FI62064B - Foerfarande foer framstaellning av nya 2,6-disubstituerade fenylaminoguanidinfoereningar vilka aer anvaendbara saosom blodtrycknedsaettande laekemedel - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya 2,6-disubstituerade fenylaminoguanidinfoereningar vilka aer anvaendbara saosom blodtrycknedsaettande laekemedel Download PDF

Info

Publication number
FI62064B
FI62064B FI3243/74A FI324374A FI62064B FI 62064 B FI62064 B FI 62064B FI 3243/74 A FI3243/74 A FI 3243/74A FI 324374 A FI324374 A FI 324374A FI 62064 B FI62064 B FI 62064B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen
compound
alkoxy
Prior art date
Application number
FI3243/74A
Other languages
English (en)
Other versions
FI324374A7 (fi
FI62064C (fi
Inventor
Harm Jan Panneman
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of FI324374A7 publication Critical patent/FI324374A7/fi
Publication of FI62064B publication Critical patent/FI62064B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62064C publication Critical patent/FI62064C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

PuäS^n ΓΒΐ KUULUTUSjULKAISU ,ΛΛ, .
Mjk ® (11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 620 6 4
Patentti myönn-Hty 10 II 1932 ^ ~ ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.^ C 07 C 133/1 0 SUOMI —FINLAND (21) P*t*nttlh«k*mo· —Pit«f«*n»öknln| 32^3/7^ (22) Htktmliplivl —Anaeknlngadag 07.11·79 ^ ^ (23) Alkupiivi—Gtltlfhettdtj 07.11.79 (41) Tulkit |utklMksl — BIMt off«ntli| 20 0$ 75 »tantti- j. rekisterihallitus ΝΛα*ωρ«οη j. kuuLluik^n
Patent, och registerstyrelsen AmBkan uttagd och utUkrtften ptiblksrad 30.07.82 (32)(33)(31) ryy4«*f ««uolkni*—B«fird prlortMt 09 · 11 · 73
Hollanti-Holland(NL) 7315350 (71) Akzo N. V., IJssellaan 82» Arnhem, Hollanti-Holland(NL) (72) Harm Jan Panneman, Oss, Hollanti-Holland(NL) (79) Oy Kolster Ab (59) iMenetelmä verenpainetta alentavina lääkkeinä käytettävien uusien 2,6-disubstituoitujen fenyyliaminoguanidiiniyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya 2,6-disubstituerade fenylaminoguanidinföreningar, vilka är användbara sasom blodtryck-nedsättande läkemedel
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmiä yleiskaavan I mukaisen verenpainetta alentavana lääkkeenä käytettävän yhdisteen V*1 R* v-Tr VW' 4
I Γ' W
R2 R3 I" SSs‘R
4 6 2 62C64 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa yhdisteessä on yksi kaksoissidos guanidiiniryhmän hiiliatomin ja jonkin viereisen typpiatomin välillä, ja jossa RQ on vety, halogeeni, hydroksi, alkoksi (1-6 C) tai alkyyli (1-6 C), ja R2 ovat halogeeneja tai hydroksi-, alkyyli- (1-4 C) tai alkoksi-ryhmiä (1-4 C), R^, R'2 3a RH3 ovat vetyjä tai alkyyliryhmiä (1-4 C) , jolloin yksi substituenteista R^, R'^ ja R"3 puuttuu kaksoissidok-sesta johtuen, R^ on vety, alkyyli (1-4 C), hydroksi, alkoksi (1-4 C) tai amino, jossa on mahdollisesti substituenttina yksi tai kaksi al-kyyliryhmää (1-4 C), R^ ja ovat vetyjä tai alkyyliryhmiä (1-6 C) tai 1-10 hiiliatomia sisältävästä orgaanisesta karboksyylihaposta peräisin olevia asyyliryhmiä, tai R,- + R^ yhdessä muodostavat alkyli-deenin (1-6 C), sykloalkylideenin (5-12 C) tai aralkylideenin (7-12 C), -edellyttäen, että jos R^ on metyyli ja Rq, R^, R"^, R5 Ja Rg ovat vetyjä, R^ ja R2 eivät voi samanaikaisesti olla metyyliryhmiä, ja jos R^ ja R2 ovat molemmat klooriatomeja, RQ, R3, R"^, R4, ja Rg eivät voi olla samanaikaisesti vetyatomeja.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas ja kauan kestävä verenpainetautia ehkäisevä vaikutus, myös suun kautta annettuna.
Toisin kuin monet muut yhdisteet, joiden verenpainetta alentava vaikutus johtuu adrenergisestä neuroneita salpaavasta vaikutuksesta, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat suoraan keskushermosto järjestelmän verenpainetta sääteleviin keskuksiin aiheuttamatta voimakkaita rauhoittavia sivuvaikutuksia, jotka yleensä tekevät keskushermostoon vaikuttavien, verenpainetautia ehkäisevien yhdisteiden käytön vähemmän toivottavaksi.
Samantyyppisiä aminoguaniineja tunnetaan GB-patenttijulkaisusta 1 209 880 ja FI-patenttihakemuksesta 2150/71. GB-patenttijulkaisusta tunnetut yhdisteet eivät kuitenkaan kuulu esillä olevan keksinnön suojapiiriin, ja FI-patenttihakemuksesta 2150/71 tunnettujen yhdisteiden rakenne poikkeaa esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä .
GB-patenttijulkaisussa 800 869 on esitetty allergisten sairauksien hoitoon käytettäviä yhdisteitä, jotka kemialliselta rakenteeltaan läheisesti muistuttavat esillä olevan hakemuksen mukaisia yhdisteitä. Kuitenkaan mitkään kyseisen GB-patenttijulkaisun mukaisista yhdisteistä eivät kuulu orto,orto-disubstituoituihin fenyyli-johdannaisiin, joista esillä olevassa hakemuksessa on kysymys. Keksinnön mukaiset orto,orto-disubstituoidut fenyyliyhdisteet ovat uusia 3 62064 yhdisteitä, joiden farmakologiset ominaisuudet yllättäen eroavat GB-patenttijulkaisussa 800 869 esitetyistä kemialliselta rakenteeltaan niitä läheisesti muistuttavista yhdisteistä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti antamalla a) kaavan
Rl Ί N— NR.
r I" R2 R3 mukaisen syanamidin tai karbodi-imidin tai niiden happoadditiosuo-lan, jossa kaavassa RQ, R^, R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja jossa on yksi ylimääräinen sidos hiiliatomin ja jonkin viereisen typpiatomin välillä, niin että joko R^ tai R^ puuttuu, tai b) kaavan /.NR4 Ύ "N — C' I I Nr R1 R3 mukaisen O- tai S-alkyyli-iso(tio)-urean tai sen happoadditiosuolan, jossa kaavassa R^, R^, R3, R^, R'3 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, X on happi tai rikki ja R on alempi alkyyli (1-4 C) ja jossa on yksi ylimääräinen sidos hiiliatomin ja jonkin viereisen typpiatomin välillä, niin että joko R3 tai R'3 puuttuu, reagoida kaavan 4 6 2 C 6 4 H - N - l- x* R 3 R6 mukaisen hydratsiinin tai hydratsiinijohdannaisen tai niiden happo-additiosuolan kanssa, jossa kaavassa R"g, R5 3a R6 merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi ja joko ennen tätä suolaksi muuttamista tai sen jälkeen yhdiste I, jossa Rg ja Rg ovat vetyjä, voidaan asyloida tavalliseen tapaan tai sen voidaan antaa reagoida alifaat-tisen, sykloalifaattisen tai aromaattisen aldehydin tai ketonin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa yhdistettä I, jossa Rg ja Rg yhdessä muodostavat alkylideeni-, sykloalkylideeni- tai aralkylideeniryhmän.
Jälkimmäisen menetelmän käyttöä suositellaan, jos tarkoituksena on valmistaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R^ on hyaroksi-, alkoksi- tai aminoryhmä.
Edellä mainituissa synteeseissä tarvittavia lähtöaineita valmistetaan tämän tapaisten yhdisteiden valmistamiseen yleisesti käytettävällä tavalla.
Menetelmävaihtoehtojen a) ja b) mukaiset reaktiot suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilan ja käytettävän, edullisesti neutraalin liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa.
Esimerkkejä hydratsiineista, joita voidaan käyttää edellä mainituissa kondensointireaktioissa, ovat esimerkiksi hydratsiini, me-tyylihydratsiini, N,N'-dimetyylihydratsiini, Ν,Ν-dietyylihydratsiini, N-metyyli-N'-propyylihydratsiini, N-metyyli-N'-isopropylideenihydrat-siini, N-etyyli-N',N'-dimetyylihydratsiini jne., samoin kuin niiden happoadditiosuolat.
Reaktiossa, joka suoritetaan edullisesti edellä mainitun kon-densointireaktion jälkeen, lopputuote I, jossa sekä Rg että Rg ovat vetyjä, muutetaan yhdisteeksi I, jossa Rg ja Rg yhdessä muodostavat alkylideeni-, sykloalkylideeni- tai aralkylideeniryhmän, tavalliseen tapaan antamalla yhdisteen I (Rg ja Rg = H) reagoida alifaattisen, sykloalifaattisen tai aromaattisen aldehydin tai ketonin kanssa.
Tässä yhteydessä pidetään edullisimpina alifaattisia aldehydejä tai ketoneja, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten formaldehydiä, asetaldehy-diä, propanaalia, 2-butanonia, 2- tai 3-pentanonia ja, erityisesti asetonia, sykloalifaattisia aldehydejä tai ketoneja, joissa on 5-12 hiiliatomia, kuten syklopentanonia, sykloheksanonia, 4-metyyli-syklo- 5 62064 heksanonia, syklo-oktanonia, l-sykloheksyyli-3-pentanonia tai 1-syk-loheksyylipropanonia, ja aromaattisia aldehydejä tai ketoneja, joissa on 7-12 hiiliatomia ja joissa aromaattinen ryhmä on fenyyliryhmä, kuten bentsaldehydi, fenyyli-asetaldehydi, 1-fenyylipropanoni tai l-fenyyli-3-pentanoni.
Myöskin yhdisteitä, joissa on asyloitu 2-aminoryhmä (R^ tai R6 = asyyli) valmistetaan edullisesti asyloimalla yhdiste I, jossa R^ tai Rg on vety. Käytettävä asyyliryhmä on saatu edullisesti pienimolekyylisestä alifaattisesta tai aralifaattisesta karboksyylihapos-ta tai karbamiinihaposta, kuten etikkahaposta, propionihaposta, fenyylietikkahaposta, karbamiinihaposta, N-metyylikarbamiinihaposta tai Ν,Ν-dietyylikarbamiinihaposta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana riippuen reaktio-olosuhteista, joissa niitä valmistetaan. Haluttaessa vapaata emästä I voidaan valmistaa suolasta I, esimerkiksi antamalla yhdisteen reagoida alkalisen yhdisteen kanssa tai käyttämällä ioninvaihtajaa, ja vapaa emäs I voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi tavalliseen tapaan.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja saadaan saattamalla vapaa emäs I kosketukseen orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, HBr:n, HJ:n, rikkihapon, fosforihapon, etikkahapon, propionihapon, glykolihapon, maleiinihapon, fumaari-hapon, malonihapon, meripihkahapon, viinihapon, maitohapon, sitruuna-hapon, askorbiinihapon, salisyylihapon tai bentsoehapon kanssa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sekä suun kautta että parenteraalisesti, päivittäisen annoksen ollessa edullisesti 0,001-50 mg kehonpainoa kiloa kohden. Tähän tarkoitukseen annettavat yhdisteet sekoitetaan suun kautta tai parenteraalisesti annettavaksi soveltuvaan muotoon, esimerkiksi tableteiksi, kapseleiksi, pillereiksi, liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi tavallisin menetelmin.
Suun kautta annettava annosmuoto on ensisijainen annosmuoto.
Huomattavan verenpainetautia ehkäisevän vaikutuksensa takia edullisina pidetään lähinnä niitä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa (joko yksinään tai yhdessä toisten kanssa) R^ ja R2 ovat halogeeneja tai alkyylejä, erityisesti yhdisteitä, joissa sekä R^ että R2 ovat halogeeneja, RQ on halogeeni tai alkoksi ja se on fenyylirenkaan 4-asemassa (guanidiiniryhmään nähden para-asemassa), R5 ja Rg ovat vetyjä tai yhdessä muodostavat alkylideeni-, aralkylideeni- tai syklo- alkyl.ideeniryhmän, R^, R^ ja R!j ovat vetyjä. R^ on vety tai alkyyli.
Farmakologisten ominaisuuksien toteamiseksi GB-patenttijulkaisun 800869 mukaisista yhdisteistä valittiin mielivaltaisesti kaksi 6 £206 4 yhdistettä, joiden antihypertensiivinen aktiivisuus testattiin käyttäen koe-eläiminä ei-nukutettuja metakortikoidikäsittelyllä hyperten-siivisiksi tehtyjä rottia. Verenpaine mitattiin kolmen tunnin kuluttua siitä, kun tutkittava yhdiste oli annettu koe-eläimelle oraalisesti (annos 20 mg/kg) tai ihonalaisesti (annos 10 mg/kg). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
(annettu ihon- j annettu oraalisesti
Yhdiste (alaisesti ( 10 mg/kg) .· | (20 mg/kg) 1- (4-kloorifenyyli) -2-amino- ! guanidiini j - inaktiivinen 1-(2,4-kloorifenyyli)-2-amino- inaktiivinen guanidiini f ( r
Tuloksista ilmenee selvästi, että GB-patenttijulkaisun 800869 mukaisilla yhdisteillä ei ole merkittävää antihypertensiivistä aktiivisuutta.
Vertailun vuoksi sama testi suoritettiin esillä olevan hakemuksen mukaisilla yhdisteillä. Tulokset on esitetty taulukoissa I ja II. Taulukon II tulokset on saatu kokeesta, jossa testattiin yhdisteiden siedettävyyttä antamalla tutkittavaa yhdistettä Doca- rotille 20 mg/kg:n annoksena 24 tunnin välein kolme kertaa. Verenpaine mitattiin 3 tunnin, 24 tunnin, 27 tunnin, 48 tunnin, 51 tunnin ja 72 tunnin kuluttua kokeen alkamisesta. Yhdiste n:o 1 taulukoissa 1 ja 2 ei kuulu esillä olevan keksinnön suojapiiriin, vaan se on GB-patenttijulkaisusta 1 209 880 tunnettu vastaavan tetratso-lin lähtöaineena.
7 62064
Taulukko 1
Eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden antihyperten-siiviset aktiivisuudet P H1 Verenpaineen lasku Doca-rotilla_ n.o 0 annettu ihonalaisesti!] annettu oraalises; .HC1 _10 mg/kg !| 20 mg/kg P H "^NH.NHg 3 tunnin 2k tunnin i 3 tunnin 2k tunn.i 2 kuluttua kuluttua i kuluttua kuluttu·;.
