AT345274B

AT345274B - Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen dicarbonsaeureimiden und ihren salzen

Info

Publication number: AT345274B
Application number: AT109877A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-03-11
Filing date: 1977-02-18
Publication date: 1978-09-11
Also published as: ATA109877A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N- (4-Aminophenyl)-aromatischen-dicarbonsäureimiden der allgemeinen Formel
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worin Ar einen 1, 2-Phenylenrest, der durch einen Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Carboniederalkoxy, Cyan, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono-oder Di-niederalkyl-carbamoyl oder Mono-oder Di- - niederalkyl-sulfamoyl substituiert ist, bedeutet oder für unsubstituiertes, oder durch Niederalkyl oder Ha-
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Glieder enthaltender Ring gebildet wird, und Salzen dieser Verbindungen.

Der 1, 2-Phenylenrest Ar ist vorzugsweise durch einen Substituenten ausgewählt von Methyl, Äthyl, noder i-Propyl oder-Butyl ; Methoxy, Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder-Butoxy ; Methylthio, Äthylthio, Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl; Fluor, Chlor oder Brom ; Trifluormethyl ; Cyan, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Dimethyl-carbamoyl, Mono- oder Diäthyl-carbamoyl, Mono- oder Dimethyl-sulfamoyl oder Mono- oder Diäthyl-sulfamoyl substituiert. Die 2, 3- oder 3, 4- (Furylen-, Thieny- len-oder Pyridylen)-reste Ar sind vorzugsweise unsubstituiert oder können durch einen Substituenten wie z. B. Methyl, Äthyl, Fluor oder Chlor substituiert sein.

Die Niederalkylgruppe R oder das Halogenatom R ist vorzugsweise Methyl, Äthyl, Fluor, Chlor oder Brom, aber auch ein anderer, oben genannter entsprechender Substituent. Die substituierte Niederalkyl-
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Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4, insbesondere einem oder zwei Kohlenstoffatomen.

Die oben genannten Salze von Aminen der allgemeinen Formel (I) sind vorzugsweise solche mit den weiter unten genannten therapeutisch verwendbaren Säuren.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie antikonvulsive Wirkungen. Diese pharmakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Mäusen oder Ratten, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die neuen Verbindungen können an das an Krampfanfällen und/oder Konvulsionen leidende Tier enteral oder parenteral, z. B. oral oder intraperitoneal, z. B. in Form von wässerigen Lösungen oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen verabreicht werden.

Die oral oder peritoneal verwendete Dosis kann in einem Bereich von ungefähr 1 bis 800 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 5 bis 500 mg/kg/Tag oder insbesondere in einem Bereich zwischen ungefähr 10 und 50 mg/kg/Tag liegen. Antikonvulsive Effekte werden z. B. beim Schutz der oben genannten Säugetiere gegen die elektrisch oder chemisch hervorgerufenen Krämpfe, wie gegen die minimalen oder maximalen Elektroschocks bei Mäusen oder Ratten, oder gegen die durch Verabreichung von 1, 5-Pentamethylentetrazol, Pikrotoxin, Thiosemicarbazid oder Strychnin herbeigeführten Krampfanfälle, festgestellt.

Gemäss dem zuerst genannten Test werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, z. B. als ihr illustrativer Repräsentant das N- (4-Amino-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid, an die Tiere entweder oral oder in- traperitoneal verabreicht und 1 oder 2 h später, vorzugsweise beim Höchststand der Wirkung, setzt man die Tiere einem elektrischen Schock aus, z. B. Mäusen gibt man durch Hornhaut-Elektroden einen elektrischen Stromstoss von 50 Milliampere und 0, 2 s Dauer, von welchem Schock sich noch alle Tiere erholen können.

Diejenigen Tiere, welche keine tonischen Krämpfe der hinteren Extremitäten zeigen, werden als geschützt betrachtet.

Bei der weiteren, bereits oben erwähnten Testmethode verabreicht man zuerst die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen den Versuchstieren oral oder intraperitoneal und 1 h später gibt man z. B. den Ratten intravenös 24 mg/kg 1, 5-Pentamethylentetrazol. Die Versuchstiere werden gleich auf das Vorhandensein von konischen Krämpfen untersucht und diejenigen Tiere, welche keine solchen aufweisen, werden als geschützt beurteilt.

