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Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen α-(3-Indolyl)-carbonsäuren und ihren
Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen 0 (- (3- Indolyl) - carbonsäuren der allgemeinen Formel
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worin R. einen Aryl-, substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl-, niedrigen Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, substituierten Alkyl-oder substituierten Arylrest, R3 ein Wasserstoff atom oder einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkenylrest und Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-,
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nellen Substituenten enthalten und enthalten bei den bevorzugten Verbindungen einen solchen. Dieser Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy- < 1der Aralkoxyrest, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy u. dgl., sein.
Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe sein, für welche typische Beispiele, die erwähnt sein können, Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, niedrig-Alkylamino, niedrig-Dialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder substituierte Hydrazine, Alkoxyamine und sulfonierte Amine sind. Ausserdem kann dieser funktio- nelle Substituent ein Mercapto- oder substituierter Mercaptorest, der durch Alkylthiogruppen, wie beispielsweise Methylthio, Äthylthio und Propylthio, und Arylthio-oder Aralkylthiogruppen, z. B. Benzylthio und Phenylthio, veranschaulichten Art sein.
Der N-1-Aroylrest kann gewünschtenfalls halogenalkyliert, beispielsweise mit einem Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, ss-Chloräthyl-od. dgl.,-Substi- tuenten halogenalkyliert, oder acyliert, beispielsweise mit Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-,
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Trifluoracetyl- u. dgl. -Acylgruppen acyliert sein, oder er kann einen Halogenalkoxy-oder Halogenalkylthiosubstituenten enthalten. Ausserdem umfasst die Erfindung die Herstellung von Verbindungen, in
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aromatischen Ring darstellt, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, sein. Beispiele für solche Reste sind Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, . Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl- und Isoxazolylringe.
Diese Heteroaroylreste können weiterhin in ihren aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein.
Der Rest R2, der sich in der 2-Stellung des Indolringes befindet, kann ein Wasserstoffatom sein, doch ist es bevorzugt, d ass sich in dieser Stellung des Moleküls ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlen- stoffatomen befindet. Niedrige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl-, Alkaryl-und Aralkylgruppen, wie beispielsweise Phenyl,
Benzyl und Tolyl, zufriedenstellend. Ausserdem sind auch die mit Alkoxy-, Halogen-, Amino-, substi- tuierten Amino-und Nitroresten substituierten Derivate hievon erfindungsgemäss herstellbar, ebenso wie
Indole, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, z. B. Allyl oder Vinyl, oder einen cyc- lischen aliphatischen Rest des Cyclohexyltyps aufweisen.
Die saure Hälfte der erfindungsgemäss erhältlichen, in x-Stellung einen N-1-acylierten 3-Indolrest auf- weisenden aliphatischen Säuren leitet sich beispielsweise von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
Valeriansäure, 3-Butensäure, 4-Pentensäure u. dgl. Säuren ab. Demzufolge kann R3 in der obigen Formel I ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl u. dgl., oder einen niedrigen Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, Allyl u. dgl., bedeuten.
Bei den bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist Rg eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro-, Dialkylamino- oder Dialkylaminomethylgruppe. Beispiele für die hier umfassten Alkylund Alkoxyreste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- u. dgl.
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Salze von Alkalimetallen, wie beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium, Aluminium- oder Magnesiumsalze oder Salze von Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Barium und Kalzium, erhalten werden. Salze mit organischen Aminen, wie beispielsweise Alkylaminen, Morpholin, Cholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden.
Die Herstellung von Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Eisen, gehört ebenfalls zum Bereich der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemässe Synthese verschiedener Verbindungen, die an dem Indolringsystem einen 5-ständigen Substituenten aufweisen, der ein an dem homocyclischen Ring des Indols gebundenes Stickstoffatom aufweist, beruht im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung, die anschliessend in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt werden kann. Eine solche Umwandlung kann auf zahlreichen Wegen vorgenommen werden. So liefert die Reduktion der 5-Nitrogruppen eine 5-Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden führt zu Dialkylamingruppen. Eine Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion, beispielsweise mit Formaldehyd und Raneynickel und Wasserstoff, durchgeführt werden.
Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die nach den hier erörterten erfindungsge- mässen Verfahren herstellbaren Verbindungen : α-(1-p-Chlorbenzoyl-2,5-dimethyl-3-indolyl)-essigsäure,
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aufweisenden aliphatischen Säuren besitzen in hohem Grade entzündungshemmende Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgeweben wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nützliche antipyretische Wirksamkeit.
Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral als Tabletten oder
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Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. Die optimalen Mengen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind orale Dosen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 200 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.
Erfindungsgemäss werden die vorstehenden, in o-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren, die in der N-1-Stellung des Indolkerns mit einem Aroyl- oder Heteroaroylrest, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, acyliert sind, hergestellt, indem man in eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1, Rz und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R6 Wasserstoff oder einen tert.-Butylrest bedeutet und R3 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ri-Rg, Rg und Ra die oben angegebene Bedeutung haben, erhitzt,
diese Verbindung in einem inerten Lösungsmittel mit zumindest einer katalytischen Menge einer starken Säure auf eine Temperatur oberhalb 700 C erhitzt und gewünschtenfalls die erhaltene Säure in ein Salz überführt.
Die Einführung der Seitenkette wird beim erfindungsgemässen Verfahren nach der Wittig-Reaktion erzielt. Die Ketogruppe wird dabei durch die gewünschte Säure- bzw. Esterseitenkette ersetzt. Bei der Wanderung der aussenständigen Doppelbindung wird gleichzeitig die gegebenenfalls vorhandene tert.- Butylgruppe abpyrolysiert, wobei direkt die Verbindung der allgemeinen Formel I gebildet wird.
Das beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzte Indoxyl der allgemeinen Formel II kann nach folgendem Schema erhalten werden :
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(D) = Erhitzen unter Rückfluss mit wässeriger Dioxanlösung von Sulfit (z. B. Na, SO3).
Beispiel : a) Herstellung des Ylids.
Zu einer Lösung von 262 g Triphenylphosphin in 1200 ml Benzol werden innerhalb von 30 min 183g tert.-Butylbromacetat bei 35-400 C zugegeben. Es wird über Nacht gerührt, filtriert und mit Benzol/ Pentangewaschen. DannwirdimVakuumbei40 Cgetrocknet,DasPhosphoniumsalzwirddurchRühren in kaltem Wasser (50 g/l) und Neutralisation gegenüber Phenolphthalein mit verdünntem Alkali in das Ylid übergeführt. Das Produkt wird abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Pentan/Essigsäure umkristallisiert. b) Wittig- Reaktion.
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6Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolyl (F. = 133, 5-136, 5 C) in dem gleichen Lösungsmittel zugegeben. Es wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt und auf die Hälfte des Volumens eingeengt ; 100 ml Petroläther werden zugegeben.
Das Phg P=O wird rasch noch in der Wärme abfiltriert. Dann wird in Eis abgekühlt, um das Produkt auszufällen. Eine zweite Fraktion kann durch Einengen der Mutterlaugen erhalten werden. c) Das gemäss b) erhaltene Rohprodukt wird in 375 ml Toluol aufgenommen und mit 3 g p-Toluolsulfonsäure bei 95-100 C für 1 h erhitzt. Die Lösung wird dann dreimal mit 100 ml heissem Wasser gewaschen. Beim Abkühlen der Toluollösung kristallisiert das Produkt, l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5- methoxyindol-3-essigsäure.
Das Produkt wird ab : filtriert, aus tert.-Butanol umkristallisiert und dann im Vakuum bei 800 C getrocknet, F. = 153-154 C. Ausbeute : 64%.
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:45, 6 g (0, 43 Mol) Natriumcarbonat und 75 ml Wasser wird 12 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Zugabe von weiteren 11, 9 g a-Chlorpropionsäure und 20 ml Wasser wird die Reaktion weitere 12 h fortgesetzt. Nach Abkühlen wird das Produkt mit 50 ml Salzsäure ausgefällt ; dann aus wässeriger Essigsäure umkristallisiert. Das Produkt ist N- (2-Carboxy-4-methoxyphenyl) -analin.
B. Zu 150 ml Pyridin werden unter Rühren und Kühlen zunächst 35 g (0, 2 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid und dann 23, 9 g (0, 1 Mol) N- (2-Carboxy-4-methoxyphenyl)-analin zugegeben. Das Gemisch wird 4 h auf einem Dampfbad erhitzt und nach Abdestillieren des grössten Teils des Pyridins im Vakuum abgekühlt, langsam mit 500 ml Wasser verdünnt und mit HCI angesäuert. Das Produkt wird in Chloroform extrahiert. Nach Trocknen (MgSOJ. und Entfernung des grössten Teiles des Lösungsmittels kristallisiert N-p-Chlorbenzoyl-N- (2-carboxy-4-methoxyphenyl)-analin beim Abkühlen auf 5 C.
C. Ein Gemisch von 37, 8 g N-p-Chlorbenzoyl-N- (2-carboxy-4-methoxyphenyl)-anilin (0, 1 Mol) 24, 6 g (0, 3 Mol) Natriumacetat und 125 ml Essigsäureanhydrid wird 1 h gerührt und unter Rückfluss erhitzt, auf 75 C abgekühlt und langsam mit 25 ml Wasser verdünnt. Die Lösungsmittel werden weitgehend im Vakuum entfernt und das Acetat wird durch Zugabe zu 250 ml Wasser ausgefällt.
D. Das gemäss C erhaltene Produkt wird in das Indoxyl durch Erhitzen unter Rückfluss über Nacht mit 200 ml Wasser, 125 ml Dioxan und 20 g Natriumsuint übergeführt. Nach Einengen im Vakuum und Verdünnen mit Wasser wird das Produkt, l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindoxyl, abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert.