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Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel
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worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen einkernigen Rest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, substituierten Alkyl- oder substituierten Arylrest, Rg einen halogenierten Methylrest, R4 eine Hydroxylgruppe, #NH2, substituiertes #NH2, ein Aminsalz, einen niedrigen Alkoxyrest, einen Aralkoxyrest oder den Rest-OM, worin M ein Kation ist, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Aryl-,
Aryloxy-, Hydroxy-,
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mercaptorest und Ra ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkenylrest bedeuten. Die Herstellung dieser neuen Indolderivate erfolgt erfindungsgemäss im wesentlichen dadurch, dass man ein Halogenmethyl-α-(3-indolyl)-acetonitril, das in der N-l-Stellung entsprechend aralkyliert ist, der allgemeinen Formel
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in welcher alle allgemeinen Symbole die obige Bedeutung aufweisen, zur Gewinnung der entsprechenden N-1-aralkylierten et. -Halogenmethyl-3-indolylessigsäure bzw.
ihres Alkylesters entweder direkt cder stufenweise hydrolysiert, letzteres indem man das Nitril mit einem Alkanol und einem Halogenwasserstoff behandelt, um ein Iminoalkylester-hydrohalogenid zu bilden, das Iminoalkylester-hydrohalogenid zu dem entsprechenden Alkylester und gewünschtenfalls den Alkylester zu der entsprechenden N-1-aralkylierten oc-Halogenmethyl-3-indolylessigsäure hydrolysiert, gewünschtenfalls eine erhaltene or. -Halogenmethyl-3- indolylessigsäure zur Umwandlung in deren Salze neutralisiert bzw. zur Umwandlung in deren Alkyl-
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oder Aralkylester direkt verestert bzw. zur Umwandlung in deren Alkyl- oder Aralkylester bzw.
Amide oder substituierten Amide zuerst in ein Anhydrid überführt und das Anhydrid mit einem Alkyl- oder Aralkylalkohol verestert bzw. mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin amidiert.
Ein kritisches Merkmal der obigen Verbindung ist das Vorliegen eines Arylmethyl- (Ar-CH2-) oder Heteroarylmethyl- (Het-CHresteSj gebundenin der N-1-Stellung des Indolringes. Diese Gruppen können in ihren aromatischen Ringen weiter mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein. Der hier verwendete Ausdruck "funktioneller Substituent" bedeutet einen anderen Substituenten als ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest.
Die hier brauchbaren N-I-Arylmethylsubstituenten (Ar-CH2-) sind Benzyl- oder substituierte
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Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig Alkoxybenzyloxy u. dgl., sein. Der funktionelle Substitutent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, Brom, Fluor oder Jod, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe, für welche typische Beispiele,
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sulfonierte Amine sind, sein. Ausserdem kann der funktionelle Substituent ein Mercapto- oder ein substituierter Mercaptorest des durch Alkylthiogruppen, wie beispielsweise Methylthio, Äthylthio und Propyl- thio, und Arylthio-oder Aralkylthiogruppen, beispielsweise Benzylthio und Phenylthio, veranschaulichten Typs sein.
Ausserdem kann der Benzylrest gewünschtenfalls halogenalkyliert, beispielsweise mit einem Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, ss-Chloräthyl-od. dgl. Substituenten, oder acyliert, beispielsweise mit Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Trifiuoracetyl- u. dgl. Acylgruppen, sein oder er kann einen Halogenalkoxy-oder Halogenalkylthiosubstituenten enthalten. Ausserdem umfasst die Erfindung die Herstellung von Verbindungen, bei welchen der Benzylrest einen Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyano-, Sulfonamido- oder Dialkylsulfonamidorest enthält.
Ausserdem kann er einen Carboxysubstituenten oder ein Derivat hievon, wie beispielsweise ein Alkalisalz oder einen niedrigen Alkylester des Carboxyrestes, einen Aldehyd, ein Azid, ein Amid, ein Hydrazid u. dgl. oder ein Aldehydderivat des durch Acetale oder Thioacetale veranschaulichten Typs enthalten. Bei den bevorzugten Verbindungen befindet sich der funktionelle Substituent in der para-Stellung des Benzylrings.
Wie die oben angegebene Struktur zeigt, kann der Benzylrest der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zumindest einen Kohlenwasserstoffrest oder funktionellen Substituenten (R7) des oben erörterten Typs enthalten und er kann bis zu drei solcher Substituenten enthalten. Wenn der aromatische Ring polysubstituiert ist, können die Substituenten untereinander gleich oder voneinander verschieden sein, wobei die einzige Beschränkung die durch die zur Einführung verschiedener Typen von Gruppen in den Benzylteil zur Verfügung stehenden Methoden bedingte ist. So kann beispielsweise der N-1-Substituent 2, 4Dichlorbenzyl, 3, 4- Dihalogenbenzyl, 3, 4- Dimethoxybenzyl, 2- Methyl-4, 5-dichlorbenzyl u. dgl. sein.
Es sei besonders darauf hingewiesen, dass auch andere funktionelle Gruppen als die oben speziell genannten in dem Benzylrest der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen vorhanden sein können und erfindunggemäss in diesem Teil des Indolmoleküls funktionelle Gruppen ganz allgemein vorgesehen sind.
Erfindungsgemäss kann die an dem Indolring gebundene N-1-Gruppe ein einkerniger Heteroarylmethylsubstituent der Formel (Het-CH2-) sein, worin "Het" einen einkernigen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring bedeutet. Beispiele für solche Reste sind die Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl- und Isoxazolylringe.
Eines der Wasserstoffatome in der Methylengruppe des N-1-Benzyl-oder-Heteroarylmethylrests kann gewünschtenfalls durch eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkenylgruppe, wie beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl- oder Vinylrest, ersetzt sein.
Der in der 2-Stellung des Indolringes vorhandene Rest R2 kann ein Wasserstoffatom sein, doch ist an dieser Stellung des Moleküls vorzugsweise ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen vorhanden. Niedrige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl-und Aralkylgruppen, wie beispielsweise Phenyl und Benzyl, vorteilhaft.
Ausserdem ist erfindungsgemäss auch die Herstellung alkoxy-, halogen-, amino-, subst.-aminound nitrosubstituierter Derivate der obigen Verbindungen vorgesehen, ferner beispielsweise der Indole, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, wie beispielsweise Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest von der Art des Cyclohexyls aufweisen.
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Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung antiinflammatorischen Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nützliche antipyretische Wirksamkeit.
Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln
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oraler Verabreichung Dosierungen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 2000 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.
Die Ausgangsprodukte für die Synthese der erfindungsgemäss erhältlichen neuen a. -Halogenmethyl-3- indolylessigsäuren sowie ihrer Amide und Ester werden aus 3-a. -Halogenacetylindolen, die in der N-1Stellung des Indolrings mit einem Aralkyl- (Benzyl- oder substituierten Benzyl-) oder einkernigen Heteroaralkyl- (Heteroarylmethyl- oder substituierten Heteroarylmethyl-) rest aralkyliert sind, hergestellt. Diese wertvollen Syntheseausgangs- bzw. Zwischenprodukte sind ebenfalls neue Verbindungen.
Sie können chemisch durch die Formel
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dargestellt werden, in der X, Y und Z Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten, wobei zumindest einer dieser Reste ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, ist, R2 und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R einen Benzyl-, substituierten Benzyl-, Heteroarylmethyl- oder substituierten Heteroarylmethylrest, wie oben beschrieben, bedeutet.
Diese Verbindungen werden vorzugsweise hergestellt, indem ein Indol, das in der N-l- und C-3-Stellung unsubstituiert ist, jedoch die gewünschten Gruppen R2 und Rg aufweist, mit einem halogenierten Essigsäureanhydrid oder einem halogenierten Acetylhalogenid umgesetzt wird, um das entsprechende 3-Halogenacetylindol zu bilden, das dann mit einem zur Einführung des gewünschten Benzyl-oder Heteroarylmethylrestes in die N-l-Stellung des Indolrings befähigten Aralkylierungsmittel behandelt wird. Die obigen beiden Stufen können aber auch umgekehrt werden, d. h. das Ausgangsindol kann zuerst in der N-l-Stellung mit der geeigneten Benzyl- oder Heteroarylmethylgruppe aralkyliert und anschliessend die Einführung des K-Halogenacetylrests in der C-3-Stellung vorgenommen werden.
In jedem Falle wird die Umsetzung des Indols mit dem entsprechend halogenierten Essigsäureanhydrid oder halogenierten Acetylhalogenid durchgeführt, indem die Reagentien bei einer Temperatur über 50 C und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 250 C zusammen erhitzt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des verwendeten besonderen halogenierten Essigsäureanhydrids oder halogenierten Acetylhalogenids. Im Falle der niedrigsiedenden Essigsäureanhydride oder Acetylhalogenide ist die Verwendung eines geschlossenen Reaktionsgefässes vorteilhaft.
Die Aralkylierungsreaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem das N-l-unsubstituierte Indol mit dem gewünschten Benzylester oder einkernigen heteroaromatischen Methylester einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise von Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, einem Alkyllithium oder einem Alkalialkylat, in einem geeigneten Lösungsmittelmedium in innigen Kontakt gebracht wird. Zunächst wird das Metallderivat der Indolreaktionskomponente gebildet, und dieses reagiert seinerseits mit dem Benzyl- oder Heteroarylmethylester unter Bildung des entsprechenden N-1-aralkylierten Indols.
Geeignete Benzyl- und Heteroarylmethylester sind die Chloride, Bromide, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate und Methansulfonate, wobei die Chloride und Bromide bevorzugt sind.