Weiter werden die offenkundigen Effekte von Verbindungen der Formel (I) in Ratten nach 1/2, 1, 2 und 20 h, nach verschiedenen oralen oder intraperitonealen Dosen beobachtet. Dabei werden die ED50-Werte für verschiedene Wirkungen, z. B. solchen auf den Muskeltonus oder auf die Störung der Bewegungskoordination (Ataxie) abgeschätzt, woraus man auf die relaxierende Beeinflussung der Skelettmuskulatur schliessen kann.

Gemäss den erhaltenen Testresultaten können die Verbindungen der Erfindung als Antikonvulsiva, z. B. zur Behandlung der Epilepsie oder andern spastischen Zuständen verwendet werden. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen eingesetzt werden.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), worin Ar für 1,2-Phenylen, welches durch einen Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyloder Niederalkylsulfonyl, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Carboniederalkoxy, Cyan, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-niederalkylcarbamoyl oder Mono- oder Di-niederalkyl-sulfatnoyl substituiert ist, steht oder unsubstituiertes oder durch eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom substituiertes 2,3- oder 3, 4- (Furylen, Thienylen oder Pyridylen) bedeutet, R für Niederalkyl, a-Hydroxy-niederalkyl, o'-Niederalkoxy-nie- deralkyl, a-Niederalkylthio-niederalkyl, a-Niederalkylsulfinyl-niederalkyl oder o'-Niederalkylsulfonyl-nie- deralkyl, Halogen oder Trifluormethyl steht,

und n die ganze Zahl 0 oder 1 bedeutet, oder ihre therapeutisch verwendbaren Alkalimetall-oder Säureadditionssalze.

Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel (I), worin Ar 1, 2-Phenylen, welches durch
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famoyl, Mono- oder Dimethyl-carbamoyl, Mono- oder Diäthyl-carbamoyl, Mono- oder Dimethyl-sulfamoyl oder Mono- oder Diäthyl-sulfamoyl substituiert ist, bedeutet oder für unsubstituiertes oder durch eine Methyl-oder Äthylgruppe oder ein Fluor-oder Chloratom substituiertes 2, 3- oder 3, 4- (Furylen, Thienylen oder Pyridylen) steht, R Methyl, Äthyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Hydroxymethyl, a-Hydroxy-äthyl, Methoxymethyl, a-Methoxy-äthyl, Äthoxymethyl, a-Äthoxy-äthyl, Methylthiomethyl, a-Me-
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oder a-Äthylsulfonyl-äthyl bedeutet und n für die ganze Zahl 0 oder 1 steht,

oder ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Bevorzugte Verbindungen sind auch solche der allgemeinen Formel (I) worin Ar 1, 2-Phenylen, welches durch einen der Substituenten ausgewählt aus Methyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, Cyan, Carbamoyl oder Dimethylcarbamoyl substituiert ist, bedeutet, wobei der Substituent vorzugsweise in 4-oder 5-Stellung ist, und n 0 oder l bedeutet, oder ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Besonders hervorzuheben sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Ar 1, 2-Phenylen, welches durch einen der Substituenten ausgewählt aus Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, bedeutet, wobei der Substituent vorzugsweise in 4-Stellung, R für Methyl und n für Null steht, oder ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man nach an sich bekannten Methoden Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X eine Isocyanato- oder Acylaminogruppe bedeutet und Ar, R und n die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin R eine Hydroxyniederalkylgruppe bedeutet, diese z.

B. mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols, zu einer Niederalkoxyniederalkylgruppe veräthert, und/oder eine erhaltene Niederalkylthio-Verbindung zu der entsprechenden Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonyl-Verbindung oxydiert, und/oder eine erhaltene Carbamoyl- oder Sulfamoyl-Verbindung durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols in ihre N-Niederalkylderivate überführt, und/oder eine erhaltene Carbamoyl-Verbindung durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel in die entsprechende Cyan-Verbindung umwandelt, und/oder eine erhaltene Cyan-Verbindung zur entsprechenden Carbamoyl-Verbindung hydrolysiert, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht,

ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.

EineAcylaminogruppe ist vorzugsweise von einer Niederalkansäure oder Aralkansäure oder einem Kohlensäure-halbester, welche als aromatischen Rest Phenyl oder H-Ar-enthalten, abgeleitet. Bevorzugte
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eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet.

