AT266111B

AT266111B - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate

Info

Publication number: AT266111B
Application number: AT864266A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1962-09-07
Filing date: 1963-08-28
Publication date: 1968-11-11

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel
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EMI1.2

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wiedergegeben werden, in der R7 den Kohlenwasserstoffsubstituenten oder den funktionellen Substituenten bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, was anzeigt, dass mehr als einer dieser Substituenten an dem Phenylring gebunden sein kann. Zu den Kohlenwasserstoffsubstituenten gehören Phenyl-, Benzylund niedrige Alkylreste, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl u. dgl. Der funktionelle Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, z. B.

Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy,

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der freien Säure mit der Base unter milden Bedingungen erhalten werden. Auf diese Weise können die Salze von Alkalimetallen, wie beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium, die Aluminium- oder Magnesiumsalze oder die Salze von Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Barium und Kalzium, hergestellt werden. Die Salze von organischen Aminen, wie beispielsweise Alkylaminen, Morpholin, Cholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden. Die Herstellung von Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Eisen, gehört ebenfalls zum Bereich der Erfindung.

Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen,
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Die erfindungsgemäss erhältlichen &alpha;-Halogenmethyl-1-aralkyl- (oder -1-hereroalkyl)-3-indolylessig- säuren und ihre Salze, Ester und Amide besitzen in hohem Grade entzündungshemmende Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Hemmung von Granulationsgewebe wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nützliche antipyretische Wirksamkeit.

Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. Die optimalen Mengen der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind bei oraler Verabreichung Dosierungen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 2000 mg je Tag bei der Behandlung arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.

Die neuen &gamma;-Halogenmethyl-3-indolylessigsäuren werden aus oc-Halogenmethyl-oc- (3-indolyl)-aceto- nitrilen, die in der N-1-Stellung entsprechend aralkyliert sind, erhalten. Erfindungsgemäss wird das als
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worauf man gegebenenfalls a) so erhaltene Amide weiter zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert und/oder b) nach einem dieser Verfahren erhaltene Carbonsäuren im Rahmen der obigen Bedeutung von R4, vorzugsweise über ihre Anhydride, in ihre Ester oder Amide, oder in ihre Salze überführt, und/oder c) einen Substituenten R5 innerhalb der für ihn oben gegebenen Bedeutung auf an sich bekannte Weise in einen andern Substituenten R5 umwandelt.

Die vollständige Hydrolyse zur Carbonsäure kann zwar durch Erhitzen mit wässerigem oder alkoholischem Alkali unter Rückfluss durchgeführt werden, doch besteht das üblichere Verfahren darin, das Nitril mit wässeriger Schwefelsäure (20-70%) oder mit konz. (etwa 40%) Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure unter Rückfluss zu erhitzen. Die Hydrolyse der Nitrile kann durch Behandlung mit konz. Schwefelsäure bei Zimmertemperatur und Eingiessen der erhaltenen Lösung in Wasser in der Amidstufe abgebrochen werden.
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eingeführt wird, worin R2 und Rs Substituenten, wie sie oben beschrieben wurden, sind, und X, Y und Z Wasserstoffatome oder Halogenatome bedeuten, wobei zumindest einer dieser Reste ein Halogenatom ist.

Das erhaltene 3-Halogenacetylindol wird dann in der N-1-Stellung durch Behandlung mit einem Aralkylie- rungsmittel, wie beispielsweise einem Benzyl- oder Heteroarylmethylhalogenid, nach folgendem Schema

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aralkyliert, worin R eine Benzyl-, substituierte Benzyl-, einkernige Heteroarylmethyl- oder substituierte einkernige Heteroarylmethylgruppe bedeutet. Die obigen beiden Stufen können aber auch umgekehrt werden, d. h. das Ausgangsindol kann zuerst in der N-1-Stellung mit der einkernigen Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe aralkyliert und anschliessend die Einführung der x-Halogenacetylgruppe in die 3-Stellung vorgenommen werden.

In jedem Falle wird das erhaltene Produkt dann mit einem a-Halogenester, wie beispielsweise einem Chloressigsäureester, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise Natriumäthylat, Natriumamid oder Natriumhydrid, unter Bildung des entsprechenden oc, ss- Epoxyesters (Glycidsäureester) kondensiert :
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In diesem Schema bedeutet R'einen Alkyl-oder Aralkylrest. Die Glycidsäureester-Kondensationsreaktion wird unter wasserfreien Bedingungen mit oder ohne Lösungsmittel und vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre durchgeführt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei 0 C oder darunter, wobei Temperaturen bis herab zu-80 C vorteilhaft sind.

