AT263762B

AT263762B - Verfahren zur Herstellung von neuen α-Halogenmethylenyl-3-indolylessigsäuren und von deren Salzen, Estern und Amiden

Info

Publication number: AT263762B
Application number: AT243266A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1962-09-07
Filing date: 1963-08-28
Publication date: 1968-08-12

Description

Vertahren zur lierstellung von neuen (x-Jtiaiogenmetnyienyi-. t-maoiyiessigsauren una von deren Salzen, Estern und Amiden
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oderveräthertes Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, Acylamino, Aminoxyd, Ketimin, Urethan, niedrig-Alkylamino niedrig-Dialkylamino, Amidin, acyliertes Amidin, Hydrazin, subst.

Hydrazin, Alkoxyamin, sulfoniertes Amin, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Halogenalkyl, Acyl, Aroyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Sulfamyl, Benzylthiomethyl, Cyano, Sulfonamid, Dialkylsulfonamido, Carboxy, Carboxylat, Carbo-nieder-alkoxy, Aldehyd, Azido, Säureamid, Säurehydrazid, Acetal oder Thioacetal enthalten kann, R Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, der durch Alkoxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Nitro substituiert sein kann, bedeutet,
X Fluor, Chlor oder Brom,
Y Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten,
Rs Wasserstoff, Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkanolamino, Dialkanolamino, N-Morpholino, Arylamino, Diarylamino, (Aryl) (alkyl) amino, Aralkylamino, Halogenalkylamino,

Halogenarylamino, Halogenaralkylamino, Alkoxyalkylamino, Alkylarylamino, Alkoxyarylamino, Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Sulfamyl, Sulfoxyd, Aminomethyl, Alkylaminomethyl, Carboxy, Carbalkoxy, Dialkylsulfonamid oder Benzylmercapto bedeutet, und von deren Salzen, Estern und Amiden.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man ein 3-Ketoesterindol der allgemeinen Formel
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in welcher RD R2 und Rg die oben genannte Bedeutung besitzen, während R'einen Alkyl-oder Aralkylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der X und Y die oben genannte Bedeutung haben, behandelt, erforderlichenfalls den erhaltenen ocHalogenmethylenyl-3-indolylessigsäureester der allgemeinen Formel
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in der alle allgemeinen Symbole die oben angeführte Bedeutung haben, unter milden Bedingungen zu der entsprechenden Säure (I) hydrolysiert, gegebenenfalls die erhaltene oc-Halogenmethylenyl-3-indolylessig- säure, die in der N-1-Stellung entsprechend acyliert ist (I),

zur Gewinnung eines Salzes mit einer anorganischen oder organischen Base umsetzt, oder die Säure (I) in ein Anhydrid überführt und das Anhydrid zur Gewinnung des entsprechenden Alkyl- oder Aralkylesters mit einem Alkylalkohol oder Aralkylalkohol in Gegenwart einer nichthydroxylischen Base umsetzt bzw. zur Gewinnung entsprechender Acetamide oder substituierter Acetamide mit Ammoniak oder primären bzw. sekundären Aminen zur Umsetzung bringt.
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nellen Substituenten enthalten und in den bevorzugten Verbindungen ist dies der Fall. Dieser Substituent kann dementsprechend eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy-oder Aralkoxyrest, z. B.

Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy u. dgl., sein. Der funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe sein, vorzugsweise Acylamino, Aminoxyd, Ketimin, Urethan, niedrig-Alkylamino, niedrig-Dialkylamino, Amidin, acyliertes Amidin, Hydrazin, Alkoxyamin und sulfoniertes Amin. Ausserdem kann der funktionelle Substituent ein Mercaptorest oder Alkylthio, wie beispielsweise Methylthio, Äthylthio undPropylthio, undArylthio- oderAralkylthio, beispielsweiseBenzylthio und Phenylthio, sein.

Der Der N-1-Aroylrest kann gewünschtenfalls halogenalkyliert sein, beispielweise mit einem Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, ss-Chloräthyl-od. dgl.-Substituenten, acyliert sein, beispielweise mit Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Trifluoracetyl- u. dgl. Acylgruppen, oder einen Halogenalkoxy- oder
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oder einen niedrigen Alkylester des Carboxyrestes, einen Aldehyd, ein Azid, ein Säureamid oder ein Säurehydrazid, ein Acetal oderThioacetale enthalten. In den bevorzugten Verbindungen ist der N-1-Aroylrest
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weniger als 3 kondensierten Ringen ist.

Solche Reste sind beispielsweise Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinylund Isoxazolylringe. Diese Heteroaroylreste können weiter in den aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein.

Der in der 2-Stellung des Indolringes befindliche Rest R2 kann ein Wasserstoffatom sein, doch ist in dieser Stellung des Moleküls vorzugsweise ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen vorhanden. Niedrige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl-, Alkaryl- und Aralkylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, Benzyl
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der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, wie beispielsweise Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest vom Typ Cyclohexyl aufweisen.

Ein weiteres kritisches Merkmal der obigen Verbindungen besteht darin, dass sie 3-Indolylessigsäuren sind, in denen das -Kohlenstoffatom der Essigsäure weiter durch eine halogenierte Methylenylgruppe (X-C-Y), einschliesslich der mon it. und dihalogensubstituierten Methylenylreste, wie beispielsweise Dichlormethylenyl, Fluorchlormethylenyl, Chlorbrommethylenyl, Chlormethylenyl u. dgl., substituiert ist.

Bei den bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist Rg eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder substituierte Aminogruppe. Beispiele für die hier