1 R^=R2~C1; Rq = H ' -73 nanHg -16 mmHg j -82 mmHg -98 mmHg 2 R^=R2=C1; Rq = CH^ “9^ mm -9 xnm i -58 mm -13 mm 3 R^CH^i R2=C1; Rq=H “99 mm -l6 mm ! -50 mm -15 mm 1* R-^CH^ R2=CH3; Rq=H -58 mm -21 mm : -1*2 mm -17 mm 5 R1=R2=C1; Rq = I “55 % - -77 % -13 % 6 K “R “Cl·, Rq = Cl -60 % -9 % “1*7 % -12 % 7 R1=R2=0CH3; Rq = H -lk % -16 % 8 R =R =C1 ; Rq = OH -27 % “19 % 'j OC ^ '
Y
L1 H
9 Y = isopropyleeni “50 mm -27 mm -130 mm -58 mm 10 Y = bentsylideeni -61+ mm -19 mm 11 Y = sykloheksylideeni “76 % -1+2 % -1*5 % -35 % 12 Y - syklo-oktylideeni -1*8 % -30 % -29 % ~fc: 1 k" ^IIR5 13 R3"=Hi, R^=CH3iR3*H -13 nm -15 mm lii R3"=CH3i r^r =H % -11 % -11 % "8 * 15 K3"=Rii=Hj R^=asetyyli “37 % 1 -13 % 16 R3"=^t=lH Rc—fqnnyyli -1*7 % -12 % 17 }V=R5*Hi R^= —NHg -21 mm -2I* mm 8 62064
Taulukko II
----- ~ - -- - * - - -- ' — - - -- I -- -----,-
Yhdisteen Vaikutus verenpaineeseen (annettu oraalisesti)__I
(tot°o taulukko I) 3 h 21. h | 27 h M h [ 51 h j 72~h 1 -82 mm -38 mm -79 mm -Ui mm -107 mm 1 -33 mm 2 -58 mm -13 mm -1+3 mm -9 mm -1+3 mm -8 mm 3 -59 mm -15 mm -53 mm -10 mm -10 mm -12 mm 1+ -1*2 mm -17 mm -25 mm -19 mm -72 mm -20 mm 5 -77 % -13 % -57 % -16 % -63 % -1+2 % 6 -1+7 f -12 % -75 % -U7 S -73 % -1+3 % j 9 130 mm -58 mm -98 mm -6l mm -120 mm -25 mm j
11 ' -U5 % -35 % -70 % -37 % -68 % -30 % I
Esimerkki IA
1- (2,6-dikloorifenyyli)-2-aminoguanidiini-suolat 47,4 grammaa yhdistettä 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-isotiourea. HJ suspendoidaan 66 ml:aan etanolia. Tähän suspensioon lisätään 6,55 ml hydratsiinihydraattia, minkä jälkeen seosta keitetään 48 tuntia. Sitten seos jäähdytetään ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta.
Saanto: 30,4 g; HJ-suolan sulamispiste: 208-210°C.
HCl-suolaa saadaan muuttamalla saatu hydrojodidi vapaaksi emäkseksi ja käsittelemällä vapaata emästä HCl:n metanoliliuoksella.
HCl-suolan sulamispiste: 280-283°C.
Käsittelemällä vapaata emästä maleiinihapolla saadaan vastaavaa maleaattia.
Maleaatin sulamispiste: 168-170°C.
Esimerkki IB
1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-isopropylideeni-aminoguanidiini.HC1 2,0 g yhdistettä 1-(2,6-dikloori-fenyyli)-2-aminoguanidiini.HCl (esimerkki Ia) suspendoidaan 4 ml:aan jääetikkahappoa, minkä jälkeen lisätään 0,85 ml asetonia. Seosta sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisäämällä seokseen 10 ml eetteriä saadaan sakka, joka kiteytetään uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta.
Saanto: 2 g? sulamispiste: 208-210°C.
Vastaavalla tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-bentsylideeni-aminoguanidiini.HC1; 62064 9 sulamispiste: 216-217°C, 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-(2,6-dikloori-bentsylideeni)-aminoguanidiini.HC1; sulamispiste: 230-231°C, 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-sykloheksylideeni-aminoguanidiini.HC1; sulamispiste: 140-155°C, 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-syklo-oktylideeni-aminoguanidiini.HC1; sulamispiste: 120-135°C.
Esimerkki II
Esimerkissä IA kuvatulla tavalla valmistetaan kondensoimalla sopiva hydratsiini 1- (2,6-dik‘loorifenyyli)-2-metyyli-isotiourea. HJ:n kanssa seuraavia yhdisteitä: , 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyliaminoguanidiini.HJ: sulamispiste: 220-221°C, 1—(2,6-dikloorifenyyli)-2-dimetyyliaminoguanidiini:HC1; sulamispiste: >280°C, 1- (2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-2-dimetyyliaminoguanidiini;
Rf metanoli-etikkahappo-seoksessa (98:2) = 0,55 SiC^rlla, 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-isopropylideeniaminoguanidiini.HC1; sulamispiste: 205-210°C, 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-isopropyyliamino-guanidiini.HC1; sulamispiste: 227-228°C.
Esimerkki III
A. 1- (2,6-dikloorifenyyli)-2,3-dimetyyli-isotiourea»HC1 13,0 g 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyylitioureaa liuotetaan 115 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisätään 5,4 ml metyylijodidia. Seosta keitetään 2,5 tuntia ja sitten jäähdytetään. Lisäämällä seokseen eetteriä saadaan saostuma, joka suodatetaan erilleen. Saanto: ' 18,9 g; HJ-suolan sulamispiste: 180-183°C. HCl-suolan sulamispiste: 173-175°C.
B. 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-amino-3-metyyliguanidiini,HC1 12,7 g kohdassa A saatua HCl-suolaa liuotetaan 23 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisätään 2,2 ml hydratsiinihydraattia. Seosta keitetään 6 päivää ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti (SiC>2, eluointi seoksella kloroformi/metanoli 8:2) ja kiteytetään uudelleen isopropanoli/eet-teri-seoksesta. Saanto: 5 g; sulamispiste: 162-164°C.
C. Samalla tavalla, joka on kuvattu kohdassa B, 1-(2,6-dikloorifenyyli) -2 , 3-dimetyyli -iso tiourea (valmistettu yhdisteestä A käsittelemällä sitä K0H:lla) muutetaan käsittelemällä sitä 1,1-di-metyylihydratsiinilla, 1,2-dimetyylihydratsiinilla tai etyylihydrat-siinilla yhdisteiksi: ίο 6 2.0 6 4 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-dimetyyliamino-3-metyyliguanidiini (öljyä); 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-2-metyyliamino-3-metyyliguanidiini (öljyä); ja 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-etyyliamino-3-metyyliguanidiini (öljyä).
Vastaavat Rf-arvot metanoli/etikkahappo-seoksessa (98:2) 0,70, 0,65 ja 0,68 Sienillä.
Esimerkki IV
1-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-amino-guanidiini.HC1 6,4 g yhdistettä 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-metyyli-isotio-urea.HJ liuotetaan lämmittäen 10 ml:aan etanolia, johon on lisätty 1 ml hydratsiinihydraattia. Seosta keitetään 18 tuntia ja sitten jäähdytetään. Lisättäessä seokseen 20 ml eetteriä muodostuu sakka, joka suodatetaan erilleen. Saanto: 5,2 g; HJ-suolan sulamispiste: 151-153°C. Tämä hydrojodidi muutetaan vastaavaksi hydrokloridiksi tavalliseen tapaan. Sulamispiste: 192-193°C.
Esimerkki V
1-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-2-amino-guanidiini.HC1 6,8 g yhdistettä 1-(2-kloori-6-metyylifenyyli)-2-metyyli-iso-tiourea.HJ (sulamispiste: 183-184°C) suspendoidaan 10 ml:aan etanolia, johon on lisätty 1 ml hydratsiinihydraattia. Seosta keitetään 22 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännös (öljyä) kiteytetään uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta. Saanto: 5,3 g; HJ-suolan sulamispiste: 183-184°C, HCl-suolan sulamispiste: 239-241°C.
Käyttämällä lähtöaineina erilaisia fenyylisubstituentteja sisältävien 1-fenyyli-2-metyyli-isotiourea-johdannaisten hydrojodi-deja edellä kuvatulla tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä: 1-(2,6-dikloori-4-jodifenyyli)-2-aminoguanidiini,HC1; HCl-suolan sulamispiste: 229-231°C, 1-(2,6-dimetoksi-fenyyli)-2-aminoguanidiini? HCl-suolan sulamispiste: 179-180°C, 1-(2-kloori-4,6-dimetoksi-fenyyli)-2-aminoguanidiini; HCl-suolan sulamispiste: 193-194°C.
Esimerkki VI
1-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyyli-2-aminoguanidiini.HCl Liuokseen, jossa on 8,2 g 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-1-metyyli-syanamidia liuotettuna 30 ml:aan etanolia, lisätään 3,4 g hydratsii-nihydrokloridia. Seosta keitetään 20 tuntia, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta. Saanto: 7,8 g; sulamispiste: 187-188°C.
li 62 O 6 4 Käyttämällä hydratsiinihydrokloridin asemesta 1,1-dimetyyli-hydratsiinia saadaan 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyyli-2-dimetyyli-aminoguanidiinia öljymäisenä aineena. Rf-arvo metanoli/etikkahappo-seoksessa (98:2) = 0,63 (SiC^)·
Samalla tavalla kuin edellä on kuvattu, valmistetaan yhdistettä 1-(2,6-dikloorifenyyli)-l-metyyli-2-aminoguanidiini.HCl; sulamispiste: 124-125°C.
Esimerkki VII
1-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-amino-2-metyyliguanidiini ja 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-metyyli-aminoguanidiini 5,7 g 2,6-dimetyylifenyylisyanamidia liuotetaan 25 ml:aan etanolia, minkä jälkeen lisätään 3,2 g metyylihydratsiinia. Seosta keitetään 20 tuntia ja sitten haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävässä öljyssä on kahta isomeeriä. Isomeerit erotetaan silikageelipylväs-tä käyttäen. Yhdistettä 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-metyyli-aminoguanidiini (öljyä) saadaan eluoimalla kloroformi/metanoli-seoksella (8:2); saanto: 0,7 g. Rf-arvo metanoli/etikkahapposeoksessa (98:2) = 0,62 SiC^lla, ja yhdistettä 1-(2,6-dimetyylifenyyli) -2-amino-2-me-tyyliguanidiini (öljyä) saadaan eluoimalla kloroformi/metanoli-seoksella (6:4); saanto: 1,8 g. Rf-arvo metanoli/etikkahapposeoksessa (98:2) = 0,54 SiC^lla. Jälkimmäisen yhdisteen HCl-suola sulaa 225-226°C:ssa.
Esimerkki VIII
Samalla esimerkissä VI tai VII kuvatulla tavalla ja käyttämällä lähtöaineena 2,6-dimetyylifenyylisyanamidia tai 2,6-dikloori-fenyylisyanamidia saadaan seuraavia yhdisteitä: 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-aminoguanidiini.HC1, sulamispiste: 281°C, 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-aminoguanidiini.HJ, sulamispiste: 220-222°C, 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-isopropylideeni-aminoguanidiini.HC1, sulamispiste: 208-209°C, 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-aminoguanidiini.HC1, sulamispiste: 192-193°C.
Esimerkki IX
1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-amino-3-metyyliguanidiini.HC1
Liuokseen, jossa on 4 g N-(2,6-dikloorifenyyli)-N1-metyyli-karbodi-imidiä liuotettuna 10 ml:aan absoluuttista etanolia, lisätään 1,35 g hydratsiinihydrokloridia. Seosta sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös 12 6 2 0 6 4 kiteytetään uudelleen etanoli/eetteriseoksesta. Saanto: 2,5 g; sulamispiste: 162-164°C.
Esimerkki X
1- (2,6-dikloorif enyyli) -2,3-diamino-guanidiini .IICl 10 g 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-isotiosemikarbatsidia (öljyä), jota saadaan vastaavasta HJ-suolasta (sulamispiste 154-155°C) käsittelemällä ekvivalenttimäärällä KOH:a, liuotetaan 20 ml:aan etanolia. Tähän seokseen lisätään 2,7 g hydratsiinihydrokloridia, minkä jälkeen seosta keitetään 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisätään 50 ml kloroformia ja sekoitetaan muutaman minuutin ajan. Sen jälkeen muodostunut sakka suodatetaan erilleen. Saanto isopropa-nolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen: 3 g. Sulamispiste: 179-180°C.
Esimerkki XI
Esimerkissä X kuvatulla tavalla saadaan yhdisteitä: A. 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-amino-3-metyyliguanidiini.HC1 antamalla 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-isotiosemikarbatsidin reagoida metyyliamiini.HC1:n kanssa. Sulamispiste: 161-163°C.
B. 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-amino-guanidiini.HC1 antamalla 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-isotiosemikarbatsidin reagoida ammoniumkloridin kanssa. Sulamispiste: 280°C.
C. 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metyyli-aminoguanidiini.HJ antamalla yhdisteen 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2(S)-metyyli-3-metyyli-amino-isotiourea.HJ reagoida ammoniumjoididin kanssa. Sulamispiste: 220-222°C.
D. 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyyli-2-aminoguanidiini.HC1 antamalla 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-metyyli-2(S)-metyyli-3-amino-isotiourean reagoida ammoniumkloridin kanssa. Sulamispiste: 186- 188°C.
Esimerkki XII
1-(2,6-dikloori-4-tolyyli)-2-aminoquanidiini.HJ.
A. 1-(2,6-dikloori-4-tolyyli)-3-bentsoyylitiourea
Liuokseen, jossa on 10,6 g 2,6-dikloori-4-toluidiinia 80 ml:ssa asetonia, lisätään vastavalmistettua bentsoyyli-isotiosyanaatti-liuosta, joka on saatu 5,2 g:sta yhdistettä NH4CNS ja 7,1 ml:sta bentsoyylikloridia 120 ml:ssa asetonia, minkä jälkeen seosta keitetään tunnin ajan. Sen jälkeen seos jäähdytetään ja muodostunut sakka suodatetaan erilleen. Suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan 90 ml:aan asetonia ja kaadetaan sitten 800 ml:aan vettä. Muodostuu sakka, joka suodatetaan erilleen ja kiteytetään 13 6 2 G 6 4 uudelleen 750 ml:sta metanolia. Saanto: 9,75 g; sulamispiste: 184-185°C.
B. 1-(2,6-dikloori-4-tolyyli)-tiourea 9 grammaa kohdan A mukaisesti saatua tuotetta keitetään 5 minuuttia 113 ml:n kanssa 2,5-normaalista NaOH:a. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, ja tehdään sitten happameksi (pH-arvoon 4) 22,5 ml :11a 36-prosenttista HCl:a ja sen jälkeen seos tehdään alkali-seksi lisäämällä 25-prosenttista NH^OH:a (1,4 ml), kunnes pH on 8. Tällä tavalla saatu sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa. Saanto: 6 g; sulamispiste: 220-222°C.
C. 1-(2,6-dikloori-4-tolyyli)-2-metyyli-isotiourea,HJ.
5,9 g kohdassa B saatua tuotetta suspendoidaan 49 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisätään 2,5 ml metyylijodidia. Seosta keitetään sitten 2,5 tuntia, ja sen jälkeen jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännös trituroidaan sen jälkeen 50 ml :11a eetteriä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta.
Saanto: 7,2 g; sulamispiste: 198-199°C.
D. 1-(2,6-dikloori-4-tolyyli)-2-aminoguanidiini,HJ.
Seokseen, jossa on 7,18 g yhdistettä 1-(2,6-dikloori-4-tolyy- li)-2-metyyli-isotiourea.HJ (C) suspendoituna 26 ml:aan etanolia, lisätään 1,3 ml hydratsiinihydraattia, minkä jälkeen seosta keitetään 20 tuntia. Muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saanto: 6,35 g. HJ-suolan sulamispiste: 203-205°C; HCl-suolan sulamispiste; 149-150°C.
Esimerkki XIII
1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-formyyliaminoguanidiini.HC1 10,4 g yhdistettä 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-aminoguanidiini.HCl suspendoidaan 10 ml:aan muurahaishappoa, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Jäännös, joka saadaan lisäämällä seokseen 50 ml eetteriä, suodatetaan erilleen ja kuivataan. Saanto: 10,3 g; sulamispiste: 182-183°C.
Tavalliseen tapaan saadaan 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-asetyyli-aminoguanidiini.HCl; sulamispiste HCl: 223-225°C.

Claims (4)

14 62 06 4 Patenttivaatimus: Analogiamenetelmä yleiskaavan I mukaisen verenpainetta alentavana lääkkeenä käytettävän yhdisteen Ro--Γ I N - R. >s R2 R3 I" ^Rc R3 6 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa yhdisteessä on yksi kaksoissidos guanidiiniryhmän hiiliatomin ja jonkin viereisen typpiatomin välillä, ja jossa RQ on vety, halogeeni, hydroksi, alkoksi (1-6 C) tai alkyyli (1-6 C), R, ja R ovat halogeeneja tai hydroksi-, alkyyli- (1-4 C) tai alkok- J- ^ · Il siryhmiä (1-4 C), R,, R, ja R_ ovat vetyjä tai alkyyliryhmiä (1-4 C), J J J I II jolloin yksi substituenteista R^, R^ ja R^ puuttuu kaksoissidokses-ta johtuen, R^ on vety, alkyyli (1-4 C), hydroksi, alkoksi (1-4 C) tai amino, jossa on mahdollisesti substituenttina yksi tai kaksi alkyyliryhmää (1-4 C), R^ ja Rg ovat vetyjä tai alkyyliryhmiä (1-6 C) tai 1-10 hiiliatomia sisältävästä orgaanisesta karboksyylihaposta peräisin olevia asyyliryhmiä, tai + Rg yhdessä muodostavat alkyli-deenin (1-6 C), sykloalkylideenin (5-12 C) tai aralkylideenin (7-12 C), Yl edellyttäen, että jos R^ on metyyli ja RQ, R^, R-j, R^ ja Rg ovat vetyjä, R, ja R_ eivät voi samanaikaisesti olla metyyliryhmiä, ja L· L· H jos ja R2 ovat molemmat klooriatomeja, RQ, R3, R^, R4, R^ ja Rg eivät voi olla samanaikaisesti vetyatomeja, tunnettu siitä, että yhdistettä valmistetaan antamalla a) kaavan . R-ι Rq—[. i NR. 1 1 4 R2 R3 15 62064 mukaisen syanamidin tai karbodi-imidin tai niiden happoadditio-suolan, jossa kaavassa RQ, R^, R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja jossa on yksi ylimääräinen sidos hiiliatomin ja jonkin viereisen typpiatomin välillä, niin että joko R3 tai R4 puuttuu, tai b) kaavan R3 ^ XR mukaisen O- tai S-alkyyli-iso(tio)-urean tai sen happoadditiosuolan, jossa kaavassa RQ, R1, R2, R3, R3 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, X on happi tai rikki ja R on alempi alkyyli (1-4 C) ja jossa on yksi ylimääräinen sidos hiiliatomin ja jonkin viereisen typpiatomin välillä, niin että joko R3 tai R3 puuttuu, reagoida kaavan ./"R5 H - N - N h. \ R3 R6 mukaisen hydratsiinin tai hydratsiinijohdannaisen tai niiden happo- It additiosuolan kanssa, jossa kaavassa R0 , Rc ja R, merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi ja joko ennen tätä suolaksi muuttamista tai sen jälkeen yhdiste I, jossa R^ ja R^ ovat vetyjä, voidaan asyloida tavalliseen tapaan tai sen voidaan antaa reagoida alifaattisen, sykloalifaattisen tai aromaattisen aldehydin tai keto-nin kanssa, jolloin saadaan vastaavaa yhdistettä I, jossa R_ ja R^ yhdessä muodostavat alkylideeni-, sykloalkylideeni- tai aralkylidee-niryhmän. 16 6
2 C o 4 Analogiförfarande för framställning av en säsom blodtryck-nedsättande läkemedel användbar förening med formeln I, r! J il 1 ‘R< C - p I i j % /RS R2 R3 f Nv p« \
3 R6 eller ett farmäceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, i vilken förening en dubbelbindning är närvarande mellan kolatomen i guanidin-gruppen och en av de närliggande kväveatomerna, och väri RQ stär för väte, halogen, hydroxi, alkoxi (1-6 C) eller alkyl (1-6 C), och R2 stär för halogener eller hydroxi-, alkyl- (1-4 C) eller alkoxi-grupper (1-4 C), R^, R'3 °ch RM3 star för väte eller alkylgrupper (1-4 C), varvid en av substituenterna R^, R'3 eller R"^ är fränvaran-de tili följd av dubbelbindningen, R4 stär för väte, alkyl (1-4 C), hydroxi, alkoxi (1-4 C) eller amino eventuellt substituerad med en eller tvä alkylgrupper (1-4 C), och R^ och Rg stär för väte eller alkylgrupper (1-6 C) eller acylgrupper deriverade ur en organisk karboxylsyra, vilken innehäller 1-10 kolatomer, eller + Rg bildar tillsammans alkyliden (1-6 C), cykloalkyliden (5-12 C) eller aral-kyliden (7-12 C), under förutsättning att ifall R^ stär för metyl och Rq, R^, R"3, R|- och Rg stär för väte, kan R^ och R2 inte vara metyl-grupper samtidigt och ifall R1 och R2 bäda än kloratomer, kan RQ, R^, R"3, R^, R,. och Rg inte vara väteatomer samtidigt, känneteck-n a t därav, att föreningen framställs genom omsättande av a) en cyanamid eller karbodi-imid med formeln -O" i C--NR, I I
4 R2 R3
FI3243/74A 1973-11-09 1974-11-07 Foerfarande foer framstaellning av nya 2,6-disubstituerade fenylaminoguanidinfoereningar vilka aer anvaendbara saosom blodtrycknedsaettande laekemedel FI62064C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7315350A NL7315350A (nl) 1973-11-09 1973-11-09 Nieuwe aminoguanidine verbindingen.
