CH616656A5

CH616656A5 -

Info

Publication number: CH616656A5
Application number: CH1484974A
Authority: CH
Inventors: Harm Jan Dr Panneman
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1973-11-09
Filing date: 1974-11-06
Publication date: 1980-04-15
Also published as: JPS5546389B2; HU171856B; FR2250521B1; US3972932A; JPS5077328A; ZA746701B; IE40409L; DE2452691A1; IE40409B1; NL7315350A; SE7414045L; DK138791C; CA1032962A; DK579774A; FR2250521A1; FI324374A; ES431775A1; FI62064C; FI62064B; BE822019A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-Phenyl-2-aminoguanidinderivaten, bei denen der Phenylring in den Stellungen 2 und 6 substituiert ist.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel:

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6

bei der zwischen dem Kohlenstoffatom der Guanidingruppe und einem der benachbarten Stickstoffatome eine Doppelbindung vorliegt und

R0 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hy-droxy-, Alkoxy- oder Alkyl-(1- bis 6 C)-Gruppe,

Ri und R2 jeweils ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl-(1 bis 4 C)- oder Alkoxy-(l bis 4 C)-Gruppe,

R3, R'3 und R"3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-(1 bis 4 C)-Gruppe bedeutet, wobei wegen der Doppelbindung nicht gleichzeitig die drei Reste R3, R'3 und R"3 vorhanden sein können,

R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-(1 bis 4 C)-, eine Hydroxy- oder AIkoxy-(l bis 4 C)-Gruppe oder eine Amino-gruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Alkyl-(1 bis 4 C)-Gruppen substituiert ist, bedeutet,

Rs und R6 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-(1 bis 6 C)- oder eine Acylgruppe oder R5 und R6 zusammen eine Alkyliden-, Cycloalkyliden- oder Aralkylidengruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze,

unter der Voraussetzung, dass, wenn R4 eine Methylgruppe und R„, R3, R"3, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, Ri und R2 nicht gleichzeitig eine Methylgruppe sind, und dass R4, Rs und R6 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn Rt und R2 beide Chlor darstellen, wertvolle biologische Aktivitäten besitzen.

Die Verbindungen der Formel I besitzen eine starke und langanhaltende antihypertensive Aktivität sogar bei oraler Verabreichung. Im Gegensatz zu manchen anderen Verbindungen, die eine Erniedrigung des Blutdruckes über eine adrenerge Neuronenblockierungswirkung ausüben, wirken die neuen Verbindungen direkt auf die den Blutdruck regulierenden Zentren des zentralen Nervensystems, ohne dass sie zu starken sedativen Nebenwirkungen führen, die üblicherweise die Anwendung von zentral wirksamen antihypertensiven Verbindungen weniger günstig machen.

Verbindungen, welche durch die Definition der Formel I ausgeschlossen wurden, sind bereits bekannt (siehe J.A.C.S. 76, 781 [1954] sowie GB-PS 1 209 880).

Die Verbindungen I werden hergestellt durch Kondensation des Cyanamides oder des entsprechenden Carbodiimides der allgemeinen Formel II:

(II)

in welcher R0, Rj, Rz, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und bei dem zwischen dem Kohlenstoffatom

15

(I)

und einem der benachbarten Stickstoffatome eine weitere Bindung vorhanden ist, so dass entweder R3 oder R4 nicht vorhanden ist, oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindungen mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III:

20

H-

N

■N

Rr

(III)

R'

*R,

in welcher R"3, Rs oder R6 die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz davon.

Die Verbindungen I werden ferner erhalten durch Kon-30 densation eines O- oder S-Alkyliso-(thio)-harnstoffes der allgemeinen Formel IV:

35

R

0"

R'

,N R,

R.

R

rr-C

in welcher R0, Ri, R2, R3, R'3 und R4 die oben angege-45 bene Bedeutung haben und bei dem eine zusätzliche Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und einem der benachbarten Stickstoffatome vorliegt, so dass entweder R3 oder R'3 nicht vorhanden ist, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine niedere Alkyl-, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthyl-50 gruppe bedeutet, oder eines Säureadditionssalzes davon mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III oder einem Säureadditionssalz davon.

