FI62064C - Foerfarande foer framstaellning av nya 2,6-disubstituerade fenylaminoguanidinfoereningar vilka aer anvaendbara saosom blodtrycknedsaettande laekemedel - Google Patents

Description

PuäS^n ΓΒΐ KUULUTUSjULKAISU ,ΛΛ, .

Mjk ® (11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 620 6 4

Patentti myönn-Hty 10 II 1932 ^ ~ ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.^ C 07 C 133/1 0 SUOMI —FINLAND (21) P*t*nttlh«k*mo· —Pit«f«*n»öknln| 32^3/7^ (22) Htktmliplivl —Anaeknlngadag 07.11·79 ^ ^ (23) Alkupiivi—Gtltlfhettdtj 07.11.79 (41) Tulkit |utklMksl — BIMt off«ntli| 20 0$ 75 »tantti- j. rekisterihallitus ΝΛα*ωρ«οη j. kuuLluik^n pv*,-

Patent, och registerstyrelsen AmBkan uttagd och utUkrtften ptiblksrad 30.07.82 (32)(33)(31) ryy4«*f ««uolkni*—B«fird prlortMt 09 · 11 · 73

Hollanti-Holland(NL) 7315350 (71) Akzo N. V., IJssellaan 82» Arnhem, Hollanti-Holland(NL) (72) Harm Jan Panneman, Oss, Hollanti-Holland(NL) (79) Oy Kolster Ab (59) iMenetelmä verenpainetta alentavina lääkkeinä käytettävien uusien 2,6-disubstituoitujen fenyyliaminoguanidiiniyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya 2,6-disubstituerade fenylaminoguanidinföreningar, vilka är användbara sasom blodtryck-nedsättande läkemedel

Keksinnön kohteena on analogiamenetelmiä yleiskaavan I mukaisen verenpainetta alentavana lääkkeenä käytettävän yhdisteen /R1 R* A,

Vn.—4 I r'^_N./R^

R2 R3 I" SSs‘R

4 6 2 62C64 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa yhdisteessä on yksi kaksoissidos guanidiiniryhmän hiiliatomin ja jonkin viereisen typpiatomin välillä, ja jossa RQ on vety, halogeeni, hydroksi, alkoksi (1-6 C) tai alkyyli (1-6 C), ja R2 ovat halogeeneja tai hydroksi-, alkyyli- (1-4 C) tai alkoksi-ryhmiä (1-4 C), R^, R'2 3a RH3 ovat vetyjä tai alkyyliryhmiä (1-4 C) , jolloin yksi substituenteista R^, R'^ ja R"3 puuttuu kaksoissidok-sesta johtuen, R^ on vety, alkyyli (1-4 C), hydroksi, alkoksi (1-4 C) tai amino, jossa on mahdollisesti substituenttina yksi tai kaksi al-kyyliryhmää (1-4 C), R^ ja ovat vetyjä tai alkyyliryhmiä (1-6 C) tai 1-10 hiiliatomia sisältävästä orgaanisesta karboksyylihaposta peräisin olevia asyyliryhmiä, tai R,- + R^ yhdessä muodostavat alkyli-deenin (1-6 C), sykloalkylideenin (5-12 C) tai aralkylideenin (7-12 C), -edellyttäen, että jos R^ on metyyli ja Rq, R^, R"^, R5 Ja Rg ovat vetyjä, R^ ja R2 eivät voi samanaikaisesti olla metyyliryhmiä, ja jos R^ ja R2 ovat molemmat klooriatomeja, RQ, R3, R"^, R4, ja Rg eivät voi olla samanaikaisesti vetyatomeja.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas ja kauan kestävä verenpainetautia ehkäisevä vaikutus, myös suun kautta annettuna.

Toisin kuin monet muut yhdisteet, joiden verenpainetta alentava vaikutus johtuu adrenergisestä neuroneita salpaavasta vaikutuksesta, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat suoraan keskushermosto järjestelmän verenpainetta sääteleviin keskuksiin aiheuttamatta voimakkaita rauhoittavia sivuvaikutuksia, jotka yleensä tekevät keskushermostoon vaikuttavien, verenpainetautia ehkäisevien yhdisteiden käytön vähemmän toivottavaksi.

Samantyyppisiä aminoguaniineja tunnetaan GB-patenttijulkaisusta 1 209 880 ja FI-patenttihakemuksesta 2150/71. GB-patenttijulkaisusta tunnetut yhdisteet eivät kuitenkaan kuulu esillä olevan keksinnön suojapiiriin, ja FI-patenttihakemuksesta 2150/71 tunnettujen yhdisteiden rakenne poikkeaa esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä .

GB-patenttijulkaisussa 800 869 on esitetty allergisten sairauksien hoitoon käytettäviä yhdisteitä, jotka kemialliselta rakenteeltaan läheisesti muistuttavat esillä olevan hakemuksen mukaisia yhdisteitä. Kuitenkaan mitkään kyseisen GB-patenttijulkaisun mukaisista yhdisteistä eivät kuulu orto,orto-disubstituoituihin fenyyli-johdannaisiin, joista esillä olevassa hakemuksessa on kysymys. Keksinnön mukaiset orto,orto-disubstituoidut fenyyliyhdisteet ovat uusia 3 62064 yhdisteitä, joiden farmakologiset ominaisuudet yllättäen eroavat GB-patenttijulkaisussa 800 869 esitetyistä kemialliselta rakenteeltaan niitä läheisesti muistuttavista yhdisteistä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti antamalla a) kaavan

Rl

•v - X

Ί N— C^r NR.

r I" R2 R3 mukaisen syanamidin tai karbodi-imidin tai niiden happoadditiosuo-lan, jossa kaavassa RQ, R^, R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja jossa on yksi ylimääräinen sidos hiiliatomin ja jonkin viereisen typpiatomin välillä, niin että joko R^ tai R^ puuttuu, tai b) kaavan R0“tX /.NR4 Ύ "N — C' I I \k R1 R3 mukaisen O- tai S-alkyyli-iso(tio)-urean tai sen happoadditiosuolan, jossa kaavassa R^, R^, R3, R^, R'3 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, X on happi tai rikki ja R on alempi alkyyli (1-4 C) ja jossa on yksi ylimääräinen sidos hiiliatomin ja jonkin viereisen typpiatomin välillä, niin että joko R3 tai R'3 puuttuu, reagoida kaavan 4 6 2 C 6 4

H - N - N/ES

l XR

R 3 R6 mukaisen hydratsiinin tai hydratsiinijohdannaisen tai niiden happo-additiosuolan kanssa, jossa kaavassa R"g, R5 3a R6 merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi ja joko ennen tätä suolaksi muuttamista tai sen jälkeen yhdiste I, jossa Rg ja Rg ovat vetyjä, voidaan asyloida tavalliseen tapaan tai sen voidaan antaa reagoida alifaat-tisen, sykloalifaattisen tai aromaattisen aldehydin tai ketonin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa yhdistettä I, jossa Rg ja Rg yhdessä muodostavat alkylideeni-, sykloalkylideeni- tai aralkylideeniryhmän.

Jälkimmäisen menetelmän käyttöä suositellaan, jos tarkoituksena on valmistaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R^ on hyaroksi-, alkoksi- tai aminoryhmä.

Edellä mainituissa synteeseissä tarvittavia lähtöaineita valmistetaan tämän tapaisten yhdisteiden valmistamiseen yleisesti käytettävällä tavalla.

Menetelmävaihtoehtojen a) ja b) mukaiset reaktiot suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilan ja käytettävän, edullisesti neutraalin liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa.

Esimerkkejä hydratsiineista, joita voidaan käyttää edellä mainituissa kondensointireaktioissa, ovat esimerkiksi hydratsiini, me-tyylihydratsiini, N,N'-dimetyylihydratsiini, Ν,Ν-dietyylihydratsiini, N-metyyli-N'-propyylihydratsiini, N-metyyli-N'-isopropylideenihydrat-siini, N-etyyli-N',N'-dimetyylihydratsiini jne., samoin kuin niiden happoadditiosuolat.

Reaktiossa, joka suoritetaan edullisesti edellä mainitun kon-densointireaktion jälkeen, lopputuote I, jossa sekä Rg että Rg ovat vetyjä, muutetaan yhdisteeksi I, jossa Rg ja Rg yhdessä muodostavat alkylideeni-, sykloalkylideeni- tai aralkylideeniryhmän, tavalliseen tapaan antamalla yhdisteen I (Rg ja Rg = H) reagoida alifaattisen, sykloalifaattisen tai aromaattisen aldehydin tai ketonin kanssa.

Tässä yhteydessä pidetään edullisimpina alifaattisia aldehydejä tai ketoneja, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten formaldehydiä, asetaldehy-diä, propanaalia, 2-butanonia, 2- tai 3-pentanonia ja, erityisesti asetonia, sykloalifaattisia aldehydejä tai ketoneja, joissa on 5-12 hiiliatomia, kuten syklopentanonia, sykloheksanonia, 4-metyyli-syklo- 5 62064 heksanonia, syklo-oktanonia, l-sykloheksyyli-3-pentanonia tai 1-syk-loheksyylipropanonia, ja aromaattisia aldehydejä tai ketoneja, joissa on 7-12 hiiliatomia ja joissa aromaattinen ryhmä on fenyyliryhmä, kuten bentsaldehydi, fenyyli-asetaldehydi, 1-fenyylipropanoni tai l-fenyyli-3-pentanoni.