Diese acylierten Aminogruppen werden in die Aminogruppe durch saure oder basische Hydrolyse umgewandelt. Die Isocyanatogruppe (welche z. B. im Laufe der Schmidt-Reaktion entstanden ist) wird vorzugsweise mit starken anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure hydro- lysiert, während die andern Acylaminogruppen vorzugsweise unter Verwendung von wässerigen Basen, z. B. wässerigen Alkalimetallhydroxyden oder -carbonaten, oder quaternären Ammoniumhydroxyden, wie Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat oderTrimethylbenzyl-ammoniumhydroxyd in die Aminogruppe übergeführt werden.

Diese Hydrolysen sollen vorsichtig durchgeführt werden, um der hydrolytischen Öffnung des Imid-Teiles des Produktes vorzubeugen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können erhaltene Hydroxyniederalkyl-Verbindungen, vorzugsweise ihre Säureadditionssalze, durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern von Niederalkanolen, welche Ester von anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder von starken organischen Sulfonsäuren, z.

B. p-Toluol- sulfonsäure, abgeleitet sind, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R Niederalkoxyniederalkyl bedeutet, veräthert werden.
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oder Persäuren oder ihren Salzen, vorzugsweise unter Verwendung von Alkalimetall-perjodetan oder Perbenzoesäure, zu den entsprechenden Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonyl-Verbindungen oxydiert werden.

Erhaltene Carbamoyl-oder Sulfamoyl-Verbindungen können entweder unter stark alkalischen Bedingungen durch Behandlung mit den oben genannten Estern von Niederalkanolen in die entsprechenden N-alkylierten Derivate, oder die Carbamoyl-Produkte mit dehydratisierenden Mitteln, z. B. Phosphoroxychlorid, in die Cyanide, übergeführt werden. Es können überdies erhaltene Cyanide durch Hydrolyse mit den oben genannten starken Säuren in die Carbamoylverbindungen umgewandelt werden.

Eine erhaltene Verbindung, welche eine Carboxygruppe enthält, kann in ein Metallsalz, z. B. Alkalimetall-, wie Natriumsalz, oder durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie einer therapeutisch verwendbaren Säure, oder mit entsprechenden Anionaustauschern, in die entsprechenden Säureadditionssalze umgewandelt und isoliert werden.

Ein Säureadditionssalz kann durch Behandlung mit einer Base, z. B. mit einem Metallhydroxyd, Ammoniak oder mit einemHydroxylionaustauscher in die freie Verbindung übergeführt werden. Therapeutisch verwendbare Säuren sind z. B. anorganische Säuren, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organische, wie aliphatische oder aromatische Carbon-oder Sulfonsäuren, z. B.

Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 4, 4'-Methylen-bis (3-hydroxy-2-naphthoe-) (Pamoa-), Nikotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzolsulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil-oder Cyclohexylsulfaminsäure sowie Ascorbinsäure.

Diese oder andere Salze der neueu Verbindungen, z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die freien Basen freimacht.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in analoger Weise z. B. durch Auftrennung ihrer diastereomeren Salze, wie durch fraktionierte Kristallisation der d-oder 1-Tartrate, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in inerten Atmosphären, bei normalem oder erhöhtem Druck, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet. Wie bereits oben erwähnt, lassen sich Isocyanate aus den entsprechenden Säureaziden bilden tmdAcylamino-Verbindungen können bei der Herstellung von cyclischen Aus-

gangsstoffen aus ihren acyclischen Vorstufen, erhalten werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können sie gemäss den für ihre bekannten Analoga be- schriebenen Methoden oder wie in den Beispielen illustriert, hergestellt werden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstellung von phar- ! mazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen oder parenteralen Verabreichung eignen.

Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Ver- dünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Rohzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calcium- stearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesium- aluminiumsilikat, Stärken, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder
Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht. Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel.

Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppo- sitorien in erster Linie Fettemulsionen oder-Suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können steri- lisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslich- keitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.

Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle
Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75, insbesondere von etwa 1 bis et- wa 50% des Aktivstoffe.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Das Eindampfen von Flüssigkeiten wird unter vermindertem Druck durchgeführt.