Die Verbindungen I werden ferner hergestellt durch Kondensation eines O- oder S-Alkyliso-(thio)-amino-harnstoffes 55 der allgemeinen Formel V:

(V)

«N N

R»

in welcher R0, Ri, R2, R3, R"3, Rs, Rò. X und R die oben angegebene Bedeutung haben und bei dem eine zusätzliche Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und einem der benachbarten Stickstoffatome vorliegt, so dass entweder R3 oder R"3 nicht vorhanden ist, oder eines Säureadditionssalzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI:

H-N-R4 (VI)

in der R'3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz davon.

Das zuletzt genannte Verfahren wird üblicherweise angewandt, wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der R4 eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aminogruppe bedeutet.

Die für die oben angegebenen Synthesen erforderlichen Ausgangssubstanzen, besonders die Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formeln II, IV und VI, können auf eine Weise hergestellt werden, wie sie für derartige Verbindungen üblich ist. Einige dieser Verfahren zur Herstellung der Ausgangssubstanzen ist zur Illustrierung schematisch in dem folgenden Reaktionsschema angegeben.

reaktionsschema

>

TO-* Ro

11

Itosch

^Triäthylamin

R1

n=c=nr4 ii

*NR4 n-c .hj

R2 R3 V>5CH3

|| 1 /ä r n-c

Rl l(R3 H) \^b(0Ac)2/Na0H

.■ff

^SCH,

N=C=S

R"3/R6 bn \

' R"3 /r6

l'

CH3J

R„

it 1 /51yrg

N=C

Rc

VsCH?

R? V 3

0 V^y*Ml-C-N

r,

ii

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8

Die Umsetzung der Ausgangssubstanzen II oder IV mit einem Hydrazin der Formel III oder die Umsetzung der Ausgangssubstanz V mit einem Amin oder Aminderviat der Formel VI wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des angewandten, vorzugsweise inerten, Lösungsmittels durchgeführt.

Beispiele für Hydrazine der Formel III, die für die oben angegebenen Kondensationsreaktionen angewandt werden können, sind Hydrazin, Methylhydrazin, N,N'-Dimethylhy-drazin, N,N'-Diäthylhydrazin, N-Methyl-N'-propylhydrazin, N-Methyl-N'-isopropylidenhydrazin, N-Äthyl-N',N'-dime-thylhydrazin usw. sowie deren Säureadditionssalze.

Beispiele für Verbindungen der Formel VI, die für die Kondensationsreaktion mit der Ausgangssubstanz V angewandt werden können, sind Ammoniak, Methylamin, Äthyl-amin, Dimethylamin, Diäthylamin, Isopropylamin, Isobutyl-amin, aber besonders Hydrazin, Methylhydrazin, N,N-Dime-thylhydrazin, N,N'-Dimethylhydrazin, N,N-Diäthylhydrazin, N-Methyl-N'-propylhydrazin, N-Methyl-N'-isopropyliden-hydrazin, N-Äthyl-N',N'-dimethylhydrazin, Hydroxylamin, Hydroxylaminäthyläther, N-Methylhydroxylamin, Hydroxyl-aminpropyläther, N-Isopropylhydroxylamin, N-Methylhy-droxylaminmethyläther usw. sowie deren Säureadditionssalze.

Im allgemeinen sind die gegebenenfalls an dem Phenylring (R0), den Stickstoffatomen (R3, R'3, R"3, R4, Rs, R6)

und/oder an dem Sauerstoffatom (R4 = Alkoxy) des Endproduktes I vorhandenen Substituenten schon in einer der oben angegebenen Ausgangssubstanzen vorhanden. Es ist jedoch auch möglich, diese Substituenten in dem nach der angegebenen Kondensationsreaktion erhaltenen Endprodukt einzuführen oder zu modifizieren. Zum Beispiel kann die N-Hydroxy-gruppe einer Verbindung I (R4 = OH) auf übliche Weise mit einem Alkylierungsmittel, wie Diazomethan, Diazoäthan oder Dimethylsulfat, oder mit Hilfe einer Williamson-Synthese al-kyliert werden. Das Stickstoffatom der 2-Aminogruppe einer Verbindung I kann acyliert werden, z. B. mit einem Acylhalo-genid oder Anhydrid, oder alkyliert, z. B. mit einem Alkylha-logenid oder durch Reduktion der entsprechenden Acylgruppe auf übliche Weise. Bestimmte Substituenten an der Phenyl-gruppe einer Verbindung I können ferner in andere Substituenten umgewandelt werden. Zum Beispiel kann eine Hydroxylgruppe auf übliche Weise in eine Alkoxygruppe, eine Methoxygruppe, in eine Hydroxylgruppe usw. umgewandelt werden.

