AT263763B

AT263763B - Verfahren zur Herstellung von neuen α-Halogenmethylenyl-3-indolylessigsäuren und von deren Salzen, Estern und Amiden

Info

Publication number: AT263763B
Application number: AT243366A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1962-09-07
Filing date: 1963-08-28
Publication date: 1968-08-12

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen (x-Halogenmethylenyl-3- indolylessigsäuren der allgemeinen Formel
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Ri einen weniger als drei kondensierte Ringe aufweisenden iso- oder heterocyclischen aromatischen Rest bedeutet, der einen oder mehrere Substituenten aus der Reihe Kohlenwasserstoffreste, Hydroxy, veräthertes Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, Acylamino, Aminoxyd, Ketimin, Urethan, niedrig-Alkylamino, niederig-Dialkylamino, Amidin, acyliertes Amidin, Hydrazin, subst.

Hydrazin, Alkoxyamin, sulfoniertes Amin, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Halogenalkyl, Acyl, Aroyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Sulfamyl, Benzylthiomethyl, Cyano, Sulfonamid, Dialkylsulfonamido, Carboxy, Carboxylat, Carbo-nieder-alkoxy, Aldehyd, Azido, Säureamid, Säurehydrazid, Acetal oder Thioacetal enthalten kann, R2 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, der durch Alkoxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Nitro substituiert sein kann, bedeutet,
X Fluor, Chlor oder Brom,
Y Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten,
Rs Wasserstoff, Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanolamino, Dialkanolamino, N-Morpholino, Arylamino, Diarylamino, (Aryl) (alkyl)amino, Aralkylamino, Halogenalkylamino,

Halogenarylamino, Halogenaralkylamino, Alkoxyalkylamino, Alkylarylamino, Alkoxyarylamino, Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Sulfamyl, Sulfoxyd, Aminomethyl, Alkylaminomethyl, Carboxy, Carbalkoxy, Dialkylsulfonamid oder Benzylmercapto bedeutet, und von deren Salzen, Estern und Amiden.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man ein tert.-Alkyl-oc-halogenmethylenyl-3-indolylacetat der allgemeinen Formel
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in der Ri, R2, X, Y und Rs die oben genannte Bedeutung aufweisen, bei Temperaturen im Bereich von 100 bis 250 C in einer inerten Atmosphäre in Gegenwart von gepulvertem Kupfer pyrolysiert, gegebenenfalls die erhaltene iX-Halogenmethylenyl-3-indolylessigsäure, die in der N-1-Stellung entsprechend acyliert ist (I),

zur Gewinnung eines Salzes mit einer anorganischen oder organischen Base umsetzt, oder die Säure (I) in ein Anhydrid überführt und das Anhydrid zur Gewinnung des entsprechenden Alkyl- oder Aralkylesters mit einem Alkylalkohol oder Aralkylalkohol in Gegenwart einer nichthydroxylischen Base umsetzt bzw. zur Gewinnung entsprechender Acetamide oder substituierter Acetamide mit Ammoniak oder
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Oxazolyl-, Pyrimidinyl- und Isoxazolylringe. Diese Heteroaroylreste können weiter in den aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein.

Der in der 2-Stellung des Indolringes befindliche Rest R2 kann ein Wasserstoffatom sein, doch ist in dieser Stellung des Moleküls vorzugsweise ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen vorhanden. Niedrige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind

am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl-, Alkaryl- und Aralkylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, Benzyl und Tolyl, vorteilhaft. Ausserdem sind auch die alkoxy-, halogen-, amino-, subst.-amino-und nitrosubstituierten Derivate der obigen Verbindungen erfindungsgemäss vorgesehen, ebenso wie Indole, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, wie beispielsweise Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest vom Typ Cyclohexyl aufweisen.

Ein weiteres kritisches Merkmal der obigen Verbindungen besteht darin, dass sie 3-Indolylessigsäuren sind, in denen das oc-Kohlenstoffatom der Essigsäure weiter durch eine halogenierte Methylenylgruppe
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Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder substituierte Aminogruppe. Beispiele für die hier umfassten Alkyl- und Alkoxygruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, tert.-Butyl, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy u. dgl. Reste.

Beispiele für substituierte Aminoreste sind die von Alkylaminen, wie beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Butylamin, Diäthylamin, Äthyl-sec.-butylamin, Diisopropylamin u. dgl., von Alkanolaminen, wie beispielsweise Äthanolamin, Diäthanolamin, 2-Amino-l-butanol, Morpholin u. dgl., Arylaminen, wie beispielsweise Anilin, Diphenylamin u. dgl., gemischten aromatisch-aliphatischen Aminen, wie beispielsweise Monomethylanilin, Monoäthylanilin u. dgl., Aralkylaminen, wie beispielsweise Benzylamin, ss-Phenyläthylamin u. dgl., halogensubstituierten aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie beispielsweise P-Chloräthylamin, p-Chloranilin, p-Chlorbenzylamin u.

dgl., und andern substituierten aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie beispielsweise ss-Methoxyäthylamin, p-Tolylamin, pMethoxyanilin u. dgl., stammenden Reste. Rg ist nicht auf die vorstehenden Klassen von Substituenten beschränkt, sondern kann vielmehr gewünschtenfalls Substituenten, wie beispielsweise ein Wasserstoffatom, einen Aryl-, Aryloxy-, Hydroxy- oder Mercaptorest, ein Halogenatom, einen Halogenalkylrest, wie beispielsweise -CF 3'-CHF 2 u. dgl., oder eine Nitro-, Halogenalkyl-, Cyano-, Sulfamyl-, Sulfoxyd-, Aminomethyl-, substituierte Aminomethyl-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe, bedeuten.
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freien Säuren und in vielen Fällen sind sie selbst als Endprodukte von Bedeutung.

Zu bevorzugten Estern gehören die niedrigen Alkylester, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder tert.-Butylver- bindungen, und die Aralkylester, wie beispielsweise die Benzyl-, p-Halogenbenzyl-u. dgl.-ester mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen. Die Salze der neuen fx- (l-Aroyl- oder l-Heteroaroyl-3-indolyl)-essig- säuren können durch Behandlung der freien Säure mit der Base unter milden Bedingungen erhalten werden. Auf diese Weise können die Salze von Alkalimetallen, wie beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium, die Aluminium- oder Magnesiumsalze oder die Salze von Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Barium und Kalzium, hergestellt werden.

Die Salze von organischen Aminen, wie beispielsweise Alkylaminen, Morpholin, Cholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden. Die Salze von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Eisen, gehören ebenfalls zum Bereich der Erfindung.

Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die erfindungsgemäss erhältlichen Verbin-
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:dolyl)-essigsäure u. dgl.

Die erfindungsgemäss erhältlichen &alpha;-Halogenmethylenyl-1-aroyl-(oder 1-heteroaroyl)-3-indolylessig- säureverbindungen und die entsprechenden Ester und Amide besitzen in hohem Grade entzündungshemmende Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Hemmung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen, Hauterkrankungen u. ähnl. Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindunggemäss erhältlichen Verbindungen nützliche antipyretische Wirksamkeit.

Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral als Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. De optimalen Mengen der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind orale Dosen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 2000 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.

Die neuen < x-Halogenmethylenyl-3-indolylessigsäuren werden, wie bereits dargelegt, aus einem in N-1-Stellung entsprechend acylierten < x-Halogenmethylenyl-3-indolyl-essigsäure-tert.-alkylester als Ausgangsmaterial hergestellt. Das Ausgangsmaterial des erfindungsgemässen Verfahrens ist erhältlich, indem ein Oxalylhalogenid mit Indol selbst oder einem in der 2-und/oder 5-Stellung mit der gewünschten

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3-Ketoesterrestes in den Indolring kann durch das folgende Schema dargestellt werden :
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worin R2 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'einen tert. Alkylrest bedeutet.

Diese 3-Ketoesterindole werden dann in der 1-Stellung durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, wie
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auch umgekehrt werden, d. h. das Ausgangsindol kann zuerst in der N-l-Stellung mit dem Aroyl- oder Heteroaroylrest acyliert und anschliessend die Einführung des Keto-tert. alkyl-esterrestes in der 3-Stellung vorgenommen werden.

Das erhaltene 1-Aroyl-oder l-Heteroaroyl-3-keto-tert. alkyl-esterindol wird dann einer Art WittigReaktion (d. h. der Umwandlung der ox-Carbonylgruppe in ein Olefin, in welchem das Sauerstoffatom der Carbonylgruppe durch eine Alkylidengruppe durch die Einwirkung eines Alkylidentriphenylphosphorans ersetzt ist) unter Verwendung eines halogenierten Alkylidentriphenylphosphorans unterworfen, wie dies durch das nachstehende Formelschema veranschaulicht wird :
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In diesem Schema haben X und Y die obige Bedeutung.

Bei der Durchführung dieser Reaktion werden das 1-Aroyl-oder l-Heteroaroyl-3-keto-tert. alkyl-esterindol und das halogenierte Alkylidentriphenylphosphoren zusammen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Äther, Methylcyclohexan, Dioxan u. dgl., vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels erhitzt. Vorteilhafterweise werden stöchiometrische Mengen (d. h. äquimolare Mengen) verwendet. Die erhaltenen < x-Halogenmethylenyl-tert. alkyl-esterverbindungen sind als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren geeignet.

Die Amide der neuen cx-Halogenmethylenyl-3-indolylessigsäuren, die in der N-1-Stellung mit einem aromatischen Acylrest mit weniger als drei kondensierten Ringen acyliert sind, können aus den entsprechenden cx-Halogenmethylenyl-3-indolylessigsäuren nach an sich üblichen Arbeitsweisen für die Herstellung von Amiden und N-substituierten Amiden hergestellt werden. So kann beispielsweise die jeweilige Säure in Gegenwart eines milden Dehydratationsmittels, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, in ein symmetrisches Anhydrid übergeführt und dann mit Ammoniak zur Bildung des entsprechenden Amins oder mit einem primären oder sekundären Amin, das die gewünschten Substituenten aufweist, in einem inerten Lösungsmittel zur Bildung der entsprechenden substituierten Amide behandelt werden.

Die jeweilige Säure kann aber auch in ein gemischtes Anhydrid überführt werden, indem sie mit einer Base ohne Hydroxylgruppen, beispielsweise mit einem tertiären Alkylamin, Pyridin u. dgl., unter Bildung eines Säuresalzes behandelt und anschliessend mit einem Säurehalogenid, wie beispielsweise Chlorameisensäurealkyl-oder-arylester, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid u. dgl., zu dem gemischten Anhydrid umgesetzt wird, das dann mit Ammoniak, primären Aminen oder sekundären Aminen zur Bildung der entsprechenden Amide behandelt werden kann.

Zu verwendbaren primären und sekundären Aminen gehören die Alkylamine, wie beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Butylamin, Diäthylamin, Äthyl-sec.-butylamin, Diisopropyl- amin, u. dgl., Alkanolamine, wie beispielsweise Äthanolamin, Diäthanolamin, 2-Amino-l-butanol, Morpholin u. dgl., Arylamine, wie beispielsweise Anilin, Diphenylamin, u. dgl., gemischte aromatischaliphatische Amine, wie beispielsweise Monomethylanilin, Monoäthylanilin u. dgl., Aralkylamine, wie beispielsweise Benzylamin, ss-Phenyläthylamin u. dgl., halogensubstituierte aliphatische oder aromatische Amine, wie beispielsweise ss-Chloräthylamin, p-Chloranilin, p-Chlorbenzylamin und dgl., und andere substituierte aliphatische oder aromatische Amine, wie beispielsweise ss-Methoxyäthylamin, p-Tolylamin, p-Methoxyanilin u. dgl.

Die cx-Halogenmethylenyl-3-indolylessigsäuren können auch zur Herstellung der entsprechenden Ester der Erfindung verwendet werden. Die jeweilige Säure kann beispielsweise zuerst in das symmetrische Anhydrid oder in gemischte Anhydride, wie oben beschrieben ist, übergeführt und dann mit dem gewünschten Alkyl-oder Aralkylalkohol in Gegenwart einer nichthydroxylischen Base, wie beispielsweise von einem tertiären Alkylamin, Pyridin u. dgl., zu dem entsprechenden Alkyl-oder Aralkylester umgesetzt werden.

Die Synthese von verschiedenen Verbindungen der Erfindung, die an dem Indolringsystem einen fünfständigen Substituenten besitzen, der ein Stickstoffatom gebunden an dem homocyclischen Ring des Indols aufweist, beruht im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung, die anschliessend in die Verbindung mit dem gewünschten fünfständigen Substituenten übergeführt wird. Eine solche Überführung kann auf einer Reihe von Wegen erfolgen. Die Reduktion der 5-Nitrogruppen liefert eine 5-Aminogruppe. Die Reaktion des Aminorestes mit Alkylhalogeniden ergibt Mono-und Dialkylaminogruppen.
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eingebracht. Durch den Kolben wird ein steiger Stickstoff strom aufrechterhalten, während man die Temperatur des Ölbades langsam auf 215 C ansteigen lässt.

Nach 11/,-stündigem Erwärmen auf 215 C wird die Mischung in Äther gelöst, filtriert und mit Natriumbicarbonat gewaschen. Der Bicarbonatextrakt wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, worauf die Fällung in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft wird. Der zurückbleibende feste Rückstand wird aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther umkristallisiert, wobei die gewünschte Säure erhalten wird.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen et-Haogenmethylenyl-3-indolylessigsäuren der allgemeinen Formel EMI6.2 in welcher Rl einen weniger als drei kondensierte Ringe aufweisenden iso- oder heterocyclischen aromatischen Rest bedeutet, der einen oder mehrere Substituenten aus der Reihe Kohlenwasserstoffreste, Hydroxy, veräthertes Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, Acylamino, Aminoxyd, Ketimin, Urethan, niedrig-Alkylamino, niedrig-Dialkylamino, Amidin, acyliertes Amidin, Hydrazin, subst.

Hydrazin, Alkoxyamin, sulfoniertes Amin, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Halogenalkyl, Acyl, Aroyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Sulfamyl, Benzylthiomethyl, Cyano, Sulfonamid, Dialkylsulfonamido, Carboxy, Carboxylat, Carbo-nieder-alkoxy, Aldehyd, Azido, Säureamid, Säurehydrazid, Acetal oder Thioacetal enthalten kann, R2 Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, der durch Alkoxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Nitro substituiert sein kann, bedeutet, X Fluor, Chlor oder Brom, Y Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, Rg Wasserstoff, Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, EMI6.3 Alkylarylamino, Alkoxyarylamino, Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Sulfamyl, Sulfoxyd, Aminomethyl,

Alkylaminomethyl, Carboxy, Carbalkoxy, Dialkylsulfonamid oder Benzylmercapto bedeutet, und von deren Salzen, Estern und Amiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tert. -Alkyl-a- halogenmethylenyl-3-indolylacetat der allgemeinen Formel EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> in der R1, R2, X, Y und Rs die oben genannte Bedeutung aufweisen, bei Temperaturen im Bereich von 100 bis 250 C in einer inerten Atmosphäre in Gegenwart von gepulvertem Kupfer pyrolysiert, gegebenenfalls die erhaltene K-Halogenmethylenyl-3-indolylessigsäure, die in der N-1-Stellung entsprechend acyliert ist (I), zur Gewinnung eines Salzes mit einer anorganischen oder organischen Base umsetzt, oder die Säure (I)

in ein Anhydrid überführt und das Anhydrid zur Gewinnung des entsprechenden Alkyloder Aralkylesters mit einem Alkylalkohol oder Aralkylalkohol in Gegenwart einer nichthydroxylischen Base umsetzt bzw. zur Gewinnung entsprechender Acetamide oder substituierter Acetamide mit Ammoniak oder primären bzw. sekundären Aminen zur Umsetzung bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Pyrolyse in einer Stickstoffatmosphäre durchführt.