Nach Reaktionszeiten, die von einigen Stunden bis zu einigen Tagen betragen können, wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Säure behandelt und das organische Produkt in üblicher Weise durch geeignete organische Lösungsmittel extrahiert oder durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der erhaltene Glycidsäureester wird dann durch milde alkalische Hydrolyse in die entsprechende Säure übergeführt, wonach eine Decarboxylierung zu einem um ein Kohlenstoffatom abgebauten Aldehyd durchgeführt wird :
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Die obigen Aldehyde können durch übliche Behandlung mit Hydroxylamin, wie beispielsweise durch Behandlung mit Hydroxylaminacetat in wässerigem Äthanol, dem eine Base zugegeben ist, unter Erwärmen in ein Oxim übergeführt werden :

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Das erhaltene Oxim wird zum Nitril dehydratisiert, beispielsweise durch Behandlung mit einem milden wasserabspaltenden Mittel, wie beispielsweise Acetanhydrid, oder vorzugsweise durch Behandlung mit einem Alkyl- oder Arylchlorformiat in Gegenwart einer Base zur Bildung des entsprechenden Alkyl- oder Arylkohlensäureesters, der dann zu dem entsprechenden Nitril pyrolysiert wird :
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel : A) oc- Trifluormethyl-oc- (I-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy- 3-indolyl) -acetamid :
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Eine Lösung von 100 mg oc-Trifluormethyl- (l-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-aceto- nitril in'2 mol konz. Schwefelsäure wird 2 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die gelbe Lösung wird in Eiswasser gegossen und die Ausfällung wird mit Äther aufgenommen, mit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers und Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol-n-Hexan erhält man das Amid vom F. = 172-173 C.

Analyse : C,. HigCIF3N, 0, : Berechnet : C 58, 5% H 4, 43% N 6, 82% F 13, 9% Gefunden : C 59, 3% H 4, 27% N 6, 92% F 14, 4%
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amid in 25 ml Dioxan und 20 ml 6n-Salzsäure wird unter Stickstiff 22 h unter Rückfluss erhitzt.
Die Lösung wird in 200 ml Wasser gegossen und zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und das saure Produkt wird dann mit wässerigem Natrium- bicarbonat extrahiert. Die wässerige Lösung wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft und das Rohprodukt wird an 6 g Silicagel chromatographiert. Die Elution mit 20-25% (Vol/Vol) Äther in Petroläther liefert die Säure, die weiter aus Benzol-n-Hexan umkristalli- siert wird.

Man erhält so das Produkt vom F. = 177-180 C (Zers. ).

Analyse : C2oH17CIF3N03 :
Berechnet : C 58, 3% H 4, 17% F 13, 8%
Gefunden : C 58, 5% H 4, 28% F 13, 8%
C) &alpha;-Triffuormethyl-&alpha;(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäureanhydrid:
Zu einer Lösung von 0, 05 Mol &alpha;-Trifluormethyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsäure in 300 m1 trockenem Tetrahydrofuran werden 0, 025 Mol Dicyclohexylcarbodiimid unter Kühlen mit Eis und unter Rühren zugegeben.

Man lässt das Gemisch 1 h bei 0-5 C und dann weitere
4-6 h bei Zimmertemperatur (etwa 250 C) stehen. Die Lösung wird zur Entfernung des gebildeten
Dicyclohexylharnstoffes filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt. Das erhaltene Anhydrid wird aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert.

Di. N,N-Dimethyl-&alpha;-trifluormethyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetamid:
Eine Lösung von 0, 01 Mol &alpha;-Trifluormethyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsäureanhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 0, 02 Mol wasserfreiem Dimethylamin bei 0 C unter Rühren behandelt. Nach i Stunde wird die Lösung zur Entfernung des Dimethylaminsalzes filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält so N,N-Dimethyl-&alpha;-trifluormethyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-
5-methoxy-3-indolyl)-acetamid, das aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert wird.