Eine Umsetzung, die vorzugsweise nach der oben angegebenen Kondensationsreaktion durchgeführt wird, besteht in der Umwandlung einer Verbindung I, bei der beide Reste Rs und R6 Wasserstoff atome sind, in eine Verbindung I, bei der Rs und R6 zusammen eine Alkyliden-, Cycloalkyliden- oder Aralkylidengruppe bedeuten, auf übliche Weise durch Umsetzung einer Verbindung I (Rs und R6 = H) mit einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Aldehyd oder Keton. In diesem Zusammenhang sind aliphatische Aldehyde oder Ketone mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propanal, 2-Butanon, 2- oder 3-Pentanon und besonders Aceton, die cycloaliphatischen Aldehyde oder Ketone mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentanon, Cyclohexanon, 4-Methylcyclohexanon, Cyclooctanon, l-Cyclohexyl-3-pentanon oder 1-Cyclohexylpropanon und die aromatischen Aldehyde oder Ketone mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, bei denen die aromatische Gruppe eine Phenylgruppe ist, wie Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, 1-Phenylpropanon oder l-Phenyl-3-pentanon, bevorzugt.

Verbindungen der Formel 1 mit einer acylierten 2-Aminogruppe (Rs oder R6 = Acyl) werden auch vorzugsweise hergestellt durch Acylierung einer Verbindung I, bei der Rs oder R6 ein Wasserstoffatom ist. Die angewandte Acylgruppe ist v orzugsweise abgeleitet von einer niederen aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder einer Carbaminsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Phenylessigsäure, Carbaminsäure, N-Methylcarbaminsäure oder N,N-Diäthylcarbaminsäure.

Die Verbindungen der Formel I werden als freie Base oder als Säureadditionssalz erhalten, je nach den Reaktionsbedingungen, unter denen sie hergestellt worden sind. Gegebenenfalls kann die freie Base I aus dem Salz I hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung mit einer alkalischen Verbindung oder mit Hilfe eines Ionenaustauschers, und die freie Base I kann in ein Säureadditionssalz auf übliche Weise umgewandelt werden.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze werden erhalten durch Umsetzung der freien Base I mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure, HBr, HJ, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykol-säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Sali-cylsäure, Benzoesäure usw.

Die Verbindungen der Formel I können oral sowie parenteral verabreicht werden, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,001 bis 50 mg pro kg Körpergewicht. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in eine geeignete Dosisform zur oralen oder parenteralen Verabreichung gebracht, z. B. eine Tablette, Pille, Kapsel, Lösung, Suspension, Emulsion, auf eine in der pharmazeutischen Industrie für andere biologisch wirksame Verbindungen übliche Weise.

Eine Dosisform zur oralen Verabreichung ist bevorzugt. Die im Hinblick auf ihre deutliche antihypertensive Aktivität bevorzugten Verbindungen sind solche der Formel I, bei denen (einzeln oder in Kombination)

Rj und R2 ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, besonders Verbindungen, in denen Ri und R2 Halogenatome sind,

R0 ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe in 4-Stel-lung am Phenylring (ParaStellung, bezogen auf die Guani-dinogruppe) ist,

Rs und R6 Wasserstoff atome oder zusammen eine Alkyliden-, Aralkyliden- oder Cycloalkylidengruppe sind, R3, R3' und R3" jeweils Wasserstoffatome sind und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

A. 1 -(2,6-Dichlorphenyl)-2-aminoguanidinsalze 47,4 g l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methyl-isothioharn-stoff • HJ wurden in 66 ml Äthanol suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 6,55 ml Hydrazinhydrat gegeben und das Gemisch anschliessend 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und der entstehende Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 30,4 g; Fp HJ-Salz: 208 bis 210° C.

Das HCl-Salz wurde erhalten durch Umwandlung des erhaltenen Hydrojodids in die freie Base und Behandlung der freien Base mit methanolischer HCl-Lösung.

