AT267517B

AT267517B - Verfahren zur Herstellung von neuen α-(3-Indolyl)-essigsäurederivaten

Info

Publication number: AT267517B
Application number: AT68264A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1963-02-01
Filing date: 1964-01-28
Publication date: 1969-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen oc- (3-Indolyl) -essigsÅaurederivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen oc- (3-Indolyl)-essigsäure- derivaten der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-oder Aralkylrest, Ri einen Aryl-, substituierten
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Aminomethyl-, Dialkylsulfonamid-, Sulfamyl- oder Sulfoxydrest bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Fall Rx = Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest auch in Abwesenheit) eines Säurehalogenids, - anhydrids oder-cyanids einer Verbindung der allgemeinen Formel R1COOH zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin A Wasserstoff oder-COR, bedeutet, hydriert, diese Verbindung, falls A Wasserstoff und demnach gleichzeitig Rx = Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl oder Aralkyl bedeutet, durch Erhitzen mit Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, Abkühlen und Zugabe eines Säurehalogenids einer Verbindung der allge-

meinen Formel RiCOOH zu einem l-Acylindol der obigen Formel (III),

worin A =-CORi und Rx = Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl oder Aralkyl bedeuten, acyliert und gewünschtenfalls, falls Rx ein von einem tert.-Butylrest verschiedener Rest ist, diesen Rest Rx durch Umsetzung mit einem tert.-Butylester in
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N-l-Stellung des Indolkernes. Diese Acylgruppen können weiter in ihren aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sem. Der Ausdruck "funktioneller Substituent", wie er hier verwendet wird, bedeutet einen andern Rest als ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest.
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Substituenten enthalten und enthalten bei den bevorzugten Verbindungen einen solchen.

Dieser Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy, Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy u. dgl., sein.

Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe sein, für welche typische Beispiele, die erwähnt sein können, Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, niedrig-Alkylamino, niedrig-Dialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin, oder substituierte Hydrazine, AU oxyamine und sulibnierte Amine sind. Ausserdem kann dieser funktionelle Substituent ein Mercapto- oder substituierter Mercaptorest, der durch Alkylthiogruppen, wie beispielsweise Methylthio, Äthylthio und Propylthio, und Arylthio-oder Aralkylthiogruppen, z. B. Benzylthio und Phenylthio, veranschaulichten Art sein.

Der N-1-Aroylrest kann gewünschtenfalls halogenalkyliert, beispielsweise mit einem Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, ss-Chloräthyl-, od. dgl. Substituenten halogenalkyliert, oder acyliert, beispielsweise mit Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Trifluoracetyl-u. dgl. Acylgruppen acyliert sein, oder er kann einen Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthiosubstituenten enthalten. Ausserdem umfasst die Erfindung die Herstellung von Verbindungen, in welchen der Arylrest einen Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyano-, Sulfonamido- oder Dialkylsulfonamidorest enthält.

Ausserdem kann er einen Carboxysubstituenten oder ein Derivat hievon, wie beispielsweise ein Alkalisalz oder einen niedrigen Alkylester des Carbonsäurerestes, einen Aldehyd, ein Azid, ein Amid, ein Hydrazid u. dgl., oder ein Aldehydderivat des durch Acetale oder Thioacetale veranschaulichten Typs enthalten. In den bevorzugten Verbindungen ist der N-1-Aroylrest ein Benzoylrest, und der funktionelle
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aromatischen Ring darstellt, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, sein. Beispiele für solche Reste sind Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl-und Isoxazolylringe. Diese Heteroaroylreste können weiterhin in ihren aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein.

R2, welches sich in der 2-Stellung des Indolringes befindet, kann ein Wasserstoffatom sein, doch ist es bevorzugt, dass sich in dieser Stellung des Moleküls ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen befindet. Niedrige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl-, Aralkyl- und Aralkylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, Benzyl und Tolyl, zufriedenstellend. Ausserdem sind auch die mit Alkoxy-, Halogen-, Amino-, substituierten Amino- und Nitroresten substituierten Derivate hievon erfindungsgemäss herstellbar, ebenso wie Indole, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, z. B. Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest des Cyclohexyltyps auiweisen.

Die saure Hälfte der erfindungsgemäss erhältlichen, in oc-Stellung einen N-l-acylierten 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren ist vorzugsweise eine niedrige aliphatische Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, 3-Butensäure, 4-Pentensäure u. dgl. Säuren. Demzufolge kann Rg in den obigen Formeln ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl u. dgl., oder einen niedrigen Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, Allyl u. dgl., bedeuten.

Bei den bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist Rg eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Amino-oder substituierte Aminogruppe. Beispiele für die hier umfassten Alkyl- und Alkoxyreste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- u. dgl. Reste.

Beispiele für die substituierten Aminoreste sind diejenigen Reste, sie sich von Alkylaminen, wie beispielsweise

Methylamin, Athylamm, isopropylamin, Butylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Äthyl-sek.-butylamin, Diisopropylamin u. dgl., Alkanolaminen, wie beispielsweise Äthanolamin, Diäthanolamin, 2-Amino-lbutanol, Morpholin u. dgl., Arylamine, wie beispielsweise Anilin, Diphenylamin u. dgl., gemischten aromatisch-aliphatischen Aminen, wie beispielsweise Monomethylanilin, Monoäthylanilin u. dgl., Aralkylaminen, wie beispielsweise Benzylamin, ss-Phenyläthylamin u. dgl., halogensubstituierten aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie beispielsweise ss-Chloräthylamin, p-Chloranilin, p-Chlorbenzylamin u.

dgl., und andern substituierten aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie beispielsweise -Methoxy- äthylamin, p-Tolylamin, p-Methoxyanilin u. dgl., ableiten. Rs ist jedoch nicht auf die obigen Klassen von Substituenten beschränkt und kann gewünschtenfalls Substituenten, wie beispielsweise Wasserstoff, Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, z. B. -CFa, -CHF2 u. dgl., Cyano, Sulfamyl, Sulfoxyd, Aminomethyl, substituiertes Aminomethyl, Carboxy und Carbalkoxy, bedeuten.

Die Salze dieser neuen < x- (l-Aroyl- oder Heteroaroyl-3-indolyl)-essigsäuren können durch Behandlung der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen hergestellt werden. Auf diese Weise können Salze von Alkalimetallen, wie beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium, Aluminium- oder Magnesiumsalze oder Salze von Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Barium und Kalzium, erhalten werden. Salze mit organischen Aminen, wie beispielsweise Alkylaminen, Morpholin, Cholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden.

Die Herstellung von Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Eisen, ist ebenfalls möglich.

Die erfindungsgemässe Synthese verschiedener Verbindungen, die an dem Indolringsystem einen
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5-Substituenten übergeführt werden kann. Eine solche Umwandlung kann auf zahlreichen Wegen vorgenommen werden. So liefert die Reduktion der 5-Nitrogruppen eine 5-Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden führt zu Mono- und Dialkylaminogruppen. Ist das Alkylhalogenid
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Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion, beispielsweise mit Formaldehyd und Raneynickel und Wasserstoff, durchgeführt werden. Eine Acylierung kann in entsprechender Weise bei den 5-Aminoverbindungen oder bei den 5-Nitroverbindungen (mit gleichzeitiger Reduktion) zur Bildung der 5-Acylamidoverbindungen vorgenommen werden. Die 5-Aminogruppe kann mit Isocyanaten zu 5-Ureidoverbindungen umgesetzt werden.

Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die nach den hier erörterten erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen :
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(l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat, x- (1-p-Chlorbenzoyl-2, 5-dimethyl-indolyl)-acetat, &alpha;-(1-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure und < x- (l-p-Methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure u. dgl.

Die erfindungsgemäss erhältlichen, in x-Stellung einen (1-Aroyl-oder l-Heteroaroyl)-3-indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren und entsprechenden Ester besitzen in hohem Grad entzündungshemmende Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen u. ähnl. Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nützliche antipyretische Wirksamkeit.

Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral als Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt.

Die optimalen Mengen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind orale Dosen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 200 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.

Zur Herstellung der erfindungsgemäss benötigten Ausgangsprodukte geht man z. B. von einer durch eine Claisen-Kondensation aus einem in m-Stellung substituierten Benzaldehyd gebildeten, in m-Stellung substituierten Zimtsäure

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aus. Diese liefert nach Reduktion eine in m-Stellung substituierte ss-Phenylalkansäure
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(Beispiel 7), die dann in o-Stellung zu der Säureseitenkette und in p-Stellung zu dem andern Substituenten zu
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nitriert (Beispiel 8) und mit einem Ester R2COOAlkyl in basischem Medium zu
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kondensiert (Beispiel 9) werden kann.

Das gleiche Zwischenprodukt kann aber auch aus einem in 5-Stellung substituierten 2-Nitrotoluol
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durch Kondensation mit Äthylacetat zu
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und anschliessend mittels eines oc-Halogenesters zu
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hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss gegebenenfalls angewendete Reduktion der Nitrogruppe in Gegenwart eines Aroylacylierungsmittels führt zum Ringschluss und zur Acylierung. Die Redaktion erfordert drei getrennte chemische Vorgänge, nämlich die Reduktion der Nitrogruppe, die Acylierung der gebildeten Nitrogruppe und den Ringschluss der Acylaminoverbindung zum 1-Acylindol. Diese Vorgänge können nur in der oben angegebenen Reihenfolge stattfinden. Da weder die Acylierung noch der Ringschluss vor der Reduktion der Nitrogruppe stattfinden können, ist der erste Schritt die Bildung der o-Aminophenylalkansäure.

Die Reaktionsbedingungen schliessen ausserdem einen Ringschluss zum Indol vor Acylierung aus, da die Acylierung des Indolstickstoffs dessen Umwandlung in das Natriumsalz mit Natriumhydrid erfordert ; sie sind aber gerade diejenigen Bedingungen, unter denen ein aromatischer Aminorest acyliert wird. Das zweite Zwischenprodukt ist daher die entsprechende o-Acylaminophenylalkansäure. Diese erleidet dann unter den Reaktionsbedingungen den Ringschluss. Wenn man das Acylierungsmittel fortlässt, was erfin-
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel l : 2, 25 g 2-Nitro-5-methoxytoluol werden in 25 m1 Äther bei 0 C mit 2, 24 g Kalium- tert.-butylat verrührt. Innerhalb von 6 h wird unter Rühren ein Gemisch von 2 m1 Äthylacetat und 10 ml Äther zugegeben. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Verbindung
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abfiltriert und mit Äther in einer trockenen Atmosphäre gewaschen.

Beispiel2 : Zu der in 25 ml Äther suspendierten, gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung wird innerhalb von 2 h unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 3, 4 g Äthylbromacetat in 10 ml Äther zugegeben. Nach mehrstündigem Rühren wird die Lösung mit einem schwachen Überschuss wässeriger Essigsäure angesäuert, wobei die Temperatur bei 0-5 C gehalten wird. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und die Ätherschicht mit Natriumbicarbonatlösung zur Entfernung überschüssiger Säure gewaschen.

Die Verbindung
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wird durch Einengen der Ätherschicht nach Trocknen erhalten.
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aus Beispiel 2 im Vakuum und Verrühren des rohen Rückstandes mit 100 ml %figer Natronlauge in einem Eisbad während 8 h erzielt. Die Lösung wird einmal mit Äther gewaschen, mit HCI angesäuert und 10-15 min auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches wird das Produkt filtriert und das so erhaltene Rohprodukt
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kann direkt hydriert werden.

Beispiel 4 : 10 g 3- (2'-Nitro-5'-methoxyphenyl) -laevulinsäure werden bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in 100 ml Dioxan unter Verwendung von 5 g Raneynickel in Gegenwart von 6, 6 g p-Chlorbenzoesäureanhydrid hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei man nach Verdampfen l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolylessigsäure, Ausbeute 58, 5%, erhält.