Myöskin yhdisteitä, joissa on asyloitu 2-aminoryhmä (R^ tai R6 = asyyli) valmistetaan edullisesti asyloimalla yhdiste I, jossa R^ tai Rg on vety. Käytettävä asyyliryhmä on saatu edullisesti pienimolekyylisestä alifaattisesta tai aralifaattisesta karboksyylihapos-ta tai karbamiinihaposta, kuten etikkahaposta, propionihaposta, fenyylietikkahaposta, karbamiinihaposta, N-metyylikarbamiinihaposta tai Ν,Ν-dietyylikarbamiinihaposta.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana riippuen reaktio-olosuhteista, joissa niitä valmistetaan. Haluttaessa vapaata emästä I voidaan valmistaa suolasta I, esimerkiksi antamalla yhdisteen reagoida alkalisen yhdisteen kanssa tai käyttämällä ioninvaihtajaa, ja vapaa emäs I voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi tavalliseen tapaan.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja saadaan saattamalla vapaa emäs I kosketukseen orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, HBr:n, HJ:n, rikkihapon, fosforihapon, etikkahapon, propionihapon, glykolihapon, maleiinihapon, fumaari-hapon, malonihapon, meripihkahapon, viinihapon, maitohapon, sitruuna-hapon, askorbiinihapon, salisyylihapon tai bentsoehapon kanssa.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sekä suun kautta että parenteraalisesti, päivittäisen annoksen ollessa edullisesti 0,001-50 mg kehonpainoa kiloa kohden. Tähän tarkoitukseen annettavat yhdisteet sekoitetaan suun kautta tai parenteraalisesti annettavaksi soveltuvaan muotoon, esimerkiksi tableteiksi, kapseleiksi, pillereiksi, liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi tavallisin menetelmin.

Suun kautta annettava annosmuoto on ensisijainen annosmuoto.

Huomattavan verenpainetautia ehkäisevän vaikutuksensa takia edullisina pidetään lähinnä niitä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa (joko yksinään tai yhdessä toisten kanssa) R^ ja R2 ovat halogeeneja tai alkyylejä, erityisesti yhdisteitä, joissa sekä R^ että R2 ovat halogeeneja, RQ on halogeeni tai alkoksi ja se on fenyylirenkaan 4-asemassa (guanidiiniryhmään nähden para-asemassa), R5 ja Rg ovat vetyjä tai yhdessä muodostavat alkylideeni-, aralkylideeni- tai syklo- alkyl.ideeniryhmän, R^, R^ ja R!j ovat vetyjä. R^ on vety tai alkyyli.

Farmakologisten ominaisuuksien toteamiseksi GB-patenttijulkaisun 800869 mukaisista yhdisteistä valittiin mielivaltaisesti kaksi 6 £206 4 yhdistettä, joiden antihypertensiivinen aktiivisuus testattiin käyttäen koe-eläiminä ei-nukutettuja metakortikoidikäsittelyllä hyperten-siivisiksi tehtyjä rottia. Verenpaine mitattiin kolmen tunnin kuluttua siitä, kun tutkittava yhdiste oli annettu koe-eläimelle oraalisesti (annos 20 mg/kg) tai ihonalaisesti (annos 10 mg/kg). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

(annettu ihon- j annettu oraalisesti

Yhdiste (alaisesti ( 10 mg/kg) .· | (20 mg/kg) 1- (4-kloorifenyyli) -2-amino- ! guanidiini j - inaktiivinen 1-(2,4-kloorifenyyli)-2-amino- inaktiivinen guanidiini f ( r

Tuloksista ilmenee selvästi, että GB-patenttijulkaisun 800869 mukaisilla yhdisteillä ei ole merkittävää antihypertensiivistä aktiivisuutta.

Vertailun vuoksi sama testi suoritettiin esillä olevan hakemuksen mukaisilla yhdisteillä. Tulokset on esitetty taulukoissa I ja II. Taulukon II tulokset on saatu kokeesta, jossa testattiin yhdisteiden siedettävyyttä antamalla tutkittavaa yhdistettä Doca- rotille 20 mg/kg:n annoksena 24 tunnin välein kolme kertaa. Verenpaine mitattiin 3 tunnin, 24 tunnin, 27 tunnin, 48 tunnin, 51 tunnin ja 72 tunnin kuluttua kokeen alkamisesta. Yhdiste n:o 1 taulukoissa 1 ja 2 ei kuulu esillä olevan keksinnön suojapiiriin, vaan se on GB-patenttijulkaisusta 1 209 880 tunnettu vastaavan tetratso-lin lähtöaineena.