De : Arbeitet man nach der obigen Verfahrensweise Dl, ersetzt jedoch das dort verwendete Dimethyl- amin durch eine äquivalente Menge Isopropylamin, Diäthanolamin, Anilin, Monomethylanilin, Benzyl- amin, p-Chloranilin, ss-Methoxyäthylamin, Morpholin und p-Methoxyanilin, so erhält man jeweils die entsprechenden N-substituierten Acetamide.

D3 : Man arbeitet nach der Verfahrensweise des obigen Abschnittes Di, verwendet jedoch an Stelle des Dimethylamin trockenes Ammoniakgas. Das Ammoniak wird durch die Tetrahydrofuranlösung des
Indolylsäureanhydrids geleitet. Man erhält so K-Trifluormethyl-ox- (l-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-
3-indolyl)-acetamid.

"E : Isopropyl-oc. -trifluormethyl-oe- (I-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy- 3-indolyl) -acetat :
Eine Lösung von 0, 01 Mol &alpha;-Trifluormethyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsäureanhydrid, 0, 01 Mol Triäthylamin und 0, 01 Mol Isopropanol in 50 m1 Dimethoxyäthan wird
1 h bei 0 C und dann 4-6 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird im
Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt und mit 50 ml Äther verdünnt. Die Ätherlösung wird vom Triäthylamin- salz abfiltriert und dann eingedampft und liefert so den Isopropylester.

Arbeitet man nach der obigen Verfahrensweise, ersetzt jedoch das dort verwendete Isopropanol durch eine äquivalente Menge Methanol, Äthanol, tert.-Butanol, Benzylalkohol und ss-Phenyläthylalkohol, so erhält man jeweils die entsprechenden Ester.

Das als Ausgangsmaterial verwendete &alpha;-Trifluormethyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-acetonitril kann wie folgt hergestellt werden : a) l-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxyindol :
Zu einer Lösung von 0, 013 Mol 2-Methyl-5-methoxyindol in 40 cm3 frisch destilliertem Dimethylform- amid (DMF) von 0 C werden 0, 026 Mol Natriumhydrid in einer Mineralölsuspension (50% NaH) unter
Stickstoff zugegeben. Dann werden 0, 2 Mol p-Chlorbenzylchlorid in 10 cm3 DMF zugesetzt und das
Gemisch wird 3 h bei 0 C gerührt. Überschüssiger Äther wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 50 min bei 0 C gerührt.

Dann wird das Gemisch filtriert, der Niederschlag wird mit Äther gewaschen und die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird an 200 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd mit 5% (Vol/Vol) Äther in Petroläther als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält so l-p-Chlorbenzyl-2- methyl-5-methoxyindol. b) l-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-trifluoracetylindol :

Ein Gemisch von 17, 5 g (0, 0614 Mol) l-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxyindol und 100 g Trifluoressigsäureanhydrid wird in einer mit Glas ausgekleideten Bombe 6 h unter Schütteln bei 100 C erhitzt.

Das rohe Reaktionsgemisch wird mit Äther verrieben und filtriert. Der Niederschlag wird aus einem Gemisch von Benzol-n-Hexan umkristallisiert. Man erhält so 14, 16 g 1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-
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Das Konzentrat wird filtriert und dann zu einer kristallinen Masse (12, 8 g) eingedampft. Das Rohprodukt wird aus 50 ml Äther umkristallisiert. Man erhält so das reine Glycidat :
Analyse C2aH21CIFaN04 :
Berechnet : C 59, 0% H 4, 52% N 2, 99% F 12, 2%
Gefunden : C 59, 2% H 4, 71% N 2, 59% F 11, 7% d) ss-(1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-ss-trifluormethylglycidsäure.

8, 9 g (0, 19 Mol) Äthyl-ss-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-ss-trifluormethylglycidat werden in einem Gemisch von 34, 2 ml wässerigem Äthanol (mit einem Gehalt von 10 mg Wasser je ml) und 21, 85 ml äthanolischem Natriumäthylat (20 mg Na/ml) unter Rühren gelöst. Weitere 40 ml Äthanol und 50 ml Dimethoxyäthan werden zugegeben und die Suspension wird etwa I h gerührt, bis eine klare gelbe Lösung erhalten ist. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das in Freiheit gesetzte saure Produkt wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so 7, 15 g der entsprechenden Glycidsäure vom F. = 144-147 C.

