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hat, Ri für Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, monocyclisches Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-niederalkyl oder Cycloalkenyl-niederalkyl mit 3 bis 7 Ringgliedern, H-Ph-Niederalkyl, H-Ph-Niederalkenyl, Hc-Niederalkyl oder Hc-Niederalkenyl steht, in welchen Ph die oben angegebene Bedeutung hat und Hc gegebenenfalls durch einen oder zwei Niederalkylgruppen substituiertes Pyridyl, Furyl oder Thienyl bedeutet, R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl steht, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R4 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Ph-NHg steht, worin Ph die oben angegebene Bedeutung hat und R5 für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl steht, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
sowie deren Niederalkylestern und Salzen.
Ein Rest Ri oder R2 ist Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-oder iso-Propyl, n-, iso-oder sek. Butyl, n-oder iso-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl ; Niederalkenyl, z. B. Allyl, Methallyl oder 2-Butenyl ; Niederalkinyl, z. B. Propargyl ; monocyclisches Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-niederalkyl oder Cycloalkenyl-niederalkyl mit vorzugsweise 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, 1 bis 4 Kettenkohlenstoffatomen, z. B Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ; 1- oder 2-Cyclopentenyl, 1-, 2-oder 3-Cyclohexenyl oder 1-, 2-oder 3-Cycloheptenyl ; aber auch die entsprechenden Cycloalkyl-niederalkyloder Cycloalkenyl-niederalkylgruppen, in welchen die Kette insbesondere Methyl, aber auch Äthyl, n-oder iso-Propyl, n-, iso-oder sek.
Butyl ist und die Kette an irgendeiner, zur Substitution geeigneten Stelle einen oben genannten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest aufweist.
Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verb in- dungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen.
Das Symbol Ri bedeutet auch H-Ph-Niederalkyl oder H-Ph-Niederalkenyl, bzw. Hc-Niederalkyl oder Hc-Niederalkenyl, in welchen die Alkyl- oder Alkenylgruppen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten. Das Symbol H-Ph-bedeutet eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten R 5 substituiert ist. Solche Substituenten sind Niederalkyl, z. B. die oben genannten Niederalkylgruppen, freies Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen, z. B.
Methoxy, Äthoxy, n- oder iso-Propoxy oder -Butoxy ; J ! 1uor, Chlor oder Brom oder TrifluormethyL
Bevorzugte araliphatische Reste Ri und durch heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters sub-
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bol Ph bedeutet unsubstituiertes 1, 2-Phenylen, vorzugsweise 1, 3-Phenylen, oder insbesondere 1, 4-Phenylen. Diese Phenylengruppen können durch einen oben definierten Substituenten R5 substituiert sein. Das Symbol Hc steht für gegebenenfalls durch eine oder zweiNiederalkylgruppen substituiertes 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-oder 3-Furyl oder 2- oder 3-Thienyl. Der Index n bedeutet eine Zahl von 1 bis 4.
Jedes der Symbole R, Rg und R4 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, aber auch Niederalkyl, z. B. eine oben genannte Niederalkylgruppe, insbesondere Methyl. Ein weiterer bevorzugter Rest R2 ist auch eine Niederalkenyl-oder Niederalkinylgruppe, z. B. ein oben genannter Rest von diesem Typus, insbesondere 2-Bu- tenyl. Ein Rest der Formel Ph'-NH, worin Ph die oben angegebene Bedeutung hat, ist auch ein bevorzugter Rest R4.
Bevorzugte Ester von Säuren der allgemeinen Formel (I) sind ihre Methyl-, Äthyl-, n-oder iso-Propyloder-Butylester.
Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere diuretische, natriuretische oder chloriuretische Effekte, mit schnellem Wirkungseintritt und hohen Urin-, aber niederen Kaliumausscheidungswerten. Diese pharmakologischen Effekte können in Tierversuchen, z. B. an Säugetieren, wie Ratten oder Hunden, als Testobjekten nachgewiesen werden. In diesen Versuchen werden die neuen Verbindungen z. B. durch Gelatine-Kapseln an Hunde, oder in der Form von wässerigen Lösungen oder
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Stärke-Suspensionen durch eine Magensonde an Ratten verabreicht. Die verwendete orale Dosis liegt in einem Bereich von ungefähr zwischen 0, 01 und SOmg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 0, 1 und 10 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 0, 5 und 5 mg/kg/Tag.
Gleichzeitig können die Versuchstiere enteral oder parenteral verschiedene Salzladungen erhalten. Man kann z. B. verschiedene Mengen einer 0, 9%igen Natriumchloridlö-
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gehalt bestimmt.
Die erhaltenen Werte werden mit denjenigen der gleichen unbehandelten oder lediglich mit einer Na- triumchloridlösung behandelten Tiere verglichen. Ausser ihrer Verwendung als Mittel gegen Ödeme, können die neuen Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten, z. B. von solchen zur Behandlung der Hypertonie, eingesetzt werden.
Bevorzugte und für die oben genannte Verwendung besonders geeignete Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel
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worin R Alkyl oder Alkenyl mit 3 bis 7Kohlenstoffatomen, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Phenyl, Tolyl, Anisyl, Halogenphenyl, Furyl oder Thienyl)-methyl oder-äthyl, oder Cinnamyl bedeutet, X flir Sauerstoff oder Schwefel steht, und RI Wasserstoff oder Aminophenyl bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren Ammonium-, Alkalimetall-oder Säureadditionssalze.
Besonders wirksam sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), worin R Alkyl oder 2-Alkenyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl-methyl, Benzyl, Furfuryl oder Cinnamyl bedeutet, X flir Sauer-
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Wasserstoff bedeutet,pylmethyl)-amino-5-sulfämoyl-benzoesäuren, welche an Ratten oder Hunden, bei einer oralen Verabreichung in einer Dosis von 0, 3 mg/kg/Tag, hervorragende diuretische, natri-und chloriuretische Wirkungen zeigen.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass ein Amid der allgemeinen Formel
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worin Ph, Ri, R, Rg, R und X obige Bedeutung haben und Z eine gegebenenfalls substituierte Amino- oder Hydrazinogruppe bedeutet, oder dessen N-Acylderivate einer Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft, und, gegebenenfalls, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder einen Niederalkylester oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder einen Niederalkylester überführt, und/oder, gegebenenfalls, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.
Die Carbamoylgruppe COZ in den Ausgangsstoffen der Formel (n) ist vorzugsweise unsubstituiert. Sie kann aber durch Niederalkyl, Aralkyl oder Aryl, z. B. durch einen Rest R , R , Ph-NH oder Acylamino-Ph, auch N-substituiert sein. Die entsprechenden Ausgangsstoffe der Formel (II), z. B. Mono- oder Dimethylamide, Diäthylamide, Isopropylamide, Benzylamide oder Acetylaminophenyl-amide, oder die entsprechenden Hydrazide können in bekannter Weise zu den Verbindungen der Formel (1), ihren Niederalkyl-
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estern oder Salzen hydrolysiert oder alkoholysiert werden. Man verwendet vorzugsweisewässerige oder entsprechende alkoholische Basen, z. B. Alkalimetallhydroxyde wie Natriumhydroxyd oder Alkalimetallalkoholate in Niederalkanolen, z. B. Natriumäthylat in Äthanol.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in bekannter Weise ineinander übergeführt werden.
So lassen sich erhältliche Niederalkylester z. B. durch Umsetzung mit den oben genannten alkalischen Hydrolysierungs-oder Alkoholysierungsmitteln, hydrolysieren oder umestern.
Die neuen Verbindungen können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden ; diese Salze werden ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst. Es sind dies insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie diejenigen von freien Säuren mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, z. B. solchen der Formel B-NH-R ; geeignete Amine sind z. B.