Fp HCl-Salz: 280 bis 283°C.

Durch Behandlung der freien Base mit Maleinsäure wurde das entsprechende Maleat erhalten.

Fp Maleat: 168 bis 170° C.

B. 1 -(2.6-Dichlorphenyl)-2-isopropyliden-aminoguanidin • HCl 2,0 g l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-aminoguanidin-HCl (Beispiel 1 ) wurden in 4 ml Eisessig suspendiert und anschliessend 0,85 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von 10 ml Äther zu dem Gemisch erhielt man einen Niederschlag, der aus Äthanol/Äther umkristallisiert wurde.

Ausbeute: 2 g; Fp 208 bis 210° C.

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Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-benzyliden-aminoguanidin • HCl; Fp 216 bis 217° C;

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(2,6-dichlorbenzyliden)-amino-guanidin • HCl; Fp 230 bis 231° C;

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-cyclohexyliden-aminoguani-din • HCl; Fp 140 bis 155° C;

l-(2,6-DichlorphenyI)-2-cyclooctyliden-aminoguani-din • HCl; Fp 120 bis 135° C.

Beispiel 2

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise erhielt man durch Kondensation eines Hydrazins mit l-(2,6-Dichlor-phenyl )-2-methyl-isothioharnstoff • H J :

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methylaminoguanidin • HJ ; Fp 220 bis 221° C;

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-dimethylaminoguanidin • HCl; Fp >280°C;

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methyl-2-dimethylaminoguani-din; Rf in Methanol : Essigsäure (98:2) = 0,55 auf Si02;

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-isopropylidenaminoguani-din- HCl; Fp 205 bis 210° C;

l-(2,6-DichIorphenyl)-2-isopropylaminoguanidin • HCl; Fp 227 bis 228° C.

Beispiel 3

A. l-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3-dimethyl-isothioharnstoff • HCl

13,0 g 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methylthioharnstoff wurden in 115 ml Methanol gelöst und anschliessend 5,4 ml Me-thyljodid zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Durch Zugabe von Äther zu dem Gemisch erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert wurde.

Ausbeute: 18,9 g; Fp HJ-Salz: 180 bis 183° C.

Fp HCl-Salz: 173 bis 175° C.

B. l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-amino-3-methylguanidin • HCl 12,7 g des unter A erhaltenen HCl-Salzes wurden in 23 ml Methanol gelöst und anschliessend 2,2 ml Hydrazinhydrat zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Tage unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Si02, eluiert mit Chloroform : Methanol 8:2) wurde der Rückstand gereinigt und aus Isopropanol/Äther umkristallisiert.

Ausbeute: 5 g; Fp 162 bis 164° C.

C. Auf die unter B beschriebene Weise wurde l-(2,6-Di-chlorphenyl)-2,3-dimethyl-isothioharnstoff (hergestellt aus A durch Behandlung mit KOH) umgesetzt mit 1,1-Dimethyl-hydrazin, 1,2-Dimethylhydrazin bzw. Äthylhydrazin zu:

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-dimethyIamino-3-methylguani-din (Öl);

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methyl-2-methylamino-3-me-thylguanidin (Öl); und l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-äthylamino-3-methylguanidin (Öl).

Rf in Methanol : Essigsäure (98:2), 0,70, 0,65 bzw. 0,68 auf Si02.

Beispiel 4

l-(2,6-Dimethylphenyl)-2-aminoguanidin • HCl 6,4 g l-(2,6-Dimethylphenyl)-2-methyl-isothioharn-stoff • HJ wurden unter Erhitzen in 10 ml Äthanol gelöst, zu dem 1 ml Hydrazinhydrat zugegeben worden war. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Durch Zugabe von 20 ml Äther zu dem Gemisch entstand ein Niederschlag, der abfiltriert wurde.

Ausbeute: 5,2 g; Fp HJ-Salz: 151 bis 153° C.

Dieses Hydrojodid wurde auf übliche Weise in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt.

Fp. 192 bis 193° C.

Beispiel 5

l-(2-Chlor-6-methylphenyl)-2-aminoguanidin • HCl 6,8 g l-(2-Chlor-6-methylphenyI)-2-methylisothioharn-stoff • HJ (Fp: 183 bis 184° C) wurden in 10 ml Äthanol suspendiert, zu dem 1 ml Hydrazinhydrat zugegeben worden war. Das Gemisch wurde 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (Öl) wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert.