7 62064

Taulukko 1

Eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden antihyperten-siiviset aktiivisuudet P H1 Verenpaineen lasku Doca-rotilla_ n.o 0 annettu ihonalaisesti!] annettu oraalises; .HC1 _10 mg/kg !| 20 mg/kg P H "^NH.NHg 3 tunnin 2k tunnin i 3 tunnin 2k tunn.i 2 kuluttua kuluttua i kuluttua kuluttu·;.

1 R^=R2~C1; Rq = H ' -73 nanHg -16 mmHg j -82 mmHg -98 mmHg 2 R^=R2=C1; Rq = CH^ “9^ mm -9 xnm i -58 mm -13 mm 3 R^CH^i R2=C1; Rq=H “99 mm -l6 mm ! -50 mm -15 mm 1* R-^CH^ R2=CH3; Rq=H -58 mm -21 mm : -1*2 mm -17 mm 5 R1=R2=C1; Rq = I “55 % - -77 % -13 % 6 K “R “Cl·, Rq = Cl -60 % -9 % “1*7 % -12 % 7 R1=R2=0CH3; Rq = H -lk % -16 % 8 R =R =C1 ; Rq = OH -27 % “19 % 'j !0C ^ ' Y N-Cnw

L1 H

9 Y = isopropyleeni “50 mm -27 mm -130 mm -58 mm 10 Y = bentsylideeni -61+ mm -19 mm 11 Y = sykloheksylideeni “76 % -1+2 % -1*5 % -35 % 12 Y - syklo-oktylideeni -1*8 % -30 % -29 % h n 13 R3"=Hi, R^=CH3iR3*H -13 nm -15 mm lii R3"=CH3i r^r =H % -11 % -11 % "8 * 15 K3"=Rii=Hj R^=asetyyli “37 % 1 -13 % 16 R3"=^t=lH Rc—fqnnyyli -1*7 % -12 % 17 }V=R5*Hi R^= —NHg -21 mm -2I* mm 8 62064

Taulukko II

----- ~ - -- - * - - -- ' — - - -- I -- -----,-

Yhdisteen Vaikutus verenpaineeseen (annettu oraalisesti)__I

(katno taulukko I) 3 h 2k h | 2T h 48 h ,| 51 h | 78"h 1 -82 mm -38 mm -79 nim -Ui mm -107 mm 1 -33 mm 2 -58 mm -13 mm -1+3 mm -9 mm -1+3 mm -8 mm 3 -59 mm -15 mm -53 mm -10 mm -10 mm -12 mm 1+ -1*2 mm -17 mm -25 mm -19 mm -72 mm -20 mm 5 -77 % -13 % -57 % -16 % -63 % -1+2 % 6 -1+7 % -12 % -75 % -U7 S -73 % -1+3 % j 9 130 mm -58 mm -98 mm -6l mm -120 mm -25 mm j 11 ' -U5 % -35 % -70 % -37 % -68 % -30 % j

Esimerkki IA

1- (2,6-dikloorifenyyli)-2-aminoguanidiini-suolat 47,4 grammaa yhdistettä 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-isotiourea. HJ suspendoidaan 66 ml:aan etanolia. Tähän suspensioon lisätään 6,55 ml hydratsiinihydraattia, minkä jälkeen seosta keitetään 48 tuntia. Sitten seos jäähdytetään ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta.

Saanto: 30,4 g; HJ-suolan sulamispiste: 208-210°C.

HCl-suolaa saadaan muuttamalla saatu hydrojodidi vapaaksi emäkseksi ja käsittelemällä vapaata emästä HCl:n metanoliliuoksella.

HCl-suolan sulamispiste: 280-283°C.

Käsittelemällä vapaata emästä maleiinihapolla saadaan vastaavaa maleaattia.

Maleaatin sulamispiste: 168-170°C.

Esimerkki IB

1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-isopropylideeni-aminoguanidiini.HC1 2,0 g yhdistettä 1-(2,6-dikloori-fenyyli)-2-aminoguanidiini.HCl (esimerkki Ia) suspendoidaan 4 ml:aan jääetikkahappoa, minkä jälkeen lisätään 0,85 ml asetonia. Seosta sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisäämällä seokseen 10 ml eetteriä saadaan sakka, joka kiteytetään uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta.