Analyse : C21H17CIF3NO4:
Berechnet : C 57, 34% H 3, 87% N 3, 18%
Gefunden : C 57,58% H 4,20% N 2, 99% e) &alpha;-Triffuormethyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetaldehyd:
Ein Gemisch von 1, 1 g ss-(1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-ss-trifluormethylglycidsäure und etwa 200 mg Kupferpulver wird in einem Ölbad bei 0, 1 mm Hg mehrere Minuten bei 140 C unter gelegentlichem Schütteln erhitzt. Sobald die kräftige Decarboxylierung nachlässt, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt und mit Äther extrahiert.

Die Ätherlösung wird mit Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und zu einem sirupartigen Produkt, dem oc-Trifluormethyl-2- (I-p- chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetaldehyd, eingedampft.

Analyse : C2oH17CIFaN02 :
Berechnet : C 60, 7% H 4, 33% N 3, 54%
Gefunden : C 62, 2% H 4, 72% N 3, 28% f) &alpha;-Trifluormethyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetaldoxim:
1 g &alpha;-Trifluormethyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetaldehyd wird in 20 ml Äthanol gelöst und mit 1 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1 g Natriumacetat bei der Rückflusstemperatur 2 h erhitzt. Das Gemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet.

Durch Eindampfen der Lösung erhält man 350 mg eines sirupartigen Produktes, das anschliessend an 20 g Silicagel unter Verwendung von 40% (Vol/Vol) Äther/Petroläther als Elutionsmittel chromatographiert wird. Man erhält so das Acetaldoxim.

Analyse :C20H18CIF3N2O2:
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:Acetaldoximäthylcarbonats. h) &alpha;-Trifluormethyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetonitril: 295 mg &alpha;-Trifluormethyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetaldoximäthylcarbonat werden bei 1 mm in einem Ölbad 10 min bei 150-160 C erhitzt, wobei eine Gasentwicklung beob- achtet wird. Nach Abkühlen wird der harte gelbe Film in 20% (Vol/Vol) Äther in Petroläther gelöst und die Lösung wird durch eine 6 g Aluminiumoxyd enthaltende Säule geleitet. Die Säule wird mit 600 ml des gleichen Lösungsmittels eluiert, wobei man 205 mg des Nitrils erhält, das sich beim Verreiben mit Petroläther verfestigt.

Eine aus Äther/Petroläther umkristallisierte Probe ergibt einen Schmelzpunkt von 104 bis 104, 5 C.

Analyse :C20H18CIF3N2O: Berechnet : C 61, 1% H 4, 09% N 7, 12% Gefunden : C 59, 8% H 4, 52% N 7, 20%
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel
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in welcher Ri einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten 5oder 6-gliedrigen heteroaromatischen einkernigen Rest, R2 Wasserstoff oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, substituierten Alkyl- oder substituierten Arylrest, R, Hydroxyl, --NH2, substituiertes -NH2, niedrig-Alkoxy, Aralkoxy oder OM, worin M für ein anorganisches oder organisches Kationäquivalent, z. B.

Na, Ca/2 oder [CHgN+Hs], steht, R5 Wasserstoff, Halogen, niedrigAlkyl, niedrig-Alkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Amino, substituiertes Amine, Cyan, Aminomethyl, substituiertes Aminomethyl, Mercapto, Dialkylsulfonamido, Benzylmercapto, Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Sulfamyl, Sulfoxyd, Carboxy oder Carbalkoxy, Rg Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkenyl, und Y, X und Z Wasserstoff oder Halogen bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der letztgenannten drei Reste für Halogen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Nitrile der allgemeinen Formel
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worin R R2, Rg, R6, X, Y und Z die obige Bedeutung haben, zum entsprechenden Amid (z. B. mit konz.

Schwefelsäure) oder zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert, woraufhin man gegebenenfalls a) so erhaltene Amide weiter zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert und/oder b) nach einem dieser Verfahren erhaltene Carbonsäuren im Rahmen der obigen Bedeutung von R, vorzugsweise über ihre Anhydride, in ihre Ester oder Amide, oder in ihre Salze überführt, und/oder c) einen Substituenten Rg innerhalb der für ihn oben gegebenen Bedeutung auf an sich bekannte Weise in einen andern Substituenten Rg umwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umwandlung der Carbonsäuren (I, R4 = OH) in ihre Ester über die Anhydride und in Gegenwart einer nicht hydroxylischen Base, wie Triäthylamin, vornimmt.