DE1670097C3 - 5-[l (4-Chlorbenzoyl)- 3-indolylmethyl] -tetrazol und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

5-[l (4-Chlorbenzoyl)- 3-indolylmethyl] -tetrazol und Verfahren zu dessen Herstellung

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DE1670097C3 DE1670097A DEB0087757A DE1670097C3 DE 1670097 C3 DE1670097 C3 DE 1670097C3 DE 1670097 A DE1670097 A DE 1670097A DE B0087757 A DEB0087757 A DE B0087757A DE 1670097 C3 DE1670097 C3 DE 1670097C3
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Description

20
Die Erfindung betrifft eine neue Verbindung aus der Indolreihe, die sich durch eine sehr gute Wirkung gegen Entzündungen auszeichnet Die Verbindung ist das 5-[l-(4-Chlorbenzoyl)-3-indolylmethyl]-tetrazol.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von 5-[l-(4-ChlorbenzoyI)-3-indolylmethylj-tetrazol. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(3-IndolyImethyl)-tetrazol, vorzugsweise in Form seines Dialkalimetallsalzes mit p-Chlorbenzoylchlorid in äquimolarem Verhältnis in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -20° C bis etwa 50° C umsetzt
Als inerte organische Lösungsmittel seien beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol und die Dimethyl- und Diäthyl- -is äther von Äthylen- und Diäthylenglykol genannt
Die bevorzugte Acylierungstemperatur ist etwa 00C.
Das Dialkalisalz des 5(3-Indolylmethyl)-tetrazole (z. B. das Dinatriumsalz) kann durch Umsetzung des Indolyltetrazols mit zwei Äquivalenten eines Alkali- -to metalls (z. B. Natrium), eines Alkaliamids (z. B. Natriumamid) oder eines Alkalihydrids (z. B. Natriumhydrid) hergestellt werden.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Salze des 5-[l-(4-Chlorbenzoyl)-3-indolylmethyl]-tetrazols, wie die des Natriums, Kaliums, Calciums, Aluminiums sowie des Ammoniums weiter die Salze nichttoxischer Amine wie Trialkylaminen, einschließlich Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-0-phenäthyIamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Di-benzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin,
N-(niederes)-Alkylpiperidine, z. B. N-Äthylpiperidin, Morpholin, Dimethylamin, Methylcyclohexylamin, Glucosamin und andere Amine, welche zur Bildung von 5"> Salzen mit Benzylpenicillin verwendet werden.
Wie eingangs erwähnt stellt die Verbindung gemäß der Erfindung ein entzündungshemmendes Mittel sehr guter Wirksamkeit dar, wertvoll bei der Behandlung von Arthritis und rheumatischen Erkrankungen. «)
In Versuchen wurde die Verbindung gemäß der Erfindung 5-[l^-ChlorbenzoylJ-S-indolylmethylj-tetrazol mit l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-ä-indolylessigsäure (Indomethacin), einem bekannten, marktgängigen, entzündungshemmenden Mittel verglichen. hs
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß auf Grund der Toxizität und der gastrointestinalen Reizwirkung von Indomethacin die Verbindung gemäß der Erfindung überlegen ist Der technische Fortschritt der erfindungsgemäßen Verbindung zeigt sich besonders augenfällig in der grafischen Darstellung der Ergebnisse der Vergleichsversuche.
Bei dem Versuch wurden die beiden Verbindungen hinsichtlich der jeweiligen entzündungshemmenden Wirksamkeit verglichen, und zwar unter Verwendung des Adjuvans induzierten Anhritis Tests von G1 e η und Gray (Am. J. Vet Res. 26, 1180, 1965). Indomethacin wurde oral in Dosen von 1, 2 und 4oig/kg/Tag verabreicht und die Verbindung gemäß der Erfindung wurde in Dosen von 64, 156 und 256 mg/kg/Tag verabreicht Jeweils 10 Tiere wurden für jede Dosis getestet Die folgende graphische Darstellung faßt die Wirkung der beiden Verbindungen bezüglich des arthritischen Index in % Hemmung zusammen. Aus der graphischen Darstellung ist ersichtlich, daß keine Daten für die 4 mg/kg/Tag Dosis Indomethacin angegeben wurden, denn diese Dosis hatte den Tod von 6 pro 10 Tieren innerhalb der ersten Behandlungswoche zur Folge. Bei allen diesen Tieren ergab die Autopsie Magengeschwüre und gastrointestinale Reizung.