Mono-, Di- oder Triniederalkylamine, Mono-, Di- oder Tricycloalkylamine, Mono-, Di- oder Tricycloalkyl-niederalkylamine, Mono-, Di-oder Triaralkylamine, gemischte Amine oder tertiäre Stickstoffbasen aromatischen Charak- ters, wie Pyridin, Collidin oder Lutidin.
Erhaltene Verbindungen mit basischen Gruppen können auch Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, wie Salze mit anorganischen Säuren, z. B.
Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen, wie aliphatischen oder aromatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Ben-
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Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Ausgangsstoffe können in bekannter Weise, vorzugsweise gemäss den in den Beispielen beschriebe-
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worin Zeine amidierte Carboxygruppe bedeutet, und R'für entweder Acylamino - Ph - oder R4 steht, und die andern Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen oder erhöhtem Druck durchgeführt. Typische Vertreter der genannten halogenierten Säuren oder ihrer Niederalkylester sind in J. Med. Chem., Bd. 13 [1970], S. 1071, No 6 beschrieben. In diesem Artikel sind auch verschiedene, zur Herstellung der oben genannten Zwischenprodukte geeignete Methoden publiziert.
Verwendet man Verbindungen, worin Zu niederes Carbalkoxy bedeutet, so kann die Kondensation mit einer Verbindung der Formel H2 N-Ph-X-H und die Ammonolyse oder Hydrazinolyse gleichzeitig stattfinden.
Ausgangsstoffe und Endprodukte, z. B. Verbindungen der Formeln (1) bis (ill), welche Isomerengemische sind, können nach bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z. B. bei Trennung ihrer diastereoisomeren Salze, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der d-oder 1-Tart-rate, d-a- (Phenyl oder 1-Naphthyl)-äthylamin-oder 1-Cinchonidin-Salze, getrennt werden.
Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem
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Druck durchgeführt.
Die pharmakologisch verwendbaren neuen Verbindungen können z. B. zur Herstellung von pharmazeuti- schen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Rohzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Giycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurz stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel.
Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können steri-
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keitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dra- gierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Eine Lösung von 2, 2 g 4- (4-Acetamino-phenylmercapto)-3-n-butylamino-5-sulfamoyl-
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re 6 h unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, filtriert und mit Eisessig angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus 50% igem wässerigem Äthanol, aus 50%igem wäs- serigem Acetonitril und wieder aus 50%igem wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält die 4- (4-Ami- no-phenylmercapto)-3-n-butylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 234 bis 2380 (Zersetzung) schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Man gibt 87g 4-Chlor-benzoylchlorid langsam, unter Rühren, zu 450 g Chlorsulfonsäure und erhitzt das Gemisch 3 h auf 170 . Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Eis gegossen, der erhaltene Niederschlag abgetrennt und in Essigester aufgelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 4- Chlor-3-chlorsulfonyl-benzoylchlorid.
Es werden 68,5 g 4-Chlor-3-chlorsulfonyl-benzoylchlorid in 350 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und die Lösung wird tropfenweise, innerhalb 1 h, zu einem Gemisch von 140 ml konzentrierter Schwefelsäure und 90 ml konz. Salpetersäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird stufenweise auf 850 erhitzt und 6 h bei 80 bis 900 gehalten. Nach Abkühlen wird das Gemisch unter Rühren auf Eis gegossen, der erhaltene Niederschlag abgetrennt, in Essigester aufgelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und ein- gedampft. Man erhält das 4-Chlor-5-chlorsulfonyl-3-nitro-benzoylchlorid.
Man gibt 20 g 4-Chlor-5-chlorsulfonyI-3-n1tro-benzoylchlorid langsam zu 100 m1 flüssigem Ammoniak und lässt das überschüssige Ammoniak verdampfen. DerRückstand wird mit Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure trituriert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält das 4-Chlor- 3-nitro- 5- sulfamoyl-benzoesäureamid.