Ausbeute: 5,3 g; Fp HJ-Salz 183 bis 184° C, Fp HCl-Salz 239 bis 241 °C.

Auf ähnliche Weise erhielt man l-(2-Chlor-6-methyl-phenyl)-2-dimethylaminoguanidin durch Umsetzung mit 1,1 -Dimethylhydrazin.

Ausgehend von dem Hydrojodid der l-Phenyl-2-methyl-isothioharnstoffderivate mit verschiedenen Phenylsubstituen-ten wurden die folgenden Verbindungen auf die oben beschriebene Weise hergestellt:

l-(2,6-Dichlor-4-jodphenyl)-2-aminoguanidin • HCl; Fp HCl-Salz: 229 bis 231° C;

l-(2,6-Dimethoxy-phenyl)-2-aminoguanidin; Fp HCl-Salz: 179 bis 180° C;

1 -(2-Chlor-4,6-dimethoxyphenyl)-2-aminoguanidin ; Fp HCl-Salz: 193 bis 194° C;

1 -(2,6-Dihydroxyphenyl)-2-aminoguanidin ; l-(2,6-Dichlor-4-hydroxy-phenyl)-2-aminoguanidin.

Beispiel 6

l-(2,6-Dimethylphenyl)-l-methyl-2-aminoguanidin • HCl Zu 8,2 g l-(2,6-Dimethylphenyl)-l-methylcyanamid in 30 ml Äthanol wurden 3,4 g Hydrazinhydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert.

Ausbeute: 7,8 g; Fp 187 bis 188° C.

Bei Verwendung von 1,1-Dimethylhydrazin anstelle von Hydrazin-hydrochlorid erhielt man l-(2,6-Dimethylphenyl)-l-methyI-2-dimethylaminoguanidin als ölige Substanz.

Rf in Methanol : Essigsäure (98:2) = 0,63 (Si02).

Auf die oben beschriebene Weise wurde die Verbindung

1-(2,6-Dichlorphenyl)-l-methyl-2-aminoguanidin • HCl hergestellt, Fp 124 bis 125° C.

Beispiel 7

l-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-2-methylguanidin und l-(2,6-Dimethylphenyl)-2-methyl-aminoguanidin 5,7 g 2,6-Dimethylphenylcyanamid wurden in 25 ml Äthanol gelöst und anschliessend 3,2 g Methylhydrazin zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Das verbleibende Öl bestand aus zwei Isomeren. Mit Hilfe einer Silicagelsäure wurden beide Substanzen getrennt. Die Verbindung l-(2,6-DimethyIphenyl)-

2-methylaminoguanidin (Öl) wurde erhalten durch Elution mit Chloroform : Methanol (8:2); Ausbeute 0,7 g.

Rf in Methanol : Essigsäure (98:2) = 0,62 auf Si02 und die Verbindung l-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-2-methylgua-nidin (Öl) durch Elution mit Chloroform : Methanol (6:4); Ausbeute: 1,8 g.

Rf in Methanol: Essigsäure (98:2) = 0,54 auf Si02. Fp HCl-Salz 225 bis 226° C.

Beispiel 8

Auf die in Beispiel 6 oder 7 beschriebene Weise wurden ausgehend von 2,6-Dimethylphenylcyanamid oder 2,6-Di-chlorphenylcyanamid die folgenden Verbindungen erhalten:

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methylaminoguanidin • HJ, Fp 220 bis 222° C;

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-isopropylidenaminoguani-din • HCl; Fp 208 bis 209° C;

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l-(2,6-Dimethylphenyl)-2-aminoguanidin-HCl, Fp 192 bis 193 ° C.

Beispiel 9

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-amino-3-methylguanidin • HCl

Zu 4 g N-(2,6-Dichlorphenyl)-N'-methylcarbodiimid in 10 ml absolutem Äthanol wurden 1,35 g Hydrazinhydrochlo-rid zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 2,5 g; Fp 162 bis 164° C.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden freien Basen hergestellt:

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methylamino-3-methylguanidin und l-(2,6-DichlorphenyI)-2-amino-2,3-dimethylguanidin.

Beispiel 10

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3-diaminoguanidin ■ HCl

10 g l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methylisothiosemicarbazid (Öl), das aus dem entsprechenden HJ-Salz (Fp 154 bis 155° C) durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge KOH erhalten worden war, wurden in 20 ml Äthanol gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 2,7 g Hydrazinhydrochlorid zugegeben und das Gemisch anschliessend 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurden 50 ml Chloroform zugegeben und einige Minuten gerührt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert.

Ausbeute nach Umkristallisieren aus Isopropanol 3 g, Fp 179 bis 180° C.

Beispiel 11

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-amino-3-hydroxy-guanidin

6,5 g l-(2,6-DichlorphenyI)-2-methylisothiosemicarbazid wurden in einem Gemisch von 13 ml Äthanol und 0,9 g Hy-droxylamin gelöst. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen des Gemisches wurde der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Si02, Elution mit Chloroform : Methanol 8:2). Ausbeute: 2,5 g (Öl); Rf in Methanol : Essigsäure (98:2) = 0,63 auf Si02.

Beispiel 12

Auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise erhielt man:

A. l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-amino-3-methylguanidin • HCl durch Umsetzung von l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methyliso-thiosemicarbazid mit Methylamin • HCl, Fp 161 bis 163 ° C.

B. l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methyl-aminoguanidin • HJ durch Umsetzung von l-(2,6-Dichlorphenyl)-2(S)-methyl-3-methylaminoisothioharnstoff-HJ mit Ammoniumjodid, Fp 220 bis 222° C.

C. l-(2,6-Dimethylphenyl)-l-methyl-2-aminoguani-din-HCI durch Umsetzung von l-(2,6-Dimethylphenyl)-l-methyl-2(S)-methyl-3-aminoisothioharnstoff mit Ammoniumchlorid, Fp 186 bis 188° C.

Beispiel 13

l-(2,6-Dichlor-4-tolyl)-2-aminoguanidin • HJ A. 1 -(2,6-Dichlor-4-tolyl)-3 -benzoylthioharnstoff

Zu einer Lösung von 10,6 g 2,6-Dichlor-4-toluidin in 80 ml Aceton wurde eine frisch hergestellte Lösung von Ben-

zoylisothiocyanat, das erhalten worden war aus 5,2 g NH4CNS + 7,1 ml Benzoylchlorid in 120 ml Aceton, zugegeben und das Gemisch anschliessend 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 90 ml Aceton gelöst und dann in 800 ml Wasser gegossen. Es entstand ein Niederschlag, der abfiltriert und aus 750 ml Methanol umkristallisiert wurde. Ausbeute 9,75 g; Fp 184 bis 185° C.

B. l-(2,6-Dichlor-4-tolyl)-thioharnstoff 9 g des unter A erhaltenen Produktes wurden 5 Minuten mit 113 ml 2,5n NaOH unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 22,5 ml 36%iger HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und dann mit 25% NH4OH (1,4 ml) auf einen pH-Wert von 8 gebracht. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 6 g; Fp 220 bis 222° C.

C. l-(2,6-Dichlor-4-tolyl)-2-methylisothioharnstoff ■ HJ 5,9 g des unter B erhaltenen Produktes wurden in 49 ml Methanol suspendiert und anschliessend 2,5 ml Methyljodid zugegeben. Das Gemisch wurde dann 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde anschliessend mit 50 ml Äther verrieben, getrocknet und aus Äthanol/Äther umkristallisiert.

Ausbeute: 72 g; Fp 198 bis 199° C.

D. l-(2,6-Dichlor-4-tolyl)-2-aminoguanidin • HJ Zu 7,18 g l-(2,6-Dichlor-4-tolyl)-2-methylisothioharn-stoff-HJ (C) in 26 ml Äthanol suspendiert, wurden 1,3 ml Hydrazinhydrat zugegeben und das Gemisch anschliessend 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.

Ausbeute: 6,35 g, Fp HJ-Salz 203 bis 205° C;

Fp HCl-Salz 149 bis 150° C.

Beispiel 14

1 -(2,6-Dichlorphenyl)-2-formylaminoguanidin ■ HCl 10,4 g l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-aminoguanidin-HCl wurden in 10 ml Ameisensäure suspendiert und anschliessend das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von 50 ml Äther zu dem Gemisch erhielt man einen Rückstand, der abfiltriert und getrocknet wurde.