Beispiel 1 : EinGemischvon 0, 5 gN- (4-Isocyanato-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid, 25 mlp-Dioxanund
10 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure wird 30 min unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rück- stand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit 5% iger wässeriger Natriumcarbonatlösung ge- waschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das N- (4-Amino-o-tolyl) -4-chlor-phthalimid, welches bei 202 bis 2040 schmilzt. Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : Eine Suspension von 6 g 4-Chlor-phthalimid, 5 g 4-Amino-3-methyl-benzoesäure und 75 ml Es- sigsäure wird 3 h unter Rückfluss gekocht, auf Zimmertemperatur gekühlt, filtriert und der Rückstand mit Di- äthyläther gewaschen.

Man erhält das N- (4-Carboxy-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid, welches bei 250 bis 2520 schmilzt. Eine Lösung von 2, 52g N- (4-Carboxy-o-tolyl)-4-chlor-phthalimidinl6mlAceton, 1, 6 m1 Wasser und
1, 22 ml Triäthylamin wird unter Rühren und Eiskühlung mit 0,88 g Chlor-ameisensäureäthylester versetzt.

Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 0,725 g Natriumazid in 2 ml Wasser versetzt und 1 h bei 00 gerührt. Das Gemisch wird dann eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenom- men. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das N- (4-Azidocarbo- nyl-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid, welches bei 134 bis 1360 schmilzt.
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N- (4-Azidocarbonyl-o-tolyl) -4-chlor-phthalimid inRückfluss gekocht, auf Zimmertemperatur gekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält das N- (4-Isocyanato-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid, welches bei 176 bis 1780 schmilzt.

Beispiel 2 : Ein Gemisch von 0,6g N-(4-t-Butoxycarbonylamino-o-tolyl)-4-chlor-phthalimid und 5 ml Trifluoressigsäure wird 2 h unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit 5%iger wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das N- (4-Amino- o-tolyl)-4-chlor-phthallmid, welches bei 203 bis 2040 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : Ein Gemisch von 0,5 g N- (4-Isocyanato-o-tolyl)-4-chlor- - phthalimid und 10 ml frisch destilliertem, trockenem tert.-Butanol wird 24 h in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Man erhält das N- (4-tert.-Butoxycarbonylamino-o-tolyl)-4-chlor- - phthalimid.

Beispiel 3 : Analog zu den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt :
1) N- (4-Amlno-o-tolyl)-3-methyl-phthalimid, Fp. 209 bis 2110 (nach Umkristallisation aus Methanol) ;
2) N- (4-Amino-o-tolyl)-4-methyl-phthalimid, Fp. 144 bis 1470 (aus Methanol) ;
3) N- (4-Amino-o-tolyl) -3-chlor-phthalimid, Fp. 209 bis 2110 (aus Methanol) ;
4) N- (4-Amino-o-tolyl) -4-brom-phthalimid, Fp. 208 bis 2110 ;

5) N- (4-Amino-2-chlor-phenyl)-4-chlor-phthalimid, Fp. 198 bis 2010 (aus Methanol) ;
6) N- (4-Amino-o-tolyl)-4-fluor-phthalimid, Fp. 180 bis 1820 (aus Äthanol) ;

7) N-(4-Amino-o-tolyl)-4-trifluormethyl-phthalmid, Fp. 161 bis 1630 (aus Äthanol) ;
8) N-(4-Amino-o-tolyl)-pyridin-2,3-dicarbonsäure-imid, Fp. 180 bis 1820 (aus Methanol) ;
9) N-(4-Amino-o-tolyl)-4-methylthio-phthalimid, Fp. 173 bis 1770 (aus Chloroform-Diäthyläther) ; 10) N-4-Amino-o-toyl)-4-methylsulfonyl-phthalimid, Fp. 214 bis 2200 ; 11) N- (4-Amino-o-tolyl)-4-dimethylcarbamoyl-phthalimid, Fp. 214 bis 2170 ; 12) N- (4-Amino-2-methylthiomethyl-phenyl)-4-chlor-phthalimid, Fp. 134 bis 1370 (aus Benzol) ; 13) N-(4-Amino-o-methylsulfonylmethyl-phenyl)-4-chlor-phthalimid, Fp. 253 bis 257 (aus Acetonitril);

14) N- (4-Amino-2-hydroxymethyl-phenyl)-4-chlor-phthalimid, Fp. 228 bis 230 (aus Essigester-Di- äthyläther) ; 15) N-(4-Amino-o-tolyl)-5-chlor-homophthalimid, Fp. 250 bis 2520 (aus Acetonitril); 16) N-(4-Amino-o-toyl)-thiophen-2,3-dicarbonsäure-imid, Fp. 237 bis 2400 (aus Essigester-Diäthyl- äther) ; 17) N-(4-Amino-o-tolyl)-pyridin-3,4-dicarbonsäure-imid, dessen Massenspektrum das Molekularion von 253 zeigt ;

18) N-(4-Amino-o-toyl)-4-methoxy-phthalimid, Fp. 158 bis 1610 ; 19) N- (4-Amino-o-tolyl)-4-carboxy-phthalimid, Fp. 2800 ; 20) N- (4-Amino-o-tolyl)-4-carbomethoxy-phthalimid ; Fp. 161 bis 1620 (aus Easigester-Diäthyläther) ; 21) N- (4-Amino-o-tolyl)-4-earbamoyl-phthalimid, Fp. 240 bis 2420 ; 22) N-(4-Amino-o-tolyl)-4-cyan-phthalimid, welches im I. R.-Spektrum Banden bei 3350,2240, 1785 und 1725 cm-1 (in Nuyol) zeigt ; 23) N-(4-Amino-o-toyl)-4-chlor-&alpha;-methyl-homophthalimid, welches im 1. -Spektrum Banden bei 1665
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Menge Wasser tropfenweise versetzt und das Rühren eine Woche bei Zimmertemperatur fortgesetzt.

Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester verdünnt, der erhaltene Niederschlag durch Filtrierung abgetrennt, das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 2-normaler Chlorwasserstoffsäure trituriert, filtriert und getrocknet. Man erhält das N- (4-Amino-o-tolyl) -4-methylsulfinyl- - phthalimid-hydrochlorid, welches bei 185 bis 1950 (unter Zersetzung) schmilzt.

Beispiel 5 : Ein Gemisch von 0,3 g N-(4-Amino-o-tolyl)-4-carbamoyl-phthalimid, 2 ml Dioxan und 5 ml Phosphoroxychlorid wird 1 h unter Rückfluss gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird In Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit kalter wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das N-(4-Amino-o-toyl)-4-cyan-phthalimid, welches im I. -Spektrum Banden bei 3350,2240, 1785 und 1725 cm-1 (in Nuyol) zeigt.
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6 : Man lostunter mechanischemRühren und leichtemErwärmen50 g N- (4-Amino-o-tolyl)-Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad so lange gerührt bis der erhaltene weisse Niederschlag eine feinkörnige, zur Filtration geeignete Form annimmt.

Nach Filtration wird der weisse, kuchenartige Niederschlag zuerst an der Luft und dann bei 250/0, 5 mmHg getrocknet. Man erhält das N- (4-Amino-o-tolyl)-4-chlor- - phthalimid-methansulfonat als weisses Pulver, das bei 2750 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen N- (4-Aminophenyl)-aromatischen-dioarbonsäureimiden der allgemeinen Formel EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> 2-Phenylenrest,spruch 1 gezeigten Formel (I), worin Ar die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R für Niederalkyl, a-Hydroxy-niederalkyl, m-Niederalkoxy-niederalkyl, o'-Niederalkylthio-niederalkyl, o'-Niederalkylsulfinyl- - niederalkyl oder -Niederalkylsulfonyl-niederalkyl, Halogen oder Trifluormethyl steht, und n 0 oder 1 bedeutet, oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der im Anspruch 1 gezeigten Formel (ni), worin X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und die übrigen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben,

hydrolysiert.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4 bis 7 zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel (I), worin Ar 1, 2-Phenylen, welches durch einen Substituenten ausgewählt von Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Methylthio, Äthylthio, Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, Carbo-methoxy, Cyan, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono- oder Di-methyl-carbamoyl, Mono- oder Diäthyl-carbamoyl, Mono- oder Di-methyl-sulfamoyl oder Mono-oder Diäthyl-sulfamoyl substituiert ist, bedeutet oder für unsubstituiertes oder durch eine Me- EMI7.1 dass man Ausgangsstoffe der im Anspruch 1 gezeigten Formel (III), worin X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und die übrigen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dassman Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III), worin X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ar EMI7.2 2-Phenylen, welches durchgangsstoffe der Formel (ill), worin X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ar 1, 2-Phenylen, welches durch einen der Substituenten ausgewählt aus Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, bedeutet, R für Methyl und n für Null steht, hydrolysiert.