Bei der Aralkylierungsstufe ist das Reaktionsmedium nicht besonders kritisch, und vorzugsweise werden wasserfreie organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkylformamide, z. B. Dimethylformamid, Diäthylformamid u. dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol und Xylol, Gemische dieser Dialkylformamide und aromatischen Kohlenwasserstoffe, niedrige Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol, tert.-Butanol und Isopropanol, Äther, z. B. Diäthyläther, 1, 2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran und Diphenyläther, und Nitrobenzol und Dimethylsulfoxyd, verwendet.
Die Temperatur, bei der die Aralkylierung durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Es ist zweckmässig, das Verfahren bei 0-300 C durchzuführen ; unter diesen Bedingungen ist es gewöhnlich in einigen Stunden praktisch beendet. Längere Reaktionszeiten und höhere Temperaturen schaden nicht und können gewünschtenfalls angewendet werden.
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Bei einer bevorzugten Durchführungsweise umfasst das Verfahren zur Synthese der oc : -Halogenmethyl-3- indolylessigsäuren die Kondensation eines 3-3 oc-Halogenacetylindols, das in der N-1-Stellung des Indolrings mit dem gewünschten Benzyl- oder Heteroarylmethylrest aralkyliert ist, mit einem oc-Halogenester unter Bildung eines Glycidsäureesters, die Überführung des Glycidsäureesters in die entsprechende Säure, die Decarboxylierung dieser Säure zum Aldehyd, die Behandlung des Aldehyds mit Hydroxylamin unter Bildung des entsprechenden Oxims, die Dehydratisierung des Oxims unter Bildung des entsprechenden Nitrils und die einen Teil des erfindungsgemässen Verfahrens bildende Hydrolyse des Nitrils zu der entsprechenden Säure.
Demzufolge können die gemäss der vorliegenden Erfindung u. a. erhältlichen oc-Halogenmethyl-3indolylessigsäuren hergestellt werden, indem ein halogeniertes Essigsäureanhydrid mit Indol selbst oder einem Indol, das in der 2-und/oder 5-Stellung mit den gewünschten Gruppen vorsubstituiert wurde, umgesetzt wird, wodurch in die 3-Stellung des Indolrings eine oc-Halogenacetylgruppe nach folgendem Schema
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eingeführt wird, worin R2 und Rs Substituenten, wie sie oben beschrieben wurden, sind, und X, Y und Z Wasserstoffatome oder Halogenatome bedeuten, wobei zumindest einer dieser Reste ein Halogenatom ist.
Das erhaltene 3 < x-Halogenacetylindol wird dann in der N-1-Stellung durch Behandlung mit einem Aralkylierungsmittel, wie beispielsweise einem Benzyl- oder Heteroarylmethylhalogenid, nach folgendem Schema
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aralkyliert, worin R eine Benzyl-, substituierte Benzyl-, einkernige Heteroarylmethyl- oder substituierte einkernige Heteroarylmethylgruppe bedeutet. Die obigen beiden Stufen können aber auch umgekehrt werden, d. h. das Ausgangsindol kann zuerst in der N-l-Stellung mit der einkernigen Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppe aralkyliert und anschliessend die Einführung der oc-Halogenacetylgruppe in die 3-Stellung vorgenommen werden.
In jedem Falle wird das erhaltene Produkt dann mit einem oc-Halogenester, wie beispielsweise einem Chloressigsäureester, in Gegenwart eines basischenKondensationsmittels, wie beispielsweise Natriumäthylat, Natriumamid oder Natriumhydrid, unter Bildung des entsprechendenoc, ss-Epoxy- esters (Glycidsäureester) kondensiert :
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In diesem Schema bedeutet R'einen Alkyl-oder Aralkylrest. Die Glycidsäureester-Kondensations- reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen mit oder ohne Lösungsmittel und vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre durchgeführt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei 0 C oder darunter, wobei
Temperaturen bis herab zu-80 C vorteilhaft sind.
Nach Reaktionszeiten, die von einigen Stunden bis ! zu einigen Tagen betragen können, wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Säure behandelt und das organische Produkt in üblicher Weise durch geeignete organische Lösungsmittel extrahiert oder durch
Vakuumdestillation abgetrennt.