Saanto: 2 g? sulamispiste: 208-210°C.

Vastaavalla tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-bentsylideeni-aminoguanidiini.HC1; 62064 9 sulamispiste: 216-217°C, 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-(2,6-dikloori-bentsylideeni)-aminoguanidiini.HC1; sulamispiste: 230-231°C, 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-sykloheksylideeni-aminoguanidiini.HC1; sulamispiste: 140-155°C, 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-syklo-oktylideeni-aminoguanidiini.HC1; sulamispiste: 120-135°C.

Esimerkki II

Esimerkissä IA kuvatulla tavalla valmistetaan kondensoimalla sopiva hydratsiini 1- (2,6-dik‘loorifenyyli)-2-metyyli-isotiourea. HJ:n kanssa seuraavia yhdisteitä: , 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyliaminoguanidiini.HJ: sulamispiste: 220-221°C, 1—(2,6-dikloorifenyyli)-2-dimetyyliaminoguanidiini:HC1; sulamispiste: >280°C, 1- (2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-2-dimetyyliaminoguanidiini;

Rf metanoli-etikkahappo-seoksessa (98:2) = 0,55 SiC^rlla, 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-isopropylideeniaminoguanidiini.HC1; sulamispiste: 205-210°C, 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-isopropyyliamino-guanidiini.HC1; sulamispiste: 227-228°C.

Esimerkki III

A. 1- (2,6-dikloorifenyyli)-2,3-dimetyyli-isotiourea»HC1 13,0 g 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyylitioureaa liuotetaan 115 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisätään 5,4 ml metyylijodidia. Seosta keitetään 2,5 tuntia ja sitten jäähdytetään. Lisäämällä seokseen eetteriä saadaan saostuma, joka suodatetaan erilleen. Saanto: ' 18,9 g; HJ-suolan sulamispiste: 180-183°C. HCl-suolan sulamispiste: 173-175°C.

B. 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-amino-3-metyyliguanidiini,HC1 12,7 g kohdassa A saatua HCl-suolaa liuotetaan 23 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisätään 2,2 ml hydratsiinihydraattia. Seosta keitetään 6 päivää ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (SiC>2, eluointi seoksella kloroformi/metanoli 8:2) ja kiteytetään uudelleen isopropanoli/eet-teri-seoksesta. Saanto: 5 g; sulamispiste: 162-164°C.

C. Samalla tavalla, joka on kuvattu kohdassa B, 1-(2,6-dikloorifenyyli) -2 , 3-dimetyyli -iso tiourea (valmistettu yhdisteestä A käsittelemällä sitä K0H:lla) muutetaan käsittelemällä sitä 1,1-di-metyylihydratsiinilla, 1,2-dimetyylihydratsiinilla tai etyylihydrat-siinilla yhdisteiksi: ίο 6 2.0 6 4 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-dimetyyliamino-3-metyyliguanidiini (öljyä); 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-2-metyyliamino-3-metyyliguanidiini (öljyä); ja 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-etyyliamino-3-metyyliguanidiini (öljyä).

Vastaavat Rf-arvot metanoli/etikkahappo-seoksessa (98:2) 0,70, 0,65 ja 0,68 Sienillä.

Esimerkki IV

1-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-amino-guanidiini.HC1 6,4 g yhdistettä 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-metyyli-isotio-urea.HJ liuotetaan lämmittäen 10 ml:aan etanolia, johon on lisätty 1 ml hydratsiinihydraattia. Seosta keitetään 18 tuntia ja sitten jäähdytetään. Lisättäessä seokseen 20 ml eetteriä muodostuu sakka, joka suodatetaan erilleen. Saanto: 5,2 g; HJ-suolan sulamispiste: 151-153°C. Tämä hydrojodidi muutetaan vastaavaksi hydrokloridiksi tavalliseen tapaan. Sulamispiste: 192-193°C.

Esimerkki V

1-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-2-amino-guanidiini.HC1 6,8 g yhdistettä 1-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-2-metyyli-iso-tiourea.HJ (sulamispiste: 183-184°C) suspendoidaan 10 ml:aan etanolia, johon on lisätty 1 ml hydratsiinihydraattia. Seosta keitetään 22 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännös (öljyä) kiteytetään uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta. Saanto: 5,3 g; HJ-suolan sulamispiste: 183-184°C, HCl-suolan sulamispiste: 239-241°C.