12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen N- (4-Amino-phenyl)-aromatischen-dicarbonsäureimiden der Formel (I), worin Ar einen 1, 2-Phenylenrest, der durch einen Substituenten ausgewählt von Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl, Halogen, Trifluormethyl, Carbamoyl, Sulfamoyl, Mono-oder Di-niederalkyl-carbamoyl oder Mono-oder Di-niederalkyl- - sulfamoyl substituiert ist, bedeutet oder für unsubstituiertes oder durch Niederalkyl oder Halogen substituiertes 2,3- oder 3, 4- (Furylen, Thienylen oder Pyridylen) steht, R und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wobei Ar von der Gruppe CO durch den Rest CnH2n durch kein oder durch ein Kohlenstoffatom getrennt und somit ein 5 oder 6 Glieder enthaltender Ring gebildet wird,

und Säureadditionssalzen die- EMI7.3 worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat und X, R und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R eine Hydroxyniederalkylgruppe bedeutet, diese durch Behandlung mit Niederalkylhalogeniden oder-sulfaten zu einer Niederalkoxy-niederalkylgruppe veräthert, und/oder eine erhaltene Niederalkylthio-Verbindung zu der entsprechenden Niederalkylsulfinyl-oder Niederalkylsulfonyl-Verbindung oxydiert, und/oder eine erhaltene Carbamoyloder Sulfamoyl-Verbindung durch Behandlung mit Niederalkylhalogeniden oder-sulfaten in ihre N-Niederalkylderivate überführt, und/oder, wenn erwünscht,

eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomeren oder Racemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Ausgangsstoffe der Formel (ici) verwendet, worin die Acylaminogruppe X von einer Niederalkansäure oder Aralkansäure oder einem Kohlensäure-halbester, welche als aromatischen Rest Phenyl- oder einen H-Ar-Rest, worin Ar die im Anspruch 12 angegebene Bedeutung hat, abgeleitet ist.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Ausgangsstoffe der Formel (DI) verwendet, worin X eine Gruppe der Formel NCO, EMI7.4 steht.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Überführung der Gruppe X in die Aminogruppe durch saure oder basische Hydrolyse durchführt. <Desc/Clms Page number 8>

16. VerfahrennacheinemderAnsprüchel2undl5, dadurch gekennzeichnet, dassmandieHy- drolyse der Isocyanatogruppe mit einer starken anorganischen Säure durchführt. EMI8.1 nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadur ch gekenn zeichnet, dass man die Hy-drolyse einer Acylaminogruppe X mit einer wässerigen Base durchführt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit wässerigen Alkalimetallhydroxyden, -carbonaten oder quaternären Ammoniumhydroxyden durchführt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und 15 bis 18 zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 gezeigten Formel (I), worin Ar die im Anspruch 12 angegebene Bedeutung hat, und die Symbole R und n die im Anspruch 8 angegebenen Bedeutungen haben, oder ihren Säureadditionssalzen, dadurch ge- kennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der im Anspruch 1 gezeigten Formel (in), worin X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und die übrigen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und15 bis 18 zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel (I), worin Ar 1, 2-Phenylen, welches durch einen Substituenten ausgewählt von EMI8.2 moyl, Mono- oder Dimethyl-sulfamoyl oder Mono- oder Diäthyl-sulfamoyl substituiert ist, bedeutet oder für unsubstituiertes oder durch eine Methyl- oder Äthylgruppe oder ein Fluor-oder Chloratom substituiertes 2,3- oder 3, 4- (Furylen, Thienylen oder Pyridylen) steht, und die Symbole R und n die im Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen haben, oder ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der im Anspruch 1 gezeigten Formel (in), worin X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und die übrigen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (ici), worin X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ar 1, 2-Phenylen, welches durch einen Substituenten ausgewählt aus Methyl, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist, bedeutet, R für Methyl oder Äthyl steht, und n 0 oder 1 bedeutet, hydrolysiert.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man N- (4-X-o-tolyl)-4-chlorphthalimid, worin X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert.