AT266114B - Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen α-(3-Indolyl)-carbonsäuren und ihren Salzen - Google Patents

Description

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 Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy u. dgl., sein. Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe sein, für welche typische Beispiele, die erwähnt sein können, Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane,   niedrig-Alkylamino,     niedrig-Dialkylamino,   Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder substituierte Hydrazine, Alkoxyamine und sulfonierte Amine sind.

   Ausserdem kann dieser funktionelle Substituent ein Mercapto- oder substituierter Mercaptorest, der durch Alkylthiogruppen, wie beispielsweise Methylthio, Äthylthio und Propylthio, und   Arylthio- oder Aralkylthiogruppen,   z. B. Benzylthio und   Phenyhhio, veranschaulichten   Art sein. Der N-1-Aroylrest kann gewünschtenfalls halogenalkyliert, 
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 Hydrazid u. dgl., oder ein Aldehydderivat des durch Acetale oder Thioacetale veranschaujichten Typs enthalten. In den bevorzugten Verbindungen ist der N-1-Aroylrest ein Benzoylrest, und der funktionelle 
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 aromatischen Ring darstellt, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, sein.

   Beispiele für solche Reste sind Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-,
Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-,   Pyrimidinyl- und Isoxazolylringe.   Diese Heteroaroylreste können weiterhin in ihren aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substitu- enten substituiert sein. 



   Ridas sich in der 2-Stellung des Indolringes befindet, kann ein Wasserstoffatom sein, doch ist es bevorzugt, dass sich in dieser Stellung des Moleküls ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen befindet. Niedrige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl-, Alkaryl- und Aralkylgruppen, wie   beispielsweise   Phenyl, Benzyl und Tolyl, zufriedenstellend. Ausserdem sind auch die mit Alkoxy-, Halogen-, Amino-, substituierten Amino- und Nitroresten substituierten Derivate hievon erfindungsgemäss herstellbar, ebenso wie Indole, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, z. B. Allyl- oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest des Cyclohexyltyps aufweisen. 



   Die saure Hälfte der   ernndungsgemäss   erhältlichen, in   &alpha;-Stellung   einen N-1-acylierten 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren ist vorzugsweise eine niedrige aliphatische Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, 3-Butensäure, 4-Pentensäure u. dgl. Säuren. Demzufolge kann   Rg   in der obigen Formel ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl u. dgl., oder einen niedrigen Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, Allyl u. dgl., bedeuten. 



   Bei den   bevorzugten, erfindungsgemäss erhältlichen   Verbindungen ist Rs eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro-,   Dialkylamino- oder Dialkylaminomethylgruppe. Beispiele   für die hier umfassten Alkylund Alkoxyreste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-,   Isopropoxy- u.   dgl. Reste. Beispiele für die Dialkylaminoreste sind Diäthylamino-,   Äthyl-sec.-butylamino-, Diisopropyl-   amino u. dgl. 



   Die   erfindungsgemäss erhältlichen,   in -Stellung einen   (1-Aroyl-oder l-Heteroaroyl)-3-indolylrest   aufweisenden aliphatischen Säuren besitzen in hohem Grade entzündungshemmende Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nütz-   liche antipyretische   Wirksamkeit.

   Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral als Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. Die optimalen Mengen der   ernndungsgemäss erhältlichen   Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind orale Dosen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 200 mg je Tag bei der Kontrolle   arthrtischer Zustände   in   Abhängigkeit   von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar. 



   Das Verfahren zur Herstellung der neuen Carbonsäure der allgemeinen Formel I sowie ihrer Salze besteht in seinen Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 

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 worin   Ri,     R2     Rg   und Rs die oben angegebene Bedeutung haben und Ry ein Wasserstoffatom oder einen tert.-Butylrest bedeutet. mit einem starken Oxydationsmittel in einem inerten Lösungsmittel oxydiert, falls Ry   tert.-Butyl   bedeutet, den erhaltenen Ester hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltene Säure in ein Salz überführt. Vorzugsweise hydrolysiert man einen erhaltenen Nl-Aralkylester mit einer starken Säure oberhalb 70   C. 



