DE1670097B2 - 5-eckige klammer auf 1-(4-chlorbenzoyl)- 3-indolylmethyl eckige klammer zu -tetrazol und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

5-eckige klammer auf 1-(4-chlorbenzoyl)- 3-indolylmethyl eckige klammer zu -tetrazol und verfahren zu dessen herstellung

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DE1670097B2 DE1966B0087757 DEB0087757A DE1670097B2 DE 1670097 B2 DE1670097 B2 DE 1670097B2 DE 1966B0087757 DE1966B0087757 DE 1966B0087757 DE B0087757 A DEB0087757 A DE B0087757A DE 1670097 B2 DE1670097 B2 DE 1670097B2
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Description

Die Erfindung betrifft eine neue Verbindung aus der Indolreihe, die sich durch eine sehr gute Wirkung gegen Entzündungen auszeichnet. Die Verbindung ist das 5-[ I-(4-Chlorbenzoyl)-3-indolylmethyl]-tetrazol.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von 5-[l-(4-Ch!orbenzoyl)-3-indolylmethyl]-tetrazol. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(3-lndolylmeihyl)-tetrazol, vorzugsweise in Form seines Dialkalimetallsalzes mit p-Chlorbenzoylchlorid in äquimolarcm Verhältnis in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -20"C bis etwa 500C umsetzt.
Als inerte organische Lösungsmittel seien beispielsweise Dimethylformamid, Dimtthylacetamid, Dioxan. Benzol, Toluol, Xylol und die Dimethyl- und Diäthyläther von Äthylen- und Diüthylenglykol genannt.
Die bevorzugte Acylierungstemperatur ist etwa 00C.
Das Dialkalisalz des 5-(3-lndolylmethyl)-tetrazols (z. B. das Dinatriumsalz) kann durch Umsetzung des Indolyltetrazols mit zwei Äquivalenten eines Alkalimetalls (z. B. Natrium), eines Alkaliamids (z. B. Natriumamid) oder eines Alkalihydrids (z. B. Natriumhydrid) hergestellt werden.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Salze des 5-[l-(4-Chlorbenzoyl)-3-indolylmethyl]-tetrazols, wie die des Natriums, Kaliums, Calciums, Aluminiums sowie des Ammoniums weiter die Salze nichttoxischer Amine wie Trialkylaminen, einschließlich Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-yJ-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Di-benzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin,
N-(niederes)-Alkylpiperidine, z. B. N-Äthylpiperidin, Morpholin, Dimethylamin, Methylcyclohexylamin, Glucosamin und andere Amine, welche zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet werden.
Wie eingangs erwähnt stellt die Verbindung gemäß der Erfindung ein entzündungshemmendes Mittel sehr guter Wirksamkeit dar, wertvoll bei der Behandlung von Arthritis und rheumatischen Erkrankungen.
In Versuchen wurde die Verbindung gemäß der Erfindung 5-[I -(4-Chlorbenzoyl)-3-indolylmethyl]-tetrazol mit l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyO-indolylessigsäurc (Indomethacin), einem bekannten, marktgängigen, entzündungshemmenden Mittel verglichen.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß auf Grund der Toxizität und der gastrointestinalen Reizwirkung von Indomethacin die Verbindung gemäß der Erfindung überlegen ist Der technische Fortschritt der crfindungsgemüßen Verbindung zeigt sich besonders augenfällig in der grafischen Darstellung der Ergebnisse der Vergleichsvcrsuche.
Bei dem Versuch wurden die beiden Verbindungen hinsichtlich der jeweiligen entzündungshemmenden Wirksamkeit verglichen, und zwar unter Verwendung des Adjuvans induzierten Arthritis Tests von G 1 e η und Gray (Am. |. Vet. Res. 26, 1180, l%5). Indomethacin wurde oral in Dosen von 1, 2 und 4 mg/kg/Tag verabreicnt, und die Verbindung gemäß der Erfindung wurde in Dosen von 64, 156 und 256 mg/kg/Tag verabreicht. Jeweils 10 Tiere wurden für jede Dosis getestet. Die folgende graphische Darstellung faßt die Wirkung der beiden Verbindungen bezüglich des arthritischen Index in % Hemmung zusammen. Aus der graphischen Darstellung ist ersichtlich, daß keine Daten für die 4 mg/kg/Tag Dosis Indomethacin angegeben wurden, denn diese Dosis hatte den Tod von 6 pro 10 Tieren innerhalb der ersten Behandlungswoche zur Folge. Bei allen diesen Tieren ergab die Autopsie Magengeschwüre und gastrointestinale Reizung.