Käyttämällä lähtöaineina erilaisia fenyylisubstituentteja sisältävien 1-fenyyli-2-metyyli-isotiourea-johdannaisten hydrojodi-deja edellä kuvatulla tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 1-(2,6-dikloori-4-jodifenyyli)-2-aminoguanidiini,HC1; HCl-suolan sulamispiste: 229-231°C, 1-(2,6-dimetoksi-fenyyli)-2-aminoguanidiini? HCl-suolan sulamispiste: 179-180°C, 1-(2-kloori-4,6-dimetoksi-fenyyli)-2-aminoguanidiini; HCl-suolan sulamispiste: 193-194°C.

Esimerkki VI

1-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyyli-2-aminoguanidiini.HCl Liuokseen, jossa on 8,2 g 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-1-metyyli-syanamidia liuotettuna 30 ml:aan etanolia, lisätään 3,4 g hydratsii-nihydrokloridia. Seosta keitetään 20 tuntia, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta. Saanto: 7,8 g; sulamispiste: 187-188°C.

li 62 O 6 4 Käyttämällä hydratsiinihydrokloridin asemesta 1,1-dimetyyli-hydratsiinia saadaan 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyyli-2-dimetyyli-aminoguanidiinia öljymäisenä aineena. Rf-arvo metanoli/etikkahappo-seoksessa (98:2) = 0,63 (SiC^)·

Samalla tavalla kuin edellä on kuvattu, valmistetaan yhdistettä 1-(2,6-dikloorifenyyli)-l-metyyli-2-aminoguanidiini.HCl; sulamispiste: 124-125°C.

Esimerkki VII

1-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-amino-2-metyyliguanidiini ja 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-metyyli-aminoguanidiini 5,7 g 2,6-dimetyylifenyylisyanamidia liuotetaan 25 ml:aan etanolia, minkä jälkeen lisätään 3,2 g metyylihydratsiinia. Seosta keitetään 20 tuntia ja sitten haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävässä öljyssä on kahta isomeeriä. Isomeerit erotetaan silikageelipylväs-tä käyttäen. Yhdistettä 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-metyyli-aminoguanidiini (öljyä) saadaan eluoimalla kloroformi/metanoli-seoksella (8:2); saanto: 0,7 g. Rf-arvo metanoli/etikkahapposeoksessa (98:2) = 0,62 SiC^lla, ja yhdistettä 1-(2,6-dimetyylifenyyli) -2-amino-2-me-tyyliguanidiini (öljyä) saadaan eluoimalla kloroformi/metanoli-seoksella (6:4); saanto: 1,8 g. Rf-arvo metanoli/etikkahapposeoksessa (98:2) = 0,54 SiC^lla. Jälkimmäisen yhdisteen HCl-suola sulaa 225-226°C:ssa.

Esimerkki VIII

Samalla esimerkissä VI tai VII kuvatulla tavalla ja käyttämällä lähtöaineena 2,6-dimetyylifenyylisyanamidia tai 2,6-dikloori-fenyylisyanamidia saadaan seuraavia yhdisteitä: 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-aminoguanidiini.HC1, sulamispiste: 281°C, 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-aminoguanidiini.HJ, sulamispiste: 220-222°C, 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-isopropylideeni-aminoguanidiini.HC1, sulamispiste: 208-209°C, 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-aminoguanidiini.HC1, sulamispiste: 192-193°C.

Esimerkki IX

1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-amino-3-metyyliguanidiini.HC1

Liuokseen, jossa on 4 g N-(2,6-dikloorifenyyli)-N1-metyyli-karbodi-imidiä liuotettuna 10 ml:aan absoluuttista etanolia, lisätään 1,35 g hydratsiinihydrokloridia. Seosta sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös 12 6 2 0 6 4 kiteytetään uudelleen etanoli/eetteriseoksesta. Saanto: 2,5 g; sulamispiste: 162-164°C.

Esimerkki X

1- (2,6-dikloorif enyyli) -2,3-diamino-guanidiini .IICl 10 g 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-isotiosemikarbatsidia (öljyä), jota saadaan vastaavasta HJ-suolasta (sulamispiste 154-155°C) käsittelemällä ekvivalenttimäärällä KOH:a, liuotetaan 20 ml:aan etanolia. Tähän seokseen lisätään 2,7 g hydratsiinihydrokloridia, minkä jälkeen seosta keitetään 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisätään 50 ml kloroformia ja sekoitetaan muutaman minuutin ajan. Sen jälkeen muodostunut sakka suodatetaan erilleen. Saanto isopropa-nolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen: 3 g. Sulamispiste: 179-180°C.

Esimerkki XI

Esimerkissä X kuvatulla tavalla saadaan yhdisteitä: A. 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-amino-3-metyyliguanidiini.HC1 antamalla 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-isotiosemikarbatsidin reagoida metyyliamiini.HC1:n kanssa. Sulamispiste: 161-163°C.

B. 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-amino-guanidiini.HC1 antamalla 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-isotiosemikarbatsidin reagoida ammoniumkloridin kanssa. Sulamispiste: 280°C.

C. 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-aminoguanidiini.HJ antamalla yhdisteen 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2(S)-metyyli-3-metyyli-amino-isotiourea.HJ reagoida ammoniumjoididin kanssa. Sulamispiste: 220-222°C.

D. 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyyli-2-aminoguanidiini.HC1 antamalla 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyyli-2(S)-metyyli-3-amino-isotiourean reagoida ammoniumkloridin kanssa. Sulamispiste: 186- 188°C.

Esimerkki XII

1-(2,6-dikloori-4-tolyyli)-2-aminoquanidiini.HJ.

A. 1-(2,6-dikloori-4-tolyyli)-3-bentsoyylitiourea

Liuokseen, jossa on 10,6 g 2,6-dikloori-4-toluidiinia 80 ml:ssa asetonia, lisätään vastavalmistettua bentsoyyli-isotiosyanaatti-liuosta, joka on saatu 5,2 g:sta yhdistettä NH4CNS ja 7,1 ml:sta bentsoyylikloridia 120 ml:ssa asetonia, minkä jälkeen seosta keitetään tunnin ajan. Sen jälkeen seos jäähdytetään ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 90 ml:aan asetonia ja kaadetaan sitten 800 ml:aan vettä. Muodostuu sakka, joka suodatetaan erilleen ja kiteytetään 13 6 2 G 6 4 uudelleen 750 ml:sta metanolia. Saanto: 9,75 g; sulamispiste: 184-185°C.

B. 1-(2,6-dikloori-4-tolyyli)-tiourea 9 grammaa kohdan A mukaisesti saatua tuotetta keitetään 5 minuuttia 113 ml:n kanssa 2,5-normaalista NaOH:a. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, ja tehdään sitten happameksi (pH-arvoon 4) 22,5 ml :11a 36-prosenttista HCl:a ja sen jälkeen seos tehdään alkali-seksi lisäämällä 25-prosenttista NH^OH:a (1,4 ml), kunnes pH on 8. Tällä tavalla saatu sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa. Saanto: 6 g; sulamispiste: 220-222°C.

C. 1-(2,6-dikloori-4-tolyyli)-2-metyyli-isotiourea,HJ.

5,9 g kohdassa B saatua tuotetta suspendoidaan 49 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisätään 2,5 ml metyylijodidia. Seosta keitetään sitten 2,5 tuntia, ja sen jälkeen jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös trituroidaan sen jälkeen 50 ml :11a eetteriä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta.

Saanto: 7,2 g; sulamispiste: 198-199°C.

D. 1-(2,6-dikloori-4-tolyyli)-2-aminoguanidiini,HJ.

Seokseen, jossa on 7,18 g yhdistettä 1-(2,6-dikloori-4-tolyy- li)-2-metyyli-isotiourea.HJ (C) suspendoituna 26 ml:aan etanolia, lisätään 1,3 ml hydratsiinihydraattia, minkä jälkeen seosta keitetään 20 tuntia. Muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saanto: 6,35 g. HJ-suolan sulamispiste: 203-205°C; HCl-suolan sulamispiste; 149-150°C.

Esimerkki XIII

1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-formyyliaminoguanidiini.HC1 10,4 g yhdistettä 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-aminoguanidiini.HCl suspendoidaan 10 ml:aan muurahaishappoa, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Jäännös, joka saadaan lisäämällä seokseen 50 ml eetteriä, suodatetaan erilleen ja kuivataan. Saanto: 10,3 g; sulamispiste: 182-183°C.

Tavalliseen tapaan saadaan 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-asetyyli-aminoguanidiini.HCl; sulamispiste HCl: 223-225°C.

Claims (4)