NL7315350 1973-11-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI324374A7 FI324374A7 (fi) 1975-05-10
FI62064B true FI62064B (fi) 1982-07-30
FI62064C FI62064C (fi) 1982-11-10

Family

ID=19819967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3243/74A FI62064C (fi) 1973-11-09 1974-11-07 Foerfarande foer framstaellning av nya 2,6-disubstituerade fenylaminoguanidinfoereningar vilka aer anvaendbara saosom blodtrycknedsaettande laekemedel

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3972932A (fi)
JP (1) JPS5546389B2 (fi)
AR (1) AR205358A1 (fi)
BE (1) BE822019A (fi)
CA (1) CA1032962A (fi)
CH (1) CH616656A5 (fi)
DE (1) DE2452691A1 (fi)
DK (1) DK138791B (fi)
ES (1) ES431775A1 (fi)
FI (1) FI62064C (fi)
FR (1) FR2250521B1 (fi)
GB (1) GB1487852A (fi)
HU (1) HU171856B (fi)
IE (1) IE40409B1 (fi)
NL (1) NL7315350A (fi)
SE (1) SE420720B (fi)
ZA (1) ZA746701B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4141992A (en) * 1975-08-22 1979-02-27 American Cyanamid Company Cycloalkylcarboxyamidines and halobenzamidines as anti-amebic agents
US4113776A (en) * 1976-04-15 1978-09-12 Hoffmann-La Roche Inc. 1-(2-Aminoethyl)-3-(2,6-dihalophenyl)guanidines
HU190639B (en) * 1983-12-12 1986-09-29 Gyogyszerkutato Intezet Kv,Hu Process for production of new aminoguanidin derivatives
IL76381A (en) * 1984-09-19 1991-06-10 Ciba Geigy Ag N-phenyl carbodiimides,process for their preparation and pesticidal compositions containing them
ZA857153B (en) * 1984-09-19 1986-05-28 Ciba Geigy Ag Substituted carbodiimides
DK0517852T3 (da) 1990-03-02 2002-10-07 Oregon State Tri- og tetrasubstituerede guanidinerog disses anvendelse som excitatoriske aminosyre-antagonister
US5262568A (en) * 1990-03-02 1993-11-16 State Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5741661A (en) * 1991-02-08 1998-04-21 Cambridge Neuroscience, Inc. Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers
WO1992014697A1 (en) * 1991-02-08 1992-09-03 Cambridge Neuroscience, Inc. Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers
US5847006A (en) * 1991-02-08 1998-12-08 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
ES2204920T3 (es) * 1993-05-27 2004-05-01 Cenes Limited Guanidinas substituidas terapeuticas.
AU705487B2 (en) * 1993-11-23 1999-05-20 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic substituted guanidines
US6787569B1 (en) 1994-02-03 2004-09-07 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
US7351743B1 (en) 1994-02-03 2008-04-01 Wyeth Therapeutic guanidines
WO1995020950A1 (en) 1994-02-03 1995-08-10 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
US6143791A (en) * 1994-02-03 2000-11-07 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
JP4564786B2 (ja) * 2004-06-07 2010-10-20 株式会社日本ファインケム １−置換―１―アミノグアニジン又はその塩、及びこれらの製造方法
JP4739695B2 (ja) * 2004-06-07 2011-08-03 株式会社日本ファインケム ５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法、及び該製造方法で得られるトリアゾール誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB800869A (en) * 1955-09-28 1958-09-03 Ici Ltd Substituted amino-guanidines
NL7011683A (fi) * 1970-08-07 1972-02-09

Also Published As

Publication number Publication date
GB1487852A (en) 1977-10-05
FR2250521B1 (fi) 1979-03-16
DK138791C (fi) 1979-04-09
CA1032962A (en) 1978-06-13
SE420720B (sv) 1981-10-26
NL7315350A (nl) 1975-05-13
AR205358A1 (es) 1976-04-30
BE822019A (fr) 1975-05-09
CH616656A5 (fi) 1980-04-15
SE7414045L (fi) 1975-05-12
IE40409L (en) 1975-05-09
DE2452691A1 (de) 1975-05-15
DK579774A (fi) 1975-07-07
FI324374A7 (fi) 1975-05-10
JPS5077328A (fi) 1975-06-24
IE40409B1 (en) 1979-05-23
HU171856B (hu) 1978-04-28
FI62064C (fi) 1982-11-10
FR2250521A1 (fi) 1975-06-06
US3972932A (en) 1976-08-03
ZA746701B (en) 1975-11-26
DK138791B (da) 1978-10-30
JPS5546389B2 (fi) 1980-11-22
ES431775A1 (es) 1976-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62064B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 2,6-disubstituerade fenylaminoguanidinfoereningar vilka aer anvaendbara saosom blodtrycknedsaettande laekemedel
US3804898A (en) Novel benzcyclobutene derivatives
DE4326465A1 (de) Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
HU201560B (en) Process for producing n-substituted derivatives of 1-deoxy-nojiromycin and 1-deoxy-manno-nojirimycin, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
CZ20003871A3 (cs) Dihydropyrimidiny, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
CA1064501A (en) Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
EP0492485A1 (en) N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US3051701A (en) Benzodiazepine compounds
EP0456133B1 (de) Hydrazone
JPS61112061A (ja) 新規なフエナジン誘導体
AU773698B2 (en) Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives
AU2002254911B2 (en) Bicyclic guanidine derivatives and therapeutics uses thereof
US2989533A (en) Basically substituted diphenyl-carbinol esters and a process for preparing them
US3221017A (en) Aralkoxyamides of 4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino alkanoic acids and intermediates thereof
AU2005256109A8 (en) Process for the preparation of anastrozole
US3228976A (en) 1, 4-bis-(aminomethyl)-1-cyclohexene compounds
JPH0114235B2 (fi)
US3301862A (en) Nu-cyclopropyl, amides of 4-phenyl piperidino-alkanoic acids
US3178475A (en) Benzoyl guanidines
US4085102A (en) 2-Amino-8-arylideno-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-arlypyrido[4,3-d]pyrimidines
US3346568A (en) 2-amino-5-sulfamyl-benzoic acid hydrazides
US4729995A (en) Pyrimidine 2,4-dioxamate compounds and pharmaceutical compositions
GB2051054A (en) Pyrazolo (1,5-c) quinazoline derivatives and a process for the preparation thereof
US4152438A (en) Phenoxyalkylaminepyridylethers
US4121035A (en) 5-Amino-2-hydrazinopyridine and derivatives thereof