Der erhaltene Glycidsäureester wird dann durch milde alkalische Hydrolyse in die entsprechende Säure übergeführt, wonach eine Decarboxylierung zu einem um einen Kohlenstoff abgebauten Aldehyd durchgeführt wird :
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Wenn R'ein tertiärer Alkylrest ist, kann der Glycidsäureester aber auch durch Erhitzen auf den Zer- setzungspunkt, beispielsweise durch direkte Pyrolyse bei 100-200 C unter Stickstoff und in Gegenwart von gepulvertem Kupfer, in den abgebauten Aldehyd übergeführt werden :
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Die obigen Aldehyde können durch übliche Behandlung mit Hydroxylamin, wie beispielsweise durch Behandlung mit Hydroxylaminacetat in wässerigem Äthanol, dem eine Base zugegeben ist, unter Erwärmen in ein Oxim übergeführt werden :
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Das erhaltene Oxim wird zu einem Nitril dehydratisiert, beispielsweise durch Behandlung mit einem milden wasserabspaltenden Mittel, wie beispielsweise Acetanhydrid, oder vorzugsweise durch Behandlung
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mit einem Alkyl- oder Arylchlorformiat in Gegenwart einer Base zur Bildung des entsprechenden Alkyloder Arylkohlensäureesters, der dann zu dem entsprechenden Nitril pyrolysiert wird :
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Das erhaltene Nitril wird dann erfindungsgemäss unter sauren cder alkalischen Bedingungen zur Bildung des Amids partiell hydrolysiert, das nach weiterer Hydrolyse das entsprechende saure Produkt liefert :
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Die vollständige Hydrolyse zur Carbonsäure kann zwar durch Erhitzenmit wässerigem oder alkoholischen Alkali unter Rückfluss durchgeführt werden, doch besteht das üblichere Verfahren darin, das Nitril mit wässeriger Schwefelsäure (20-70%) oder mit konzentrierter (etwa 40%) Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure unter Rückfluss zu erhitzen.
Eine weitere erfindungsgemässe Methode zur Herstellung der α-Halogenmethylindolylsäuren besteht in der Überführung des oben genannten Nitrils in einen Alkylester mit Hilfe einer Iminoalkylester-hydro- halogenid-Zwischensynthese, der eine Hydrolyse folgt. Das Nitril wird beispielsweise in Lösung in einem Alkanol (R'OH) mit einem Halogenwasserstoff, wie beispielsweise Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, in völliger Abwesenheit von Wasser behandelt, um das entsprechende Iminoalkylester-hydrohalogenid
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zu bilden.
Die Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch führt zur Hydrolyse des Iminoesters unter Bildung von dem entsprechenden Alkylester und Ammoniumchlorid :
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Diese Ester, deren Herstellung zum Bereich der vorliegenden Erfindung gehören, werden dann nach einer Variante des erfindungsgemässen Verfahrens unter alkalischen oder sauren Bedingungen zu den α-Halogenmethyl-3-indolylessigsäuren hydrolysiert:
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nach an sich üblichen Arbeitsweisen für die Herstellung von Amiden und N-substituierten Amiden hergestellt werden.
So kann beispielsweise die jeweilige Säure in ein symmetrisches Anhydrid in Gegenwart eines milden Entwässerungsmittels, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, übergeführt und dann mit Ammoniak unter Bildung des entsprechenden Amids oder mit einem primären oder sekundären Amin, das die gewünschten Substituenten aufweist, in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung der entsprechenden substituierten Amide behandelt werden.
Die jeweilige Säure kann aber auch in ein gemischtes Anhydrid übergeführt werden, indem sie mit einer Base ohne Hydroxylgruppen, wie beispielsweise einem tertiären Alkylamin, Pyridin u. dgl., unter Bildung eines Säuresalzes behandelt wird und anschliessend eine Behandlung mit einem Säurehalogenid, wie beispielsweise einem Alkyl- oder Arylchlorformiat, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid u. dgl., zur Bildung des gemischten Anhydrids durchgeführt wird, das dann mit Ammoniak, primären Aminen oder sekundären Aminen behandelt werden kann, um die entsprechenden Amide zu erhalten. Ausserdem können die erfindungsgemäss erhältlichen oc-Halogenmethyl-3indolylessigsäureamide durch partielle Hydrolyse der entsprechenden α-Halogenmethyl-3-indolylacetonitrile, wie oben gezeigt, hergestellt werden.
Zu den hier verwendbaren primären und sekundären Aminen gehören die Alkylamine, wie beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Butylamin, Diäthylamin, Äthyl-sec.-butylamin, Diiso- propylamin u. dgl., Alkanolamine, wie. beispielsweise Äthanolamin, Diäthanolamin, 2-Amino-l-butanol, Morpholin u. dgl., Arylamine, wie beispielsweise Anilin, Diphenylamin u. dgl., gemischte aromatischaliphatische Amine, wie beispielsweise Monoäthylanilin, Monomethylanilin u. dgl., Aralkylamine, wie beispielsweise Benzylamin, ss-Phenyläthylamin u. dgl., halogensubstituierte aliphatische oder aromatische Amine, wie beispielsweise ss-Chloräthylamin, p-Chloranilin, p-Chlorbenzylamin u. dgl., und andere substituierte aliphatische oder aromatische Amine, wie beispielsweise ss-Methoxyäthylamin, p-Tolylamin, p-Methoxyanilin u. dgl.
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Katalysators, verwendet werden.
Eine andere Methode besteht in der Überführung der fx-Halogenmethyl-3-indolylessigsäuren in symmetrische oder gemischte Anhydride, wie es oben beschrieben ist, die dann mit einem geeigneten Alkyloder Aralkylalkohol in Gegenwart von einer nichthydroxylischen Base, wie beispielsweise einem tertiären Alkylamin, Pyridin u. dgl., zu dem entsprechenden Alkyl-oder Aralkylester umgesetzt werden.