14 62 06 4 Patenttivaatimus: Analogiamenetelmä yleiskaavan I mukaisen verenpainetta alentavana lääkkeenä käytettävän yhdisteen Ro--Γ I N - R. >S R2 R3 I" ^Rc R3 6 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa yhdisteessä on yksi kaksoissidos guanidiiniryhmän hiiliatomin ja jonkin viereisen typpiatomin välillä, ja jossa RQ on vety, halogeeni, hydroksi, alkoksi (1-6 C) tai alkyyli (1-6 C), R, ja R ovat halogeeneja tai hydroksi-, alkyyli- (1-4 C) tai alkok- J- ^ · Il siryhmiä (1-4 C), R,, R, ja R_ ovat vetyjä tai alkyyliryhmiä (1-4 C), J J J I II jolloin yksi substituenteista R^, R^ ja R^ puuttuu kaksoissidokses-ta johtuen, R^ on vety, alkyyli (1-4 C), hydroksi, alkoksi (1-4 C) tai amino, jossa on mahdollisesti substituenttina yksi tai kaksi alkyyliryhmää (1-4 C), R^ ja Rg ovat vetyjä tai alkyyliryhmiä (1-6 C) tai 1-10 hiiliatomia sisältävästä orgaanisesta karboksyylihaposta peräisin olevia asyyliryhmiä, tai + Rg yhdessä muodostavat alkyli-deenin (1-6 C), sykloalkylideenin (5-12 C) tai aralkylideenin (7-12 C), Yl edellyttäen, että jos R^ on metyyli ja RQ, R^, R-j, R^ ja Rg ovat vetyjä, R, ja R_ eivät voi samanaikaisesti olla metyyliryhmiä, ja L· L· H jos ja R2 ovat molemmat klooriatomeja, RQ, R3, R^, R4, R^ ja Rg eivät voi olla samanaikaisesti vetyatomeja, tunnettu siitä, että yhdistettä valmistetaan antamalla a) kaavan . R-ι Rq—[. i 4^^n~-c== NR. I I 4 R2 R3 is 620 6 4 mukaisen syanamidin tai karbodi-imidin tai niiden happoadditio-suolan, jossa kaavassa RQ, R^, R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja jossa on yksi ylimääräinen sidos hiiliatomin ja jonkin viereisen typpiatomin välillä, niin että joko R3 tai R4 puuttuu, tai b) kaavan R3 ^ XR mukaisen O- tai S-alkyyli-iso(tio)-urean tai sen happoadditiosuolan, jossa kaavassa RQ, R1, R2, R3, R3 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, X on happi tai rikki ja R on alempi alkyyli (1-4 C) ja jossa on yksi ylimääräinen sidos hiiliatomin ja jonkin viereisen typpiatomin välillä, niin että joko R3 tai R3 puuttuu, reagoida kaavan ./"R5 H - N - N h. \ R3 R6 mukaisen hydratsiinin tai hydratsiinijohdannaisen tai niiden happo- It additiosuolan kanssa, jossa kaavassa R0 , Rc ja R, merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi ja joko ennen tätä suolaksi muuttamista tai sen jälkeen yhdiste I, jossa R^ ja R^ ovat vetyjä, voidaan asyloida tavalliseen tapaan tai sen voidaan antaa reagoida alifaattisen, sykloalifaattisen tai aromaattisen aldehydin tai keto-nin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa yhdistettä I, jossa R_ ja R^ yhdessä muodostavat alkylideeni-, sykloalkylideeni- tai aralkylidee-niryhmän. 16 6

2 C o 4 Analogiförfarande för framställning av en säsom blodtryck-nedsättande läkemedel användbar förening med formeln I, r! J il 1 y? ' R4 C - R I I | % /R5 R2 R3 f Nv p« \

3 R6 eller ett farmäceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, i vilken förening en dubbelbindning är närvarande mellan kolatomen i guanidin-gruppen och en av de närliggande kväveatomerna, och väri RQ stär för väte, halogen, hydroxi, alkoxi (1-6 C) eller alkyl (1-6 C), och R2 stär för halogener eller hydroxi-, alkyl- (1-4 C) eller alkoxi-grupper (1-4 C), R^, R'3 °ch RM3 star för väte eller alkylgrupper (1-4 C), varvid en av substituenterna R^, R'3 eller R"^ är fränvaran-de tili följd av dubbelbindningen, R4 stär för väte, alkyl (1-4 C), hydroxi, alkoxi (1-4 C) eller amino eventuellt substituerad med en eller tvä alkylgrupper (1-4 C), och R^ och Rg stär för väte eller alkylgrupper (1-6 C) eller acylgrupper deriverade ur en organisk karboxylsyra, vilken innehäller 1-10 kolatomer, eller + Rg bildar tillsammans alkyliden (1-6 C), cykloalkyliden (5-12 C) eller aral-kyliden (7-12 C), under förutsättning att ifall R^ stär för metyl och Rq, R^, R"3, R|- och Rg stär för väte, kan R^ och R2 inte vara metyl-grupper samtidigt och ifall R1 och R2 bäda än kloratomer, kan RQ, R^, R"3, R^, R,. och Rg inte vara väteatomer samtidigt, känneteck-n a t därav, att föreningen framställs genom omsättande av a) en cyanamid eller karbodi-imid med formeln v-CT i C--NR, I I

4 R2 R3