AT330743B

AT330743B - Verfahren zur herstellung von neuen 4-aminophenoxy- oder 4-aminophenylthio -3-amino-5- sulfamoyl-benzoesauren sowie deren niederalkylestern und salzen

Info

Publication number: AT330743B
Application number: AT921674A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1972-10-13
Filing date: 1974-11-18
Publication date: 1976-07-12
Also published as: ATA921674A

Description

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oderHc-Niederalkyloder Hc-Niederalkenyl steht, in welchen Ph die oben angegebene Bedeutung hat und Hc gege- benenfalls durch einen oder zwei Niederalkylgruppen substituiertes Pyridyl, Furyl oder Thienyl bedeutet,
R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl steht, Rg Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R4 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Ph-NH2 steht, worin Ph die oben angegebene Bedeutung hat und Rg für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl steht, und X
Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sowie deren Niederalkylestern und Salzen.

Ein Rest Ri oder R2 ist Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n- oder iso-Propyl, n-, iso-oder sek. Butyl, n-oder iso-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyloder n-HeptyI ; Niederalkenyl, z. B. Allyl, Methallyl oder 2-Butenyl ;
Niederalkinyl, z. B. Propargyl ; monocyclisches Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl-niederalkyl oder Cy- cloalkenyl-niederalkylmitvorzugsweise 3bis 7Ringkohlenstoffatomen, 1 bis 4 Kettenkohlenstoffatomen, z. B.

Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ; 1- oder 2-Cyclopentenyl, 1-, 2-oder
3-Cyclohexenyl oder 1-, 2-oder 3-Cycloheptenyl ; aber auch die entsprechenden Cycloalkyl-niederalkyloder Cycloalkenyl-niederalkylgruppen, in welchen die Kette insbesondere Methyl, aber auch Äthyl, n-oder iso-Propyl, n-, iso- oder sek. Butyl ist und die Kette an irgendeiner, zur Substitution geeigneten Stelle einen oben genannten Cycloalkyl-oder Cycloalkenylrest aufweist.

Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen.

Das Symbol Ri bedeutet auch H-Ph-Niederalkyl oder H-Ph-Niederalkenyl, bzw. Hc-Niederalkyl oder Hc-Niederalkenyl, in welchen die Alkyl-oder Alkenylgruppen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten. Das Symbol H-Ph-bedeutet eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten R5 substituiert ist. Solche Substituenten sind Niederalkyl, z. B. die oben genannten Niederalkylgruppen, freies Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-oder iso-Propoxy oder-Butoxy ; Fluor, Chlor oder Brom oder Trifluormethyl.

Bevorzugte araliphatische Reste Ri und durch heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte aliphatische Reste Ri sind diejenigen der Formeln H-Ph-CH-und Hc-C H-. Das Symbol Ph bedeutet unsubstituiertes 1,2-Phenylen, vorzugsweise 1, 3-Phenylen, oder insbesondere 1, 4-Phenylen. Diese Phenylengruppen können durch einen oben definierten Substituenten R5 substituiert sein. Das Symbol Hc steht für gegebenenfalls durch eine oder zwei Niederalkylgruppen substituiertes 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2oder 3-Furyl oder 2-oder 3-Thienyl. Der Index n bedeutet eine Zahl von 1 bis 4.
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tenyl. Ein Rest der Formel Ph'-NHs, worin Ph die oben angegebene Bedeutung hat, ist auch ein bevorzugter Rest R4.

Bevorzugte Ester von Säuren der allgemeinen Formel (I) sind ihre Methyl-, Äthyl-, n- oder iso-Propyl- oder-Butylester.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere diuretische, natriuretische oder chlorluretische Effekte, mit schnellem Wirkungseintritt und hohen Urin-, aber niederen Kaliumausscheidungswerten. Diese pharmakologischen Effekte können in Tierversuchen, z. B. an Säugetieren, wie Ratten oder Hunden, als Testobjekten nachgewiesen werden. In diesen Versuchen werden die neuen Verbindungen der Erfindung z. B. durch Gelatine-Kapseln an Hunde, oder in der Form von wässerigen Lö-

sungen oder Stärke-Suspensionen durch eine Magensonde an Ratten verabreicht.

Die verwendete orale Dosis liegt in einem Bereich von ungefähr zwischen 0, 1 und SOmg/kg/Tag, vorzugswelse ungefähr 0, 2 und 10 mg/ kg ! Tag, insbesondere ungefähr 0, 5 und 5 mg/kg/Tag. Gleichzeitig können die Versuchstiere enteral oder parenteral verschiedene Salzladungen erhalten. Man kann z. B. verschiedene Mengen einer 0,9%gen Natri- umchloridlösung, z. B. 100ml an einen mittelgrossen Hund (Spürhund), subkutan verabreichen. Der Urin wird dann, z. B. inintervallen von 2h, mit oder ohne Katheter, gesammelt und sein Volumen, Natrium-, Kalium- und Chloridgehalt bestimmt. Die erhaltenen Werte werden mit denjenigen der gleichen unbehandelten oder lediglich mit einer Natriumchloridlösung behandelten Tiere verglichen.