Die Reaktion geht in der Weise vor sich, dass sich zunächst ss- (2'-Amino-5'-methoxyphenyl)-laevulinsäure bildet und daraus ss- (2'-p-Chlorbenzoylaniino-5'-methoxyphenyl)-laevulinsäure, welche dem Ringschluss unterliegt, wahrscheinlich während der Verdampfung des Lösungsmittels. Ein solcher Ringschluss kann auch durch Zugabe von organischen oder anorganischen Säuren, wie verdünnter Schwefelsäure oder Benzoesäuren, zu diesem Zeitpunkt bewirkt werden. Unter den Reaktionsbedingungen dieses Beispiels wird während der Acylierung p-Chlorbenzoesäure aus dem p-Chlorbenzoesäureanhydrid frei ; der Ringschluss erfolgt demnach in Gegenwart einer organischen Säure. An Stelle des Raneynickels kann Palladium (30% auf Kohle, 2 g) verwendet werden.

Verwendet man den tertiären Butylester von Beispiel 2 an Stelle des Produkts von Beispiel 3, so erhält man den entsprechenden Ester
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Ausbeute : 48% ; F. = 103-104 C.

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Claims

EMI6.2 EMI6.3 <Desc/Clms Page number 7> :Carboxy-, Carbalkoxy-, Amino-, substituierten Amino-, Cyano-, Aminomethyl-, alkylsubstituierten Aminomethyl-, Dialkylsulfonamid-, Sulfamyl-, oder Sulfoxydrest bedeuten dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.1 in der Rx = H, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-oder Aralkylrest bedeutet und R'5 die für R angegebene Bedeutung hat oder eine Nitrogruppe bedeutet, über einem Hydrierungskatalysator, insbesondere Raneynickel oder Palladium-Kohle-Katalysator, bei Umgebungsdruck und-temperatur, in Gegenwart (für den Fall Rx = Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest auch in Abwesenheit) eines Säurehalogenids,

- anhydrids oder-cyanids einer Verbindung der allgemeinen Formel RiCOOH zu einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 worin A Wasserstoff oder-COR, bedeutet, hydriert, diese Verbindung, falls A Wasserstoff und demnach gleichzeitig Rx = Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl oder Aralkyl bedeutet, durch Erhitzen mit Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, Abkühlen und Zugabe eines Säurehalogenids einer Verbindung der allgemeinen Formel RICOOH zu einem 1-Acylindol der obigen Formel (III), worin A =-COR, und Rx = Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl oder Aralkyl bedeuten, acyliert und gewünschtenfalls, falls Rx ein von einem tert.-Butylrest verschiedener Rest ist,

diesen Rest Rx durch Umsetzung mit einem tert.-Butylester in Gegenwart eines Natriumalkoholats gegen einen tert.-Butylrest ersetzt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ausgeht, worin R Methyl und Rg Wasserstoff, Rx = H, Methyl, Benzyl oder tert.Butyl und Rg Methoxy bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ausgeht, worin Ru Methyl, Rg Wasserstoff, Rx = H, Methyl, Benzyl oder tert.-Butyl und Rg Dimethylamino bedeuten.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurehalogenid oder Anhydrid einer Verbindung der allgemeinen Formel RICOOH ein solches verwendet, worin Ri p-Chlorphenyl bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4 zur Herstellung von l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindolylessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) ausgeht, in welcher Rx = H, R = CHg, Rg == H und Rg = OCHg bedeuten, und diese Verbindung in Gegenwart eines Säurehalogenids, Säureanhydrids oder des Säurecyanids der p-Chlorbenzoesäure hydriert, wobei man die hiebei intermediär entstehende ss- (2'-p-Chlorbenzoylamino-5'-methoxyphenyl)-laevulin- säure erhitzt, falls gewünscht in Gegenwart von Säuren, um die Cyclisierung zur gewünschten Endverbindung zu bewirken.