Hingegen starb keines der Tiere, denen die Verbindung gemäß der Erfindung in Dosen bis zu 256 mg/kg verabreicht wurden. Es wurden auch keine Anzeichen gastrointestinalcr Ulzeration festgestellt. Alle Dosen der Verbindung gemäß der Erfindung riefen eine größere entzündungswidrige Wirkung als die tolerierten Dosen Indomethacin hervor.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß Indomethacin trotz einer dosenmäßig größeren Wirksamkeit als die erfindungsgemäße Verbindung toxisch wirkt und gastrointestinale Reizung bei Dosen hervorruft, die der minimalen wirksamen Dosis, die für das Auftreten entzündungshemmender Aktivität erforderlich ist, äquivalent oder nur geringfügig höher ist. Dagegen zeigt die Verbindung gemäß der Erfindung weder Anzeichen von Toxizität, noch gastrointestinaler Reizung bei Dosen, die viermal so hoch sind wie die wirksame Mindestdosis im ödemversuch und bei Dosen, die eine größere Hemmung der Adjuvans Arthritis als die tolerierten Dosen Indomethacin bewirken.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind sauer und können in ihrer freien Form oder in Form ihrer nichttoxischen Salze verabreicht werden. Sie können in Form von Einheitsdosen zur oralen oder parenteralen Verabreichung mit organischen oder anorganischen Feststoffmaterialien oder Flüssigkeiten, die pharmazeutisch brauchbare Träger darstellen, zu pharmazeutischen Präparaten verbunden und zubereitet sein. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pulverkörnern, Kapseln, Suspensionen, Lösungen od. dgl. vorliegen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung:
Beispiel
Herstellung von 5-[1-(4-Chlorbenzoyl)-3-indolyltnethyl]-tetrazol
Eine Lösung von 12,5 g (0,0628 Mol) 5-(3-lndolylmethyl)-tetrazol in 50 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren langsam zu einer gekühlten (Eis/Wasserbad) Suspension von Natriumhydrid (5,5 g einer 58,6%igen Natiiumhydriddispersion in Petroleum oder Erdöl,0,134 Mol Natriumhydrid) in 50 ml Dimethylformamid gegeben. Man ließ die Reaktionsmischung sich auf
Raumtemperatur (etwa 25'C) erwärmen und setzte das Rühren 15 Minuten iang fort. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt (Eis/Wasserbad) und eine Lösung von 12,0 g (0,0685 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid In 30 ml Dimethylformamid tropfenweise über einen Zeitraum > von 25 Minuten zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaklionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde in einem Umlaufverdampfer bei 400C zur in Trockene reduziert. Der Rückstand wurde mit einem kleinen Volumen Methanol behandelt und dann abermals zur Trockene reduziert. Eine Lösung des Rückstandes in kaltem Wasser wurde mit konz. Salzsäure angesäuert.
Der ausgefällte Feststoff (15,0 g) wurde aus Methanol kristallisiert, wobei blaßgelbe Kristalle, F. = 229 bis 2300C, mit einem Wechsel der Krisiallstruktur bei 105 bis I15"C, erhalten wurden. Das Produkt wurde aufeinanderfolgend aus Chloroform, Methanol und >n Chloroform umkristallisiert und schließlich bei 100°C/ 0,03 mm 3 Stunden getrocknet, wobei 5-[1-(4-Chlorbenzoyl)-3-indolylmethyl]-tetrazol als farblose Kristalle F. = 233 bis 234°C, erhalten wurden.
AnalyseC'i7H|2ClN,O:
Ben: C 60,46, H 3,58, Cl 10,50, N 20,74%;
gef.: C 60,26, H 3,55, Cl 10,59, N 21,04%.
Das 5-(3-lndolylmethyl)-tetrazol kann in folgender Weise hergestellt werden:
Eine Mischung von 10,0 g (0,064 Mol) 3-Indolylessigsäurenitril, 4,2 g (0,0646 Mol) Natriumazid und 3,5 g (0,0654 Mol) Ammoniumchlorid in 60 m! Dimethylformamid wurde unter Rühren 14 Stunden lang bei etwa 1000C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene reduziert. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der Rückstand kristallisierte beim Kühlen und unter Triturierung aus. Der Feststoff wurde gesammelt und unter Behandlung mit Bleichkohle oder entfärbender Holzkohle aus Wasser umkristallisiert, wobei 8,5 g eines glänzenden kristallinen Produkts erhalten wurden. Aufeinanderfolgende Umkristallisationen des Produkts aus Äthylacetat/»Skellysolve B« (Kp. 60 bis 68°), Wasser und schließlich Äthylacetat/wSkellysolve B« ergaben 5-(3-lndolylmethy!)-tetrazol als weißliche Kristalle, F.= 182 bis 183° C.
-20 -
E
E
(U
+ 20 -
40 -
60 -
80
100
Wirkung von E-/"l-( 4-Chl orbenzoy 1 )-3-i ndoly 1 ,methyljtetrazol und Indomethacin bei der Hemmung von Polyarthritis bei Ratten. ,
Trägerkontroilniveau
1 mg/kg
2 mg/kg
erfindungsgemäße Verbindung
* 64 mg/kg
ο 128 mg/kg
"· 200 mg/kg
Normalniveau
10
1 20 30
40
Tage
nach Injektion von Mycobacterium.Butyricum

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 5-[I (4-Chlorbenzoyl)-3-indolylmethy l]-ietrazol sowie dessen pharmazeutisch brauchbaren Salze. '■
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(3-lndolylmethyl)-tetrazol, vorzugsweise in Form seines Dialkalimetallsalzes mit p-Chlorbenzoylchlorid in äquimolarem Verhältnis in einem inerten '" organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa — 20DC bis etwa 50°C umsetzt und gcwünschtenfalls ein erhaltenes 5-[!-(4-Chlorbenzoyl)-3-indolylmethyl]-tetrazol mit einer entsprechenden Base in ein pharmazeutisch brauchba- '"' res Salz überführt.
DE1670097A 1965-07-01 1966-06-28 5-[l (4-Chlorbenzoyl)- 3-indolylmethyl] -tetrazol und Verfahren zu dessen Herstellung Expired DE1670097C3 (de)

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FI47489B (de) 1973-08-31
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