Ausbeute: 10,3 g; Fp 182 bis 183°C.

Auf übliche Weise wurden die folgenden Acylderivate erhalten:

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-acetylaminoguanidin ■ HCl; Fp 223 bis 225° C;

l-(2,6-Dichlorphenyl)-2-phenylacetyIaminoguanidin; l-(2,6-Dimethylphenyl)-2-acetylaminoguanidin.

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung neuer 2,6-disubstituierter Phenylaminoguanidinverbindungen der allgemeinen Formel:

CI)

R0 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hy-droxy-, Alkoxy-(l bis 6 C)- oder Alkyl-(1 bis 6 C)-Gruppe, Ri und R2 jeweils ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl-(1 bis 4 C)- oder Alkoxy-(l bis 4 C)-Gruppe,

R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-(1 bis 4 C)-, eine Hydroxy- oder Alkoxy-(l bis 4 C)-Gruppe oder eine Amino-

gruppe, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Alkyl-(1 bis 4 C)-Gruppen substituiert ist, bedeutet,

20 Rä und R6 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-(1 bis 6 C)- oder eine Acylgruppe oder R5 und R5 zusammen eine Alkyliden-, Cycloaikyliden- oder Aralkylidengruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze, unter der Voraussetzung, dass, wenn R4 eine Methylgruppe und R0, R3, R"3, R5 und 25 R6 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, Rj und R2 nicht gleichzeitig eine Methylgruppe sind und dass R4, Rs und R6 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn Rx und R2 beide Chlor darstellen,

dadurch gekennzeichnet, dass 30 a) ein Cyanamid oder das entsprechende Carbodiimid der Formel II:

in welcher R0, Ri, R2, R3 und R4 die oben angegebene Be- 45 handen ist, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindungen deutung haben und bei dem zwischen dem Kohlenstoffatom und einem der benachbarten Stickstoffatome eine weitere Bindung vorhanden ist, so dass entweder R3 oder R4 nicht vor-

H N «

mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III:

N

i \

Dil \

(III)

in welcher R"3, Rs und R6 die oben angegebene Bedeutung b) ein O- oder S-Alkyliso-(thio)-harnstoff der allgemei-

haben, oder einem Säureadditionssalz davon kondensiert wird, nen Formel IV:

oder

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R in der Ausgangsverbindung der Formel IV eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.

25 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer Säure in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.

30 4. Verfahren zur Herstellung neuer 2,6-disubstituierter Phenylaminoguanidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I':

R1

R

0"

R„

.Nrrr.C' .

i

/■

N-

RM.

•R,

Rr

EI']

bei der zwischen dem Kohlenstoffatom der Guanidingruppe und einem der benachbarten Stickstoffatome eine Doppelbindung vorliegt, und

R0 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, AIkoxy-(l bis 6 C)- oder Alkyl-(1 bis 6 C)-Gruppe,

R] und R2 jeweils ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl-(I bis 4 C)- oder Alkoxy-(l bis 4 C)-Gruppe,

R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-(1 bis 4 C)-Gruppe, eine Hydroxy- oder Alkoxy-(l bis 4 C)-Gruppe oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Alkyl-(1 bis 4 C)-Gruppen substituiert ist, bedeutet,

R5 und R6 eine Acylgruppe, Wasserstoff oder Alkyl (1 bis 6 C) bedeuten, unter der Voraussetzung, dass entweder Rs oder R6 Acyl bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Cyanamid oder das entsprechende Carbodiimid der Formel 11:

50

55

60

in welcher R0, Ri, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und bei dem zwischen dem Kohlenstoffatom und einem der benachbarten Stickstoffatome eine weitere Bin-65 dung vorhanden ist, so dass entweder R3 oder R4 nicht vorhanden ist, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindungen mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III':

616 656

3

616 656

in welcher R0. Rt, R2, R3, R'3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und bei dem eine zusätzliche Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und einem der benachbarten Stickstoffatome vorliegt, so dass entweder R3 oder R'3 nicht vorhanden ist, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder ein Säureadditionssalz davon mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III oder einem Säureadditionssalz davon kondensiert wird, oder c) ein O- oder S-Alkyliso-(thio)-aminoharnstoff der all-5 gemeinen Formel V :

CV)

in welcher R0, Ri, R2, R3, R"3, Rs, Rô> X und R die oben angegebene Bedeutung haben und bei dem eine zusätzliche Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und einem der benachbarten Stickstoffatome vorliegt, so dass entweder R5 oder R"3 nicht vorhanden ist, oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI:

R's I

H-N-R4

(VI)

in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz davon kondensiert wird.