Ausser ihrer Verwendung als Mittel gegen Ödeme, können die neuen Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten, z. B. von solchen zur
Behandlung der Hypertonie, eingesetzt werden.

Bevorzugte und für die oben genannte Verwendung besonders geeignete Verbindungen sind solche der all- gemeinen Formel
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worin R Alkyl oder Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl, Phenyl, Tolyl, Anisyl, Halogenphenyl, Furyl oder Thienyl)-methyl oder-äthyl, oder Cinnamyl bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, und R'Wasserstoff oder Aminophenyl bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren Ammonium-, Alkalimetall- oder Säureadditionssalze.

Besonders wirksam sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la), worin R Alkyl oder 2-Alkenyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl-methyl, Benzyl, Furfuryl oder Cinnamyl bedeutet, X für Sauerstoff oder vorzugsweise Schwefel steht, und R'Wasserstoff bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren Ammo- nium-, Alkalimetall- oder Säureadditionssalze.

Besonders hervorzuheben sind die 4- (4-Amino-phenyl-mercapto) -3- (n-oder iso-butyl oder -cyclopropyl- methyl) -amino-5-sulfamoyl-benzoesäuren, welche an Ratten oder Hunden, bei einer oralen Verabreichung in einer Dosis von 0, 3 mg/kg/Tag, hervorragende diuretische, natri- und chloriuretische Wirkungen zeigen.

Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Nitro- oder Azoverbindung der allgemeinen Formel
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kylester überführt, und/oder, gegebenenfalls, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen In die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate In die optischen Antipoden aufspaltet.

In den Ausgangsstoffen der Formel (II) Ist die Arylazogruppe vorzugsweise diejenige der Formel H-Ph-N=N-. Die Ausgangsstoffe werden durch übliche Reduktionsmethoden, z. B. unter Verwendung von katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff In Gegenwart von Platin-, Palladium-oder Nickel-Katalysatoren, z. B. Raney-Nickel, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel (nascierendem Wasserstoff), wie mit reduzierenden unedlen Metallen, z. B. Zink oder Eisen, In Gegenwart von Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, oder mit reduzierenden Salzen von Elementen der 4. bis 6. Gruppe des Periodensystems, wie Zinn-(II)- oder Chrom-(III)-halogenide, ammonium-polysulfide oder alkalimetallhydrosulfite, In die Aminophenylgruppe übergeführt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in bekannter Weise ineinander übergeführt wer- den. So lassen sich erhältliche Niederalkylester z. B. durch Umsetzung mit alkalischen Hydrolysierungs- oder Alkoholysierungsmitteln hydrolysieren oder umestern.

Die neuen Verbindungen können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden ; diese Salze werden ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst. Es sind dies insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie diejenigen von freien Säuren mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere Alkalimetall- oder
Erdalkalimetall, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze mit
Ammoniak oder Aminen, z. B. solchen der FormelRi-NH-R ; geeignete Amine sind z.

B. Mono-, Di-oder Triniederalkylamine, Mono-, Di- oder Tricycloa1kylamine, Mono-, Di- oder Tricycloalkyl-niederalkylami- ne, Mono-, Di-oder Triaralkylamine, gemischte Amine oder tertiäre Stickstoffbasen aromatischen Charak- ters, wie Pyridin, Collidin oder Lutidin.

Erhaltene Verbindungen mit basischen Gruppen können auch Säure- additionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, wie
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B.malein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-,
4-Aminosalicyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-,
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure sowie Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin oder Ascorbinsäure.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn-und zweckgemäss ge- gebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Ausgangsstoffe können in bekannter Weise, vorzugsweise gemäss den in den Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden. So können z. B. Ausgangsstoffe der Formel (II) durch Umsetzung entspre- chender Phenole oder Thiophenol der Formel Rg-Ph-X-H, vorzugsweise ihrer Alkalimetallsalze, z. B. Na- trium oder Kaliumsalze, mit Verbindungen der Formel
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worin ZO eine freie oder eine entsprechend veresterte Carboxygruppe bedeutet, und die andern Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhaltenwerden. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen oder erhöhtem Druck durchgeführt. Typische Vertreter der genannten halogenierten Säuren oder ihrer Niederalkylester sind in J. Med.

Chem., Band 13 [1970], Nr. 6, S. 1071 beschrieben. In diesem Artikel
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sind, können nach bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden, z. B. bei Trennung ihrer diastereoisomeren Salze, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der doder 1-Tartrate, d-a- (Phenyl oder l-Naphthyl)-äthylamin-oder 1-Cinohonidin-Salze, getrennt werden.

Die oben genannten Reaktionen werden nach bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations-oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Die pharmakologisch verwendbaren neuen Verbindungen können z. B. zur Herstellung von pharmazeuti- schen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Rohzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.

B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylengly-

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cellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Algin- säure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder ! Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffeund Süssmittel Injizierbare Präparte sind vorzugsweise iso- tonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B.

Kon- server-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn ) erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffe.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden In Celsiusgraden angegeben.

! Beispiel l : Ein Gemisch von 5, 1g4- (4 -Nitro-phenylmercapto)-3-n-butylamino-5-sulfamoyl-ben- zoesäure, 9, 6 gEisenpulver, 1, 02 g Ammoniumchlorid, 50 ml Wasser und 0, 5 ml normaler Chlorwasser- stoffsäure wird in einer Stickstoffatmosphäre 4 h, unter starkem Rühren, auf 95 erhitzt. Das heisse Reak- tionsgemisch wird dann mit 30 ml normaler, wässeriger Natriumhydroxydlösung versetzt, filtriert und der
Rückstand mit 10 ml der genannten Natriumhydroxydlösung gewaschen. Das Filtrat wird mit Eisessig ange- säuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus 50%igem wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält die 4- (4'-Aminophenylmercapto)-3-n-butylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, welche bei 234 bis 238 C (Zersetzung) schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 6, 15 g 3-n-Butylamino-4-chlor-5-sulfamoyl-benzoesäure, 3, 4g 4-Nitro-thlophenol und 40 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren, mit 1, 85 g einer 57% igen
Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl stufenweise versetzt und dann 90 min auf 500C erhitzt. Nach Ab- kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 120 ml Wasser verdünnt, filtriert und mit konz. Chlorwasserstoff- säure auf pH 1 eingestellt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser sorgfältig gewaschen und ge- trocknet. Man erhältdle4- (4'-Nitro-phenylmercapto)-3-n-butylammo-5-sulfamoyl-benzoesaure.

Beispiel 2 : Eine Suspension von 5g 4-(4'-Phenylazo-phenoxy)-3-n-butylamino-5-sulfamoyl-benzoe- säure, 50 ml Wasser, eine zur Erreichung vom pH-Wert 8 notwendige Menge Natriumhydroxyd und 1 g 10% lger Palladiumkohle wird bei 2, 7 Atmosphären und Zimmertemperatur bis zum Abschluss der Wasser- stoffaufnahme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat mit Diäthyläther extrahiert und mit
Eisessig angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser trituriert und aus 50%igem wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält die 4- (4'-Amino-phenoxy)-3-n-butylamino-5-sulfamoyl- - benzoesäure, welche bei 260 bis 2640C (Zersetzung) schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 3, 1 g 3-n-Butylamino-4-chlor-5-suIfamoyl-benzoesäure, 2, 2 g 4-Phenylazo-phenol und 25 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre mit 0, 95 g einer 57%igen Suspension von
Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 2 h bei 900 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 100 ml Wasser verdünnt, filtriert und mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf PH 1 eingestellt. Der erhaltene Nieder- schlag wird abgetrennt und wiederholt mit 50%igem wässerigem Äthanol trituriert. Man erhält die 4- (4'-Phe- nylazo-phenoxy) -3-n-butylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure.

Beispiel 3 : Die folgenden Verbindungen werden analog der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen
Methoden hergestellt :
4- (4'-Amino-phenoxy)-3-(2'-butenylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure, deren Hydrochlorid bei 271 C schmilzt ;
4-(4'-Amino-phenylmercapto)-3-(2'-butenylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp.242 C, nach Umkristallisation aus 50% igem wässerigem Äthanol ;

4- (4'-Amino-phenoxy)-3-benzylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 2720C (Zersetzung), nach Umkri- stallisation aus wässerigem Äthanol ;
4-(4'-Amino-3'-tolyloxy)-3-benzylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 2660C (aus 50%igem wässerigem Äthanol) ;
4-(4'-Amino-phenylmercapto)-3-benzylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 254 bis 2560C (aus 50%igem wässerigem Äthanol) ;
4-(4'-Amino-phenoxy)-3-furfurylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure. Fp. 233 bis 2350C (aus 70% igem wässerigem Äthanol) ;
4-(4'-Amino-phenylmercapto)-3-furfurylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 125 C (aus 50%igem wässerigem Äthanol).