Hingegen starb keines der Tiere, denen die Verbindung gemäß der Erfindung in Dosen bis zu 256 mg/kg verabreicht wurden. Es wurden auch keine Anzeichen gastrointestinaler Ulzeration festgestellt Alle Dosen der Verbindung gemäß der Erfindung riefen eine größere entzündungswidrige Wirkung als die tolerierten Dosen Indomethacin hervor.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß Indomethacin trotz einer dosenmäßig größeren Wirksamkeit als die erfindungsgemäße Verbindung toxisch wirkt und gastrointestinale Reizung bei Dosen hervorruft, die der minimalen wirksamen Dosis, die für das Auftreten entzündungshemmender Aktivität erforderlich ist äquivalent oder nur geringfügig höher ist Dagegen zeigt die Verbindung gemäß der Erfindung weder Anzeichen von Toxizität noch gastrointestinaler Reizung bei Dosen, die viermal so hoch sind wie die wirksame Mindestdosis im ödemversuch und bei Dosen, die eine größere Hemmung der Adjuvans Arthritis als die tolerierten Dosen Indomethacin bewirken.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind sauer und können in ihrer freien Form oder in Form ihrer nichttoxischen Salze verabreicht werden. Sie können in Form von Einheitsdosen zur oralen oder parenteralen Verabreichung mit organischen oder anorganischen Feststoffmaterialien oder Flüssigkeiten, die pharmazeutisch brauchbare Träger darstellen, zu pharmazeutischen Präparaten verbunden und zubereitet sein. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pulverkörnern, Kapseln, Suspensionen, Lösungen od. dgl. vorliegen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung: Beispiel
Herstellung von 5-[l -(4-Chlorbenzoyl)-3-indolylmethyl]-tetrazol
Eine Lösung von 12,5 g (0,0628 Mol) 5-(3-Indolylmethyl)-tetrazol in 50 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren langsam zu einer gekühlten (Eis/Wasserbad) Suspension von Natriumhydrid (5,5 g einer 58,6°/oigen Natriumhydriddispersion in Petroleum oder Erdöl, 0,134 Mol Natriumhydrid) in 50 ml Dimethylformamid gegeben. Man ließ die Reaktionsmischung sich auf
Raumtemperatur (etwa 25° C/erwärmen und setzte das Rühren 15 Minuten lang fort Die Reaktionsmischung wurde gekühlt (Eis/Wasserbad) und eine Lösung von 12,0 g (0,0635 Mol) p-Chtorbenzoylchlorid in 30 ml Dimethylformamid tropfenweise über einen Zeitraum von 25 Minuten zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt
Die Reaktionsmischung wurde filtriert Das Ritrat wurde in einem Umlaufverdampfer bei 400C zur Trockene reduziert Der Rückstand wurde mit einem kleinen Volumen Methanol behandelt und dann abermals zur Trockene reduziert Eine Lösung des Rückstandes in kaltem Wasser wurde mit konz. Salzsäure angesäuert
Der ausgefällte Feststoff (15,0 g) wurde aus Methanol kristallisiert, wobei blaßgelbe Kristalle, F.=229 bis 2300C, mit einem Wechsel der Kristallstruktur bei 105 bis 115"C, erhalten wurden. Das Produkt wurde aufeinanderfolgend aus Chloroform, Methanol und Chloroform umkristallisiert und schließlich bei 100° C/ 0,03 mm 3 Stunden getrocknet, wobei 5-[l-(4-Chlorbenzoyl)-3-indolylmethyl]-tetrazol als farblose Kristalle F. = 233 bis 2340C, erhalten wurden.
Analyse Ci7H12ClN5O:
Ben: C 60,46, H 3,58, Cl 10,50, N 20,74%; gef.: C 60,26, H 3,55, Cl 103, N 21,04%.
Das 5-(3-Indolylmethyl)-tetrazol kann in folgender Weise hergestellt werden:
Eine Mischung von 10,0 g (0,064 Mol) 3-Indolylessigsäurenitril, 4,2 g (0,0646 Mol) Natriumazid und 3,5 g (0,0654 Mol) Ammoniumchlorid in 60 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren 14 Stunden lang bei etwa 100°C erhitzt Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene reduziert Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und auf einen pH-Wert von 2 angesäuert Der Rückstand kristallisierte beim Kühlen und unter Triturierung aus. Der Feststoff wurde gesammelt und unter Behandlung mit Bleichkohle oder entfärbender Holzkohle aus Wasser umkristallisiert, wobei 8,5 g eines glänzenden kristallinen Produkts erhalten wurden. Aufeinanderfolgende Umkristallisationen des Produkts aus Äthylacetat/»Skellysqlve B« (Kp. 60 bis 68°), Wasser und schließlich Äthylacetat/»Skellysolve B« ergaben 5-(3-Indolylmethyl)-tetrazol als weißliche Kristalle, F. = 182 bis 183° C
-20 H
+20 i
40 H
60 H
80
100
Wirkung von 5-/~l-( 4-Chl orbenzoyl )-3-i ndolylmethyV7tetrazol und Indomethacin bei der Hemmung von Polyarthritis bei Ratten.
TrägerkontroiIniveau
O \
V N Indomethacin *
erfindungsgemäße Verbindung s* *""■** 64 mg/kg
^- —ο- — _
» 128 mg/kg
200 mg/kg
Normalni veau
10
20
30
τ 40
Tage nach Injektion von Mycobacterium.Butyricum

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 5-[l-(4-ChlorbenzoyO-3-indolylmethyl]-tetrazol sowie dessen pharmazeutisch brauchbaren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(3-lndolylmethyl)-tetrazol, vorzugsweise in Form seines Dialkalimetallsalzes mit p-ChlorbenzoylchJorid in äquimolarem Verhältnis in einem inerten <o organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -200C bis etwa 500C umsetzt und gewünschtenfaJls ein erhaltenes 5-[l-(4-Chlorbenzoyl)-3-indolylmethyl]-tetrazol mit einer entsprechenden Base in ein pharmazeutisch brauchba- >3 res Salz überführt
DE1670097A 1965-07-01 1966-06-28 5-[l (4-Chlorbenzoyl)- 3-indolylmethyl] -tetrazol und Verfahren zu dessen Herstellung Expired DE1670097C3 (de)

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