   Bevorzugte starke Oxydationsmittel für das   erfindungsgemässe   Verfahren sind z. B. katalysiertes Wasserstoffperoxyd,   Chromoxyd   in Essigsäure oder in Benzol und Wasser, Persulfat in Wasser,   Ruzie   bevorzugte Arbeitsweise zur Oxydation besteht darin, eine Lösung des Ausgangsmaterials in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, mit Mangandioxyd zu verrühren. 



   Die Salze der neuen   O (- (l-Aroyl- oder -Heteroaroyl-3-indolyl) -carbonsäuren   können durch Behandlung der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen hergestellt werden. Auf diese Weise können Salze von Alkalimetallen, wie beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium, Aluminiumsalze oder Magnesiumsalze oder Salze von Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Barium und Kalzium, erhalten werden. 



  Salze mit organischen Aminen, wie beispielsweise Alkylaminen, Morpholin, Cholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden. Die Herstellung von Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Eisen, gehört ebenfalls zum Bereich der vorliegenden Erfindung. 



     3-Indolylessigsäureamide,   die in der   N-l-Stellung   mit einem von einer aromatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest mit weniger als drei kondensierten Ringen acyliert sind, können aus den entsprechenden erfindungsgemäss erhältlichen   3-Indolylessigsäuren   nach an sich üblichen Arbeitsweisen für die Herstellung von Amiden und N-substituierten Amiden hergestellt werden.

   So kann beispielsweise die entsprechende Säure in ein symmetrisches Anhydrid in Gegenwart eines milden   Dehydratationsmitels,   wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, übergeführt und dann mit Ammoniak unter Bildung des entsprechenden Amids oder mit einem primären oder sekundären Amin, das die gewünschten Substituenten aufweist, in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung der entsprechenden substituierten Amide behandelt werden.

   Alternativ kann die entsprechende Säure in ein gemischtes Anhydrid übergeführt werden, indem sie mit einer nichthydroxylischen Base, wie beispielsweise einem tertiären Alkylamin, Pyridin u. dgl., unter Bildung eines Säuresalzes behandelt und anschliessend durch Behandlung mit einem Säurehalogenid, wie beispielsweise einem Alkyl- oder Arylchloroformiat, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid u. dgl., in das gemischte Anhydrid übergeführt wird, das dann mit Ammoniak, primären Aminen oder sekundären Aminen unter Bildung der entsprechenden Amide behandelt werden kann.

   Zu den hier brauchbaren primären und sekundären Aminen gehören die Alkylamine, wie beispielsweise   Methylamin, Äthylamin,   Isopropylamin, Butylamin, Diäthylamin,   Äthyl-sec.-butylamin, Diropropylamin   u. dgl., Alkanolamine, wie beispielsweise Äthanolamin, Diäthanolamin, 2-Amino-l-butanol, Morpholin u. dgl., Arylamine, wie beispielsweise Anilin, Diphenylamin u. dgl., gemischte aromatisch-aliphatische Amine, wie beispielsweise Monomethylanilin, Monoäthylanilin u. dgl., Aralkylamine, wie beispielsweise Benzylamin,   ss-Phenyl-   äthylamin u.   dgl.,   halogensubstituierte aliphatische oder aromatische Amine, wie beispielsweise   ss-Chlor-   äthylamin, p-Chloranilin, p-Chlorbenzylamin u.

   dgl., und andere substituierte aliphatische oder aromatische Amine, wie beispielsweise ss-Methoxyäthylamin,   p-Tolylairin, p-Methoxyanilin   u. dgl. 



   Die   3-Indolylessigsäuren   können auch zur Herstellung der entsp : echenden Ester verwendet werden. 