Eine Lösung von 5, 8 gNatriumhydroxyd in 145 ml Wasser wird mit 10, 1 g 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamoyl- benzoesäureamid versetzt, das Gemisch unter Stickstoff gerührt und mit 6 g 4-Acetamino-thlophenol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h weiter gerührt, filtriert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält das 4- (4'-Acetamino-phenylmercapto)-3-nitro-5-sulfamoyl-benzoesäureamid.
Man löst in 40 ml Dimethylformamid 8 g 4- (4-Acetamino phenylmercapto)-3-nitro-5-sulfamoyl-benzoe- säureamid, versetzt die Lösung mit einem halben Teelöffel Raney-Nickel und hydriert das Gemisch bei 2, 7 at bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit Wasser trituriert und getrocknet. Man erhält das 3-Amino-4- (4-acet- amino-phenylmercapto) -5- sulfamoyl-benzoesäureamid.
Man gibt zu einer Lösung von 3, 8 g 3-Amino-4- (4-acetamino-phenylmercapto)-5-sulfamoyl-benzoesäureamid in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid 1 g Butyraldehyd, 4 g Molekularsieb und 0, 9 g Natriumcyanborhydrid und rührt die Lösung 48 h bei Zimmertemperatur, wobei man den PH-Wert durch Zusatz von Essigsäure bei 6 bis 7 hält. Die obenstehende Lösung wird dekantiert, mit konzentrierter Chlorwasserstoff-
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säure angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält das 4- (4- Acetamino-phenylmercapto) -3-n-butylamino-5-sulfamoyl-benzoesäureamid.
Beispiel 2 : Die folgenden Verbindungen werden analog der im Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt : 4-(4-Amino-phenoxy)-3-n-butylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 264 (Zersetzung), nach Umkristallisation aus 50% igem wässerigein Äthanol ; 4- (4-Amino-phenoxy)-3- (2'-butenylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure, deren Hydrochlorid bei 2710 schmilzt ; 4-(4-Amino-phenylmercapto)-3-(2'-butenylamnino)-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 242 , nach Umkristallisatio aus 50%igem wässerigem Äthanol ; 4-(4-Amino-phenoxy)-3-benzylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 2720 (Zersetzung), nach Umkri- stallisation aus wässerigem Äthanol ; 4-(4-Amino-3'-tolyloxy)-3-benzylamino-5-sufamoyl-benzoesäure, Fp. 266 (aus 50% igem wässerigem Äthanol) ; 4-(4-Amino-phenylmercapto)-3-benzylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 254 bis 256 (aus 50% igem wässerigem Äthanol) ;
4-(4-Amino-phenoxy)-3-furfurylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 233 bis 2350 (aus 70%igem wässerigem Äthanol) ; 4-(4-Amino-phenylmercapto)-3-furfurylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 125 (aus 50% igem wässe- rigem Äthanol) ; 4-(4-Amino-phenylmercapto)-3-(2'-methyl-allylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 237 bis 2400 (aus wässerigem Äthanol) ; 4-(4-Amino--phenylmercapto)-3-isobutylamino-5-sulfamoyl-benzoesure, Fp. 250 bis 2520 (aus wässerigem Äthanol) ;
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wässerigem Äthanol, nach Verdünnen mit Wasser) ;
4-(4-Amino-phenylmerapto)-3-cyclopropylmethylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp.221 bis 2230 (aus 66%igem wässerigem Äthanol) ;
4-(4-Amino-phenylmercapto)-3-cinnamylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 228 bis 2320 (Zersetzung), nach Umkristallisation aus 75%igem wässerigem Äthanol ;
4-(3-Amino-phenoxy)-3-n-butylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 240 bis 2430 (aus Äthanol) ;
4-(4-Amino-phenylmercapto)-3-n-butylamino-5-n-butylsulfamoyl-benzoesäure, Fp. 198 bis 2000 [nach Chromatographie auf Silicagel und Eluierung mit einem Gemisch von Essigester-Methanol-gesättigtem wässerigem Ammoniak (65 : 25 : 10) ].
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