AT270635B

AT270635B - Verfahren zur Herstellung von neuen (3-Indolyl)-essigsäureverbindungen

Info

Publication number: AT270635B
Application number: AT430167A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1963-02-01
Filing date: 1964-01-28
Publication date: 1969-05-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen (3-Indolyl)-essigsäureverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, einen 3-lndolylrest aufweisenden Essigsäure-tert.-butylestem, die einen von einer aromatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest (d. h. einen Aroyl- oder Heteroaroylrest) mit vorzugsweise weniger als drei kondensierten Ringen, gebunden an dem Stickstoffatom des Indolringes, enthalten.

Diese tert.-Butylester von solchen, einen N-l- Aroyl-und N-1-Heteroaroylindolylrest aufweisenden Essigsäuren können chemisch durch die Strukturformel
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wiedergegeben werden, in der Rj einen Aryl-, substituierten Aryl-, Heteroaryl-oder substituierten Heteroarylrest bedeutet, R, ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl-, niedrigen Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, substituierten Alkyl-oder substituierten Arylrest symbolisiert und Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Amino-, substituierten Amino-, insbesondere Dialkylamin-, Cyano-, Aminomethyl-, alkylsubstituierten Aminomethyl-, insbesondere Dialkylaminomethyl-,

Dialkylsulfonamid-, Sulfamyl- oder Sulfoxydrest darstellt.
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tuenten substituiert sein. Der Ausdruck "funktioneller Substituent", wie er hier verwendet wird, bedeutet einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest.
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Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine-verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy u. dgl., sein.

Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe sein, für welche typische Beispiele, die erwähnt sein können, Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, niedrig-Alkylamino, niedrig-Dialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder substituierte Hydrazine, Alkoxyamine und sulfonierte Amine sind. Ausserdem kann dieser funktionelle Substituent ein Mercapto- oder substituierter Mercaptorest, der durch Alkylthiogruppen, wie beispielsweise Methylthio, Äthylthio und Propylthio, und Arylthio- oder Aralkylthiogruppen, z. B. Benzylthio und
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u. dgl., oder ein Aldehydderivat des durch Acetale oder Thioacetale veranschaulichten Typs enthalten.

In den bevorzugten Verbindungen ist der N-1-Aroylrest ein Benzolrest und der funktionelle Substituent befindet sich in der p-Stellung des 6-gliedrigen Ringes.
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Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl- und Isoxazolylringe. Diese Heteroaroylreste können weiterhin in ihren aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein.

Der Rest R2, der sich in der 2-Stellung des Indolringes befindet, kann ein Wasserstoffatom sein, doch ist es bevorzugt, dass sich in dieser Stellung des Moleküls ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen befindet. Niedrige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl-, Alkaryl- und Aralkylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, Benzyl und Tolyl, zufriedenstellend. Ausserdem sind auch die mit Alkoxy-, Halogen-, Amino-, substituierten Amino- und Nitroresten substituierten Derivate hievon erfindungsgemäss herstellbar, ebenso wie Indole, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, z. B. Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest des Cyclohexyltyps aufweisen.

Bei den bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist Rg eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Amino- oder substituierte Aminogruppe. Beispiele für die hier umfassten Alkyl- und Alkoxyreste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- u. dgl. Reste.

Beispiele für die substituierten Aminoreste sind diejenigen Reste, die sich von Alkylaminen, wie beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Butylamin, Diäthylamin, Äthyl-sec.-butylamin, Diisopropylamin u. dgl., Alkanolaminen, wie beispielsweise Äthanolamin, Diäthanolamin, 2-Amino-l-butanol, Morpholin u. dgl., Arylamine, wie beispielsweise Anilin, Diphenylamin u. dgl., gemischten aromatisch-aliphatischen Aminen, wie beispielsweise Monomethylanilin, Monoäthylanilin u. dgl., Aralkylamine, wie beispielsweise Benzylamin, ss-Phenyläthylamin u. dgl., halogensubstituierten aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie beispielsweise ss-Chloräthylamin, p-Chloranilin, p-Chlorbenzylamin u. dgl., u. a.

substituierten aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie beispielsweise ss-Methoxyäthylamin, p-Tolylamin, p-Methoxyanilin u. dgl., ableiten. Rg ist jedoch nicht auf die obigen Klassen von Substituenten beschränkt und kann gewünschtenfalls Substituenten, wie beispielsweise Wasserstoff, Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Halogene, Cyano, Sulfamyl, Sulfoxyd, Aminomethyl, substituiertes Aminomethyl, Carboxy und Carbalkoxy, bedeuten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind in einigen Fällen wichtige Ausgangs- bzw.

Zwischenprodukte bei der Synthese der freien Säuren und in vielen Fällen sind sie selbst als Endprodukte von Bedeutung.