4

H— N

ï

in welcher R"3 die oben angegebene Bedeutung hat und R's und R'6 Wasserstoff oder Alkyl-(1 bis 6 C) ist, wobei [III1] jedenfalls R's oder R'6 Wasserstoff ist, oder einem Säure additionssalz davon kondensiert wird, oder

5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung der Formel I' in ihr phar-

50

mazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.

5 b) ein O- oder S-Alkyliso-(thio)-harnstoff der allgemeinen Formel IV:

[IV]

in welcher R0, Ri, R2, R3, R'3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und bei dem eine zusätzliche Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und einem der benachbarten Stickstoffatome vorliegt, so dass entweder R3 oder R'3 nicht vorhanden ist, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder ein Säureadditions25

salz davon mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III' oder einem Säureadditionssalz davon kondensiert wird, oder c) ein O- oder S-Alkyliso-(thio)-aminoharnstoff der allgemeinen Formel V:

[V]

in welcher R0, Ri, R2, R31 R"3* R's* R'e< X und R die oben angegebene Bedeutung haben und bei dem eine zusätzliche Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und einem der benachbarten Stickstoffatome vorliegt, so dass entweder R3 oder R"3 nicht vorhanden ist, oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI:

T'-

H-N-R4 (VI)

in welcher R'3 und R4 die oben angegebene Bedeutung

45 haben, oder einem Säureadditionssalz davon kondensiert wird und die nach a), b) oder c) erhaltene Verbindung acyliert wird.

6. Verfahren zur Herstellung neuer 2,6-disubstituierter Phenylaminoguanidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I":

R,

/

%

R1

i

N.

R,

.N,

o

[I"]

616 656

R0 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkoxy-(l bis 6 C)- oder Alkyl-(1 bis 6 C)-Gruppe, Ri und R2 jeweils ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl-(1 bis 4 C)- oder Alkoxy-(l bis 4 C)-Gruppe,

R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-(1 bis 4 C)-, eine Hydroxy- oder Alkoxy-(l bis 4 C)-Gruppe oder eine Amino-gruppe, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Alkyl-(1 bis 4 C)-Gruppen substituiert ist, bedeutet,

Rs und R6 zusammen eine Alkyliden-, Cycloalkyliden-oder Aralkylidengruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze,

dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Cyanamid oder das entsprechende Carbodiimid der Formel II:

R1

[II]

*R,

in welcher R0, Rt, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und bei dem zwischen dem Kohlenstoffatom und einem der benachbarten Stickstoffatome eine weitere Bindung vorhanden ist, so dass entweder R3 oder R4 nicht vorhanden ist, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindun30

gen mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III":

H-

RM.

\

[III"]

H

10

in welcher R"3 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem Säureadditionssalz davon kondensiert wird, oder b) ein O- oder S-Alkyliso-(thio)-harnstoff der allgemeinen Formel IV:

20

25

in welcher R0, Ri, R2, R3 R'3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und bei dem eine zusätzliche Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und einem der benachbarten Stickstoffatome vorliegt, so dass entweder R3 oder R'3 nicht vorhanden ist, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder ein Säureadditionssalz davon mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III" oder einem Säureadditionssalz davon kondensiert wird, oder c) ein O- oder S-AlkyIiso-(thio)-aminoharnstoff der allgemeinen Formel V":

[V"]

in welcher R0, Ri, R2, R3, R"3, X und R die oben angegebene Bedeutung haben, und bei dem eine zusätzliche Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und einem der benachbarten Stickstoffatome vorliegt, so dass entweder R3 oder R"3 nicht vorhanden ist, oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI:

f'

H-N-R4

(VI)

60

in welcher R'3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz davon kondensiert wird, und die nach a), b) oder c) erhaltene Verbindung mit einem entsprechenden aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Aldehyd oder Keton umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung der Formel I" in ihr pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt wird.