Die Synthese der verschiedenen Verbindungen, die an dem Indolgerüst einen 5-ständigen Substituenten aufweisen, der ein Stickstoffatom, gebunden an dem homocyclischen Ring des Indols, aufweist, beruht im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung, die anschliessend in die Verbindung mit dem gewünschten 5-ständigen Substituenten übergeführt werden kann. Eine solche Überführung kann auf einer Reihe von Wegen erfolgen. Die Reduktion der 5-Nitrogruppen liefert eine 5-Aminogruppe. Die Reaktion der Aminogruppe mit Alkylhalogenid ergibt Mono- und Dialkylaminogruppen. Wenn das Alkylhalogenid eine Dihalogenalkylenverbindung (z. B. 1, 4-Dibrombutan) ist, wird ein heterocyclischer Ring (z. B. ein Pyrrolidinoring) gebildet. In ähnlicher Weise ergibt ein Bis- (ss-chloräthyl)-äther eine N-Morpholinverbindung.
Die Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion durchgeführt werden, beispielsweise mittels Formaldehyd und Raney-Nickel und Wasserstoff. In entsprechender Weise kann eine Acylierung der 5Aminoverbindungen oder der 5-Nitroverbindungen (unter gleichzeitiger Reduktion) unter Bildung von 5-Acylamidoverbindungen durchgeführt werden. Die 5-Aminogruppe kann mit Isocyanaten umgesetzt werden, wobei 5-Ureidoverbindungen erhalten werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : Herstellung von 2-Methyl-3-trifluoracetyl-5-methoxyindol.
Ein Gemisch von 20 g 2-Methyl-5-methoxyindol und 195 g Trifluoressigsäureanhydrid wird 6 h in einer mit Glas ausgekleideten Bombe unter gelegentlichem Schütteln bei 1000 C erhitzt. Das Reaktions- gemisch wird dann abgekühlt und filtriert, wobei man 15 g Rohprcdukt erhält. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man 2-Methyl-3-trifluoracetyl-5-methoxyindol vom F== 185-185, 5 C.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C"H"NO, <SEP> F, <SEP> ; <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 03%, <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 91%, <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 44% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 15%, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 18%, <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 23%. <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, verwendet jedoch als Reaktionskomponenten an Stelle des dort verwendeten Trifluoressigsäureanhydrids und 2-Methyl-5-methoxyindols äquivalente Mengen der geeigneten halogensubstituierten Essigsäureanhydride und der in der C-2-und C-5Stellung des Indolrings geeignet substituierten Indole und erhält so die folgende Produkte : 3- Trifluor-
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3-Difluoracetyl-2,5-dimethylindol, 2-Methyl-3-difluor-2-p-Chlorphenyl-3-bromchloracetyl-5-methoxyindol.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-und/oder 5-substituierten Indole können nach einer FischerIndolsynthese unter Verwendung des entsprechenden p-substituierten Phenylhydrazins (der p-Substituent wird der 5-ständige Substituent des Indols) und eines Reagens der Formel CH3-CO-R2 (wobei R2 der 2-ständige Substituent des Indols wird) hergestellt werden.
Beispiel 3 : Herstellung von 1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-3-trifluoracetyl-5-methoxyindol.
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destilliertem Dimethylformamid (DMF) von 0 C werden 1, 3 g (0, 026 Mol) Natriumhydrid in einer Mineralölsuspension (51% NaH) unter Stickstoff zugegeben. 3, 5 g (0, 020 Mol) p-Chlorbenzylchlorid in 10 cm3 DMF werden dann zugegeben, und das Gemisch wird 3 h bei 0 C gerührt. Dann wird überschüssiger Äther zugesetzt und das Reaktionsgemisch 50 min bei 0 C gerührt. Das Gemisch wird anschliessend filtriert, der Niederschlag wird mit Äther gewaschen, und die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Die Chromatographie an 200 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd mit 5% (Vol/Vol) Äther in Petroläther als Elutionsmittel liefert 1, 2 g eines gelben Öls, das sich beim Abkühlen in Trockeneis verfestigt. Durch Umkristallisieren aus 5% (Vol/ Vol) Äther in Petroläther (in Trockeneis gekühlt) erhält man 1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-3-trifluoracetyl-5methoxyindol.
Beispiel 4 : Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 3, verwendet jedoch als Reaktionskomponenten statt des dort verwendeten 2-Methyl-3-trifluoracetyl-5-methoxyindols und p-Chlorbenzoy1chlorids äquivalente Mengen der in der C-2- und C-S-Stellung des Indolringes geeignet substituierten 3-Halogen- acetylindole und der geeigneten Benzyl-und Heteroarylmethylchloride und erhält so die folgenden Produkte : I-p-Chlorbenzyl-2-trifluoracetylindol, 1-p-Chlorbenzyl-3-trichloracetyl-2,5-dimethylindol, 1-p-Chlor-
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Beispiel 5 : a) Herstellung von l-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxyindol.
Zu einer Lösung von 0, 013 Mol 2-Methyl-5-methoxyindol in 40 cm3 frisch destilliertem Dimethylformamid (DMF) von 0 C werden 0, 026 Mol Natriumhydrid in einer Mineralölsuspension (50% NaH) unter Stickstoff zugegeben. Dann werden 0, 2 Mol p-Chlorbenzylchlorid in 10 cm3 DMF zugesetzt, und das Gemisch wird 3 h bei 0 C gerührt. Überschüssiger Äther wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 50 min bei 0 C gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, der Niederschlag wird mit Äther gewaschen und die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird an 200 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd mit 5% (Vol/ Vol) Äther in Petroläther als Elutionsmittel chromatographiert.
Man erhält so 1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5- methoxyindol. b) Herstellung von 1-p-Methylthiobenzyl-2-methyl-5-methoxyindol.
Man arbeitet nach dem Verfahren des obigen Abschnittes a mit der Ausnahme, dass man an Stelle des dort verwendeten p-Chlorbenzylchlorids p-Methylthiobenzylchlorid verwendet und erhält so 1-p-Methylthiobenzyl-2-methyl-5-methoxyindol vom F = 86-89 C.
Beispiel 6 : a) Herstellung von 1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-trifluoracetylindol.
Ein Gemisch von 17, 5 g (0, 0614 Mol) l-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxyindol und 100 g Trifluoressigsäureanhydrid wird in einer mit Glas ausgekleideten Bombe 6 h unter Schütteln bei 100 C erhitzt. Das rohe Reaktionsgemisch wird mit Äther verrieben und filtriert. Der Niederschlag wird aus einem Ge-
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anhydrid wird in einem verschlossenen Rohr 6 h unter gelegentlichem Schütteln bei 100 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und mit Äther extrahiert, und die Ätherwaschflüssigkeiten werden mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem roten Öl eingeengt. Das Öl wird an 800 g Silicagel chromato-
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18 h bei Zimmertemperatur gerührt und in 11 Wasser, das 3 ml Essigsäure enthält, gegossen.
Das Produkt wird mit Äther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird filtriert und dann zu einer kristallinen Masse (12, 8 g) eingedampft. Das Rohprodukt wird aus 50 ml Äther umkristallisiert. Man erhält so das reine Glycidat.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HCifgNO <SEP> ; <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 0%, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 52%, <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 99%, <SEP> F <SEP> 12, <SEP> 2% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 2%, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 71%, <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 59%, <SEP> F <SEP> 11, <SEP> 7%. <SEP>
<tb>
Beispiel8 :Herstellungvonss-(1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-ss-trifluormethylglycidsäure.
8, 9 g (0, 19 Mol) Äthyl-ss-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-ss-trifluormethylglycidat werden in einem Gemisch von 34, 2 ml wässerigem Äthanol (mit einem Gehalt von 10 mg Wasser je ml) und 21, 85 ml äthanolischem Natriumäthylat (20 mg Na/ml) unter Rühren gelöst. Weitere 40 ml Äthanol und 50 ml Dimethoxyäthan werden zugegeben, und die Suspension wird etwa 1 h gerührt, bis eine klare gelbe Lösung erhalten ist. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und das in Freiheit gesetzte saure Produkt wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält so 7, 15 g der entsprechenden Glycidsäure vom F = 144-147 C.
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EMI11.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HCIFgNO,
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 34%, <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 87%, <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 18% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,58%, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 20%, <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 99%. <SEP>
<tb>
Beispiel 9 : Herstellung von α-Trifluormethyl-α-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoyl)- acetaldehyd.
Ein Gemisch von 1, 1 g ss-(1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-ss-trifluormethylglycidsäure und etwa 200 mg Kupferpulver wird in einem Ölbad bei 0, 1 mm Hg mehrere Minuten bei 140 C unter
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(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetaldehyd, eingedampft.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C20H17ClF3NO2;
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 7%, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 33%, <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 54% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 2%, <SEP> H <SEP> 4,72%, <SEP> N <SEP> 3,28%.
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Beispiel 10 : Herstellung von α-Trifluormethyl-α-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- acetaldoxim.
1g α-Trifluormethyl-α-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetaldehyd wird in 20 ml Äthanol gelöst und mit 1 g Hydroxylamin-hydrochlorid und l g Natriumacetat bei der Rückflusstemperatur 2 h erhitzt. Das Gemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung erhält man 350 mg eines sirupartigen Produktes, das anschliessend an 20 g Silicagel unter Verwendung von 40% (Vol/Vol) Äther/Petroläther als Elutionsmittel chromatographiert wird. Man erhält so das Acetaldoxim.
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Analyse <SEP> :C20H18ClF3N2O2;
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 5%, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 44%, <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 83%, <SEP> F <SEP> 13, <SEP> 9% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 8%, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 47%, <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 49%, <SEP> F <SEP> 11, <SEP> 6%. <SEP>
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Beispiel 11 : Herstellung von α-(1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-α-trifluormethyl- acetaldoximäthylcarbonat.
Zu einer Lösung von 150 mg α-Trifluormethyl-α-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- acetaldoxim in 3 ml Pyridin werden etwa 0, 2 g Äthylchlorformiat unter Kühlen mit Eis und unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird dann 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Natriumbicarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung erhält man 140 mg des Acetaldoximäthylcarbonats.
Beispiel 12 : Herstellung von α-Trifluormethyl-α-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- acetonitril.
295mg fx-Trinuormethyl-fx- (l-p-chIorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetaldoximäthylcarbonat werden bei 1 mm in einem Ölbad 10 min bei 150-160 C erhitzt, wobei eine Gasentwicklung beobachtet wird. Nach Abkühlen wird der harte gelbe Film in 20% (Vol/Vol) Äther in Petroläther gelöst, und die Lösung wird durch eine 6 g Aluminiumoxyd enthaltende Säule geleitet. Die Säule wird mit 600 ml des gleichen Lösungsmittels eluiert, wobei man 205 mg des Nitrils erhält, das sich beim Verreiben mit Petrol- äther verfestigt. Eine aus Äther/Petroläther umkristallisierte Probe ergibt einen Schmelzpunkt von 104 bis 104, 5 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> C20H16ClF3N2O;
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 1%, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 09%, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 12%, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 8%, <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 52%, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 20%. <SEP>
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Beispiel 13 : a) Man arbeitet nach den Verfahren der Beispiele 7-12, verwendet jedoch an Stelle des 1-p-Chlor- benzyl-2-methyl-3-trifluoracetyl-5-methoxyindoIs von Beispiel 7 eine äquivalente Menge 1-p-Methylthiobenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-trifluoracetylindol von Beispiel 6 als Ausgangsmaterial und dann äquivalente Mengen der jeweiligen Indolylzwischenprodukte und erhält so das entsprechende Nitril (Beispiel 12). b) Nach den obigen Verfahren unterwirft man eine äquivalente Menge von jedem der N-l-aralkylierten 3-α-Halogenacetylindole von Beispiel 4 den in den Beispielen 7-10 beschriebenen Verfahren und erhält so jeweils die entsprechenden Nitrile (Beispiel 12).
Beispiel 14 : Herstellung von α-Trifluormethyl-α-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsäureanhydrid.
Zu einer Lösung von 0, 05 Mol α-Trifluormethyl-α-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsäure in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 0, 025 Mol Dicyclohexylcarbodiimid unter Kühlen mit Eis und unter Rühren zugegeben. Man lässt das Gemisch 1 h bei 0#5 C und dann weitere 4-6 h bei Zimmertemperatur (etwa 25 C) stehen. Die Lösung wird zur Entfernung des gebildeten Dicyclohexylharnstoffs filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt.
Das erhaltene Anhydrid wird aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert.
<Desc/Clms Page number 12>
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b) Man arbeitet nach dem obigen Verfahren, verwendet jedoch an Stelle des (x-Trinuormethyl-K- (l- p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetonitrils von Beispiel 14 jedes der N-l-aralkylierten CI. -Halogenmethyl-3-indolylacetonitrile von Beispiel 13 b und erhält so jeweils das entsprechende Anhydrid.
Beispiel 16 : a) Herstellung von N, N-Dimethyl-K-trifluoremthyl-fx- (l-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- acetamid.
Eine Lösung von 0, 01 Mol oc-Trifluormethyl-u.- (1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsäureanhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wird mit 0, 02 Mol wasserfreiem Dimethylamin bei 0 C unter Rühren behandelt. Nach h wird die Lösung zur Entfernung des Dimethylaminsalzes ssltriert und im Vakuum eingeengt.
Man erhält so N,N-Dimethyl-α-trifluormethyl-α-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-acetamid, das aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert wird. b) Man arbeitet nach dem obigen Verfahren, ersetzt jedoch das dort verwendete Dimethylamin durch eine äquivalente Menge Isopropylamin, Diäthanolamin, Anilin, Monomethylanilin, Benzylamin, p-Chloranilin, ss-Methoxyäthylamin, Morpholin und p-Methoxyanilin und erhält so jeweils die entsprechenden N-substituierten Acetamide. c) Man arbeitet nach dem Verfahrendes obigen Abschnittes a), verwendet jedoch an Stelle des Dimethyl- amins trockenes Ammoniakgas. Das Ammoniak wird durch die Tetrahydrofuranlösung des Indolylsäureanhydrids geleitet.
Man erhält so α-Trifluormethyl-α-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- acetamid, F. 172-1730 C. d) Man arbeitet nach dem Verfahren des obigen Abschnittes c), verwendet jedoch äquivalente Mengen der anderen gemäss Beispiel 15 hergestellten Indolylsäureanhydrideund erhält so die entsprechenden Indolylacetamide.
Beispiel 17 : a) Herstellung von Isopropyl-oc-trifluormethyl-oc- (l-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- acetat.
Eine Lösung von 0, 01 Mol α-Trifluormethyl-α-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäureanhydrid, 0, 01 Mol Triäthylamin und 0, 01 Mol Isopropanol in 50 ml Dimethoxyäthan wird 1 h bei 0 C und dann 4-6 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt und mit 50 ml Äther verdünnt. Die Ätherlösung wird von dem Triäthylaminsalz abfiltriert und dann eingedampft und liefert so den Isopropylester. b) Arbeitet man nach dem obigen Verfahren, ersetzt jedoch das dort verwendete Isopropanol durch eine äquivalente Menge Methanol, Äthanol, tert.-Butanol, Benzylalkohol und ss-Phenyläthylalkchol, so erhält man jeweils die entsprechenden Ester.
Beispiel 18 : Die Verfahren der Beispiele 16 bzw. 17 werden unter Verwendung einer äquivalenten
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derholt, wobei man die entsprechenden N-substituierten Acetamide und die entsprechenden Ester erhält.
Bei dem obigen Verfahren wird eine äquivalente Menge von jedem der anderen a-halogenierten N-laralkylierten 3-Indolyl-essigsäureanhydride von Beispiel 15 an Stelle des oc-Trifluormethyl-oc- (l-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäureanhydrids der Beispiele 16 und 17 verwendet, wobei die entsprechenden N-substituierten Acetamide und die entsprechenden Ester erhalten werden.
Beispiel 19 : a) Herstellung von Methyl-α-trifluormethyl-α-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat.
Eine Lösung von 10 g α-Trifluormethyl-α-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure in 100 ml methanolischem ln-Chlorwasserstoff wird auf einem Dampfbad unter Stickstoff 2 h bei der Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum auf etwa 30 cm3 eingeengt und in 300 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Durch Eindampfen der Ätherlösung erhält man Methyl-α-trifluormethyl-α-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-acetat. b) Man arbeitet nach dem obigen Verfahren, verwendet jedoch an Stelle der methanolischen In-Chlorwasserstofflösung eine äthanolische 1n-Chlorwasserstofflösung und erhält so Äthyl-oc-trifluormethyl-oc- (l-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat.
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<Desc/Clms Page number 13>
d) Man arbeitet nach dem Verfahren des obigen Abschnittes a), verwendet jedoch an Stelle des dort verwendeten methanolischen ln-Chlorwasserstoffs eine In-Lösung von Chlorwasserstoff in Benzylalkohol.
Nach der Stufe des Eindampfens der Ätherlösung wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert, um jeglichen Überschuss an Benzylalkohol aus dem gewünschten Produkt, dem Benzyl-a-trifluormethyl-a- (l-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat, abzutrennen.
Beispiel 20 : a) Herstellung des Morpholinsalzes der < x-Trifluormethyl- < x- (l-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-essigsäure.
Zu einer Lösung von 0, 01 Mol ex- Trifluormethyl-ex- (1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) - essigsäure in 100 ml Äther von 0 C wird eine Lösung von 0, 01 Mol Morpholin in 50 ml Äther tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und das erhaltene kristalline Morpholinsalz der α-Trifluormethyl-α-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure wird mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. b) Das Verfahren des obigen Abschnittes a) wird wiederholt, wobei an Stelle der dort verwendeten Indolylsäure eine äquivalente Menge jeder der Indolylsäuren verwendet wird, die aus den gemäss Beispiel 13 erhaltenen Nitrilen durch Verseifung gemäss Beispiel 14 erhalten werden.
Man erhält so das Morpholinsalz jeder dieser Säuren. c) Man arbeitet nach dem Verfahren des obigen Abschnittes a), verwendet jedoch statt des Morpholins eine äquivalente Menge von jedem der folgenden Amine : Trimethylamin, Triäthylamin, n-Butylamin, Anilin, Cholin, 2, 3-Xylidin und Piperazin. Man erhält so die entsprechenden Aminsalze der a- Trifluor- methyl-a- (l-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure.
Beispiel 21 : a) Herstellung von Natrium-ex-trifluormethyl-a- (I-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl) - acetat.
Zu einer Lösung von 0, 01 Mol α-Trifluormethyl-α-(1-p-chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsäure in 100 ml Methanol von 0 C wird eine Lösung von 0, 01 Mol Natriummethylat in 30 ml Methanol unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird im Vakuum bei 10-25 C auf etwa 30 ml eingeengt und mit 200 ml Äther verdünnt. Das ausgefallene Natriumsalz wird auf einem Filter gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. b) Das Verfahren des obigen Abschnittes a) wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge von jeder der Indolylsäuren durchgeführt, die aus den gemäss Beispiel 13 erhaltenen Nitrilen durch Verseifung gemäss Beispiel 14 erhalten werden. Man erhält so jeweils das Natriumsalz jeder dieser Säuren.
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