Die Synthese verschiedener Ausgangsverbindungen, die an dem Indolringsystem einen 5-ständigen Substituenten aufweisen, der einen an dem homocyclischen Ring des Indols gebundenen Stickstoff aufweist, beruht im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung, die anschliessend in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt werden kann. Eine solche Umwandlung kann auf zahlreichen Wegen vorgenommen werden. So liefert die Reduktion der 5-Nitrogruppen eine 5-Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden führt zu Mono- und Dia1kylamingruppen. Ist das Alkylhalogenid eine Dihalogenalkylengruppe (z. B. 1, 4-Dibrombutan), so wird ein heterocyclischer Ring (z. B. Pyrrolidino) gebildet. In entsprechender Weise ergibt bis- (ss-Chloräthyl)-äther eine N-Morpholinoverbindung.

Eine Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion, beispielsweise mit Formaldehyd und Raneynickel und Wasserstoff durchgeführt werden. Eine Acylierung kann in entsprechender Weise bei den 5-Aminoverbindungen oder bei den 5-Nitroverbindungen (mit gleichzeitiger Reduktion) zur Bildung der 5-Acylamidoverbindungen vorgenommen werden. Die 5-Aminogruppe kann mit Isocyanaten zu 5-Ureidoverbindungen umgesetzt werden.

Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die nach dem hier erörterten erfmdungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen :
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Die meisten der erfindungsgemäss erhältlichen, einen (1-Aroyl-oder l-Heteroaroyl)-3-indolylrest aufweisenden Essigsäure-tert.-butylester, sowie die aus ihnen herstellbaren Essigsäuren, besitzen in hohem Grade entzündungshemmende Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen u. ähnl. Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindunggemäss erhältlichen Verbindungen nützliche antipyretische Wirksamkeit.

Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral als Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. Die optimalen Mengen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind orale Dosen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 200 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.

Erfindungsgemäss werden die vorstehenden, einen 3- Indolylrest aufweisenden Essigsäure-tert. -butylester die in der N-1-Stellung des Indolkerns mit einem Aroyl- oder Heteroaroylrest mit vorzugsweise weniger als drei kondensierten Ringen acyliert sind, dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R4 = H, OH oder =0 bedeutet und R1, R2 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, über einem Hydrierungskatalysator bei relativ niedrigen Drucken, insbesondere bei Drucken über 7 at, in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydriert. Ein bevorzugt vewendeter Hydrierungskatalysator ist ein Palladiumkatalysator.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R4 Sauerstoff bedeutet, bei etwa 14 at in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, über einem Palladiumkatalysator.

Nach einer andern bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hydriert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R4 =H, OH bedeutet, über Palladium bei 1, 76 at in Äthylacetat.
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die freien Säuren erhält.

Die Salze dieser neuen (1-Aroyl-oder Heteroaroyl-3-indolyl)-essigsäuren können durch Behandlung der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen hergestellt werden. Auf diese Weise können Salze von Alkalimetallen, wie beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium, Aluminium- oder Magnesiumsalze oder Salze von Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Barium und Kalzium, erhalten werden. Salze mit organischen Aminen, wie beispielsweise Alkylaminen, Morpholin, Cholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden. Die Herstellung von Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Eisen, gehört ebenfalls zum Bereich der vorliegenden Erfindung.

Die Herstellung der beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II kann auf folgendem Wege vorgenommen werden :
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Bedeutungen : R R und R5 haben die oben angegebenen Bedeutungen ; Ry = tert.-Butyl ; A = Oxalylchlorid, zugesetzt zu einer kalten Lösung in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel (ze B. Äther) ; B = tert.-Butanol + einer tertiären Base (z. B. Dimethylanilin) bei Umgebungstemperatur ; C = Acylierung mit einem Säurehalogenid von R1COOH bei niedriger Temperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol (nach einem vorhergehenden Erhitzen mit NaH in dem gleichen Lösungsmittel) ; D = B2H6 in Tetrahydrofuran bei Umgebungstemperatur.

Beispiel l a : 4, 38 g tert.-Butyl-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindol-3-glyoxylat werden in 50 ml trockenem Dioxan gelöst und bei 300 C unter einem Druck von 14 at unter Verwendung von 1, 0 g eines 10%igen PdjC-Katalysators hydriert. Die Hydrierung ist in 8 h beendet.

Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zu einem Öl eingeengt. Der Rückstand wird aus 25 ml Hexan kristallisiert. Man erhält so tert.-Butyl-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindol-3-acetat.

F. = 103-104 C. b) 300 ml Toluol, die 1, 0 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthalten, werden zu 0, 03 Mol tert.-Butyl-lp-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indol-3-acetat enthaltendem Benzol zugegeben und das Gemisch wird unter Rückfluss 40 min unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Während dieser Zeitspanne werden 665 ml Isobutylen freigesetzt (Theorie 672 ml). Zu diesem Zeitpunkt wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Benzol bei 55-60 C verdünnt und mit warmem Wasser von 60 bis 650 C bis zu einem pH-Wert von 4 bis 5 gewaschen. Die warme Benzollösung (60-65 C) wird getrocknet (Na, SO4), durch Zugabe von 1, 0 g Aktivkohle entfärbt, noch heiss filtriert und auf ein Volumen von etwa 70-75 ml eingeengt.