4- (4'-Amino-phenylmercaptc)-3- (2'-methyl-aU. ylamino)-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 237bis 240 C (aus wässerigem Äthanol) ;
4-(4'-Amino-phenylmercapto)-3-isobutylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 250 bis 2520C (aus wässerigem Äthanol) ;
4-(4'-Amino-phenylmercapto)-3-di-(2'-butenyl)-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp.120 C (aus 50% gem wässerigem Äthanol, nach Verdünnen mit Wasser) ;
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(aus 66% igem wässerigem Äthanol) ;

4- (4'-Amino-phenylmercapto)-3-cinnamylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 228 bis 2320C (Zersetzung), nach Umkristallisation aus 75% igem wässerigem Äthanol ;
4-(3'-Amino-phenoxy)-3-n-butylamino-5-sulfamoyl-benzoesäure, Fp. 240 bis 2430C (aus Äthanol) ;
4-(4'-Amino-phenylmercapto)-3-n-butylamino-5-n-butylsulfamoyl-benzoesäure, Fp. 198 bis 200 C [nach Chromatographie auf Silicagel und Eluierung mit einem Gemisch von Essigester-Methanol-gesättigtem wässerigem Ammoniak (65 : 25 : 10) ].

PATENTANSPRÜCHE :
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4-Aminophenoxy-oder 4-Aminophenylthio-3-amino-5-sulfamoyl-benenfalls durch eine oder zwei Niederalkylgruppen substituiertes Pyridyl, Furyl oder Thienyl bedeutet, R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl steht, Rg Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R4 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Ph-NH2 steht, worin Ph die oben angegebene Bedeutung hat und Rg für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl steht, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sowie deren Niederalkylestern und Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nitro- oder Azoverbindung der allgemeinen Formel
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R2, R3,- Ph-R6 steht,

und R6 eine Nitro- oder Arylazogruppe bedeutet, oder deren Niederalkylester oder Salz, zur Aminoverbindung reduziert, und, gegebenenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder einen Niederalkylester oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung, in ein anderes Salz oder einen Niederalkylester überführt, und/oder, gegebenenfalls ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, <Desc/Clms Page number 6> worin der Arylazorest R6 die Formel H-Ph-N=N-, wobei Ph die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, aufweist.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, d ad urch ge kenn z eichnet, dass man mit katalytisch aktiviertemodernaselerendemwasserstoff oder mit reduzierenden Salzen von Elementen der 4. bis 6. Grupi pe des Perioden-Systems reduziert.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nitro- oder Azoverbindung der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R Alkyl oder Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (3 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkyl-, Phenyl-, Tolyl-, Anisyl-, Halogenphenyl-, Furyl-oder Thienyl-)-methyl oder-äthyl, oder Cinnamyl bedeu- tet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R" Wasserstoff, Aminophenyl oder R6-Phenyl bedeutet, wobei R6 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder deren Salz einsetzt.

5. VerfahrennacheinemderAnsprüchelbls3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nitro- oder Azoverbindung der im Anspruch 4 gezeigten Formel (Ha), worin R Alkyl oder 2-Alkenyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl-methyl, Benzyl, Furfuryl oder Cinnamyl bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R" Wasserstoff bedeutet und Rg die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder deren Salz einsetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- (4-Re- Phenylmeroapto)-3- (n-oder isobutyl oder -cyclopropylmethyl)-amino-5-sulfamoyl-benzoesäure, worin Re die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder deren Salz einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 4-Aminophenoxy- oder 4-Aminophenylthio-3- -amino-5-sulfamoyl-enzoesäuren der allgemeinen Formel EMI6.2 worin RO Alkyl oder 2-Alkenyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl-methyl, Benzyl oder Furfuryl bedeutet, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, sowie deren Niederalkylestern und Salzen, dadurch ge- kennzeichnet, dass man eine Nitro- oder Azoverbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 worin RO und X die obige Bedeutung haben und Rg wie in Anspruch 1 definiert ist, oder deren Niederalkylester oder Salz zu Aminoverbindungen reduziert,

und gegebenenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder einen Niederalkylester oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder einen Niederalkylester überführt, und/oder, gegebenenfalls, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe, worin der Arylazorest Re die Phenylazogruppe ist, einsetzt.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Wasserstoff In Gegenwart von Platin-, Palladium- oder Nickel-Katalysatoren oder mit Zink oder Eisen und Mineralsäuren reduziert.

10. Verfahren nach einem der AnsprUche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dassman4- (4-Ra- <Desc/Clms Page number 7> -Phenylmercapto)-3-n-butylamino-5-sulfamoyl-benzoesäuren, worin Rg die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder deren Salze reduziert.