  So kann beispielsweise die jeweilige Säure zuerst, wie oben beschrieben, in das symmetrische oder ein gemischtes Anhydrid übergeführt und dann mit einem gewünschten Alkyl-oder Aralkylalkohol in Gegenwart einer nichthydroxylischen Base, wie beispielsweise einem   tertiären   Alkylamin, Pyridin u. dgl., zu dem entsprechenden Alkyl- oder Aralkylester ungesetzt werden. Zu den bevorzugten Estern gehören die niedrigAlkylester, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-,   Propyl-oder tert.-Butykster,   und die Aralkylester, wie beispielsweise die Benzyl- oder p-Halogenbenzylester u. dgl. Ester, die weniger als 9 Kohlenstoffatome besitzen. 



   Die erfindungsgemässe Synthese verschiedener Verbindungen, die an dem Indolringsystem einen 5ständigen Substituenten aufweisen, der einen an dem homocyclischen Ring des Indols gebundenen Stickstoff aufweist, beruht im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung, die   anschliessend   in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt werden kann. Eine solche Umwandlung kann auf zahlreichen Wegen vorgenommen werden. So liefert die Reduktion der 5-Nitrogruppen eine 5-Aminogruppe. Die Umsetzung der 

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 Aminogruppe mit Alkylhalogeniden führt zu   Dialkylamingruppen.   Eine Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion, beispielsweise mit Formaldehyd und Raneynickel und Wasserstoff, durchgeführt werden. 



   Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die nach den hier erörterten erfindungsgemässen 
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   Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten 1-Aralkylester   und-säuren   lassen sich leicht durch Aralkylierung des entsprechenden in   1-Stellungunsubstituierten Indols,   oder bevorzugt durch die   Indolsynthese nach Fischer   mit   einem N'-p-substituierten Phenyl-N'-ara1kylhydrazin   und dem geeigneten Ketoester herstellen. Der erhaltene   1-AraIkylindolester   kann entweder zu der freien Säure verseift und dann zu der 1-Acylverbindung oxydiert oder zu einem l-Acylester oxydiert und dann hydrolysiert werden. 



   Beispiel 1 : Man gibt eine Lösung von 1, 66 g Rutheniumtetroxyd in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise zu einer eiskalten Lösung von 3, 43 g 1-p-Chlorbenzyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff in solcher Geschwindigkeit, dass die Temperatur zwischen 5 und 15   C gehalten wird. Man lässt den Ansatz über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus tertiärem Butanol umkristallisiert. Man erhält 1-p-Chlorbenzoyl-2- 
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 5 min bei-10 0 C. Man rührt das Gemisch 30 min   bei-10   C   und verdünnt dann mit 500 ml eiskaltem Wasser. Den ausgefällten festen Stoff filtriert man ab und wäscht den Kuchen mit Wasser.

   Man kristallisiert das Rohprodukt aus   tert.-Butanol   um und erhält l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure ; F. =   158-160 0 C ; Ausbeute : 35%.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen &alpha;(3-Indolyl)-carbonsäuren der allgemeinen Formel EMI4.3 worin Ri einen Aryl-, substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl-, niedrigen Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, substituierten Alkyl- oder substituierten Arylrest, Ra ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkenylrest und Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Dialkylamino-, Dialkylaminomethyl- oder Dialkylsulfonamidrest bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 Rgtert.-Butylrest bedeutet,

   mit einem starken Oxydationsmittel in einen inerten Lösungsmittel oxydiert, falls Ry tert.-Butyl bedeutet, den erhaltenen Ester hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltene Säure a) falls sie in 5-Stellung eine Nitrogruppe aufweist, in die entsprechende 5-Dialkylaminoverbindung umwandelt, und/oder b) in ein Salz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel ein anorganisches Oxydationsmittel, vorzugsweise katalysiertes Wasserstoffperoxyd, Chromoxyd, Persulfat, Rutheniumoxyd oder Mangandioxyd, verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgeht, worin Ri p-Chlorphenyl, R2 Methyl und Rus Methoxy bedeuten.

   4. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgeht, worin RI. p-Chlorphenyl, R2 Methyl und R5 Dimethylamino bedeuten.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit einer starken Säure bei einer oberhalb 70 C liegenden Temperatur durchführt.