Das Ge- misch wird auf 10 C abgekühlt und 4-5 h gealtert. Die rohe l-Chlor-benzoyl-2-methyl-5-methoxyindol-3- essigsäure wird abfiltriert, zweimal mit 5 ml Benzol/Petroläther (l : l) und dann zweimal mit 10 ml Petrol- äther gewaschen und im Vakuum bei250 C getrocknet ; Gewicht : 9, 7 g (Benzolsolvat) ; F. = 110-115'C.

9, 7 g des Rohproduktes werden in 38, 8 ml tert.-Butanol bei 70 0 C gelöst. Die Lösung wird filtriert und 38, 8 ml Cyclohexan werden noch warm (60-70 C) zugegeben. Die Lösung wird auf 10 C abgekühlt und 1 h gealtert. Das Produkt wird abfiltriert und dann zweimal mit 4 ml kaltem tert.-Butanol/Cyclohexan (l : l) und dann zweimal mit 10 ml Petroläther gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum bei 800 C unter Stickstoff getrocknet. F. = 153-1540 C.

Beispiel 2 : 4, 40 g tert.-Butyl-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindol-glykolat werden in 40 ml Äthylacetat gelöst und bei 20-25 C unter einem Druck von 1, 76 at unter Vewendung von 0, 6 g Pd/C- Katalysator (10%) hydriert. 90% der theoretischen Menge Wasserstoff werden in 3 h absorbiert.

Die Lösung wird von dem Katalysator filtriert und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 25 ml heissem n-Hexan gelöst und auf 0'C abgekühlt. Nach einstündigem Stehen wird das kristalline tert.- Butyl-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindol-3-acetat abfiltriert, mit kaltem Hexan gewaschen und getrocknet.

Die im Rahmen der Beispiele 1 und 2 als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen können wie folgt erhalten werden :
A) 15 g Oxalylchlorid werden zu einer Lösung von l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindol in 500 ml wasserfreiem Äther unter Kühlen (200 C) zugegeben. Nach Stehenlassen über Nacht wird die Festsubstanz gesammelt und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 37, 2 g an l-p-Chlorbenzoyl-2- methyl-5-methoxyindol-3-glyoxylylchlorid.

Die gleiche Arbeitsweise unter Verwendung von 2-Methyl-5-methoxyindol als Ausgangsmaterial liefert 2-Methyl-5-methoxyindol-3-glyoxylylchlorid.

B) Das gemäss A) hergestellte Säurechlorid wird in 200 ml tert.-Butanol, das 1 Äquivalent Kaliumtert.-butylat enthält, bei 20-25 0 C gelöst. Das Gemisch wird 5 h bei 20 C gealtert und das KC1 wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei man 39 g tert.-Butyl-l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5methoxyindol-3-glyoxylat erhält.

Verwendet man das entsprechende in 1-Stellung unsubstituierte Säurechlorid als Ausgangsmaterial, so erhält man den entsprechenden in 1-Stellung unsubstituierten Ester. Dieser lässt sich leicht nach der Arbeitsweise gemäss C) zu dem obigen Produkt acylieren.

C) 14, 3 g 2-Methyl-5-methoxy-3-indolylglyoxylsäure-tert. -butylester in 50 ml trockenem Toluol werden bei 80 C zu einer Aufschlämmung von 1, 5 g NaH in 50 ml Toluol innerhalb von 30 min zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und bei 80-85 C erhitzt, bis kein Wasserstoff mehr freigesetzt wird. Dann wird es auf 15 C abgekühlt. 9, 5 g p-Chlorbenzoy1chlorid in 10 ml Toluol werden langsam zu dem Reaktionsgemisch bei 15-20 C zugegeben. Nach einstündigem Altern wird Natriumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält so l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-glyoxylsäure-tert. -butyl- ester.

D) Die gemäss C) hergestellte rohe Verbindung wird in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst.

Zu dieser Lösung wird i Mol B2H6 in Tetrahydrofuran unter Abkühlen zugegeben. Nach 12stündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch in eiskaltes Wasser gegossen und das ausgefallene tert.-Butyl-1-pchlor-benzoyl-2-methyl-5-methoxyindol-3-glykolat (Verbindung II b) wird durch Filtrieren abgetrennt und im Vakuum getrocknet.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen (3-Indolyl)-essigsäureverbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ri einen Aryl-, substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder substituierten Heteroarylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, Cycloalkyl-, niedrigen Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, substituierten Alkyl- oder substituierten Arylrest und Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen
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kennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin RI, = H, OH oder =0 bedeutet und R1, R2 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, über einem Hydrierungskatalysator bei relativ niedrigen Drucken, insbesondere bei Drucken über 7 at, in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydriert.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrierungskatalysator einen Palladiumkatalysator verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgeht, in der Ri p-Chlorphenyl, R2 Methyl und R Methoxy bedeuten.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgeht, in der Ri p-Chlorphenyl, R2 Methyl und Rg Dimethylamin bedeuten.