel mit stöchiometrischen Mengen salpetriger Säure in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine in 5-Stellung stehende Nitrogruppe in eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe umsetzt, z. B. durch Reduktion bei gleichzeitiger oder anschliessender Alkylierung und/oder Acylierung, und/oder gegebenenfalls die erhaltenen Säuren in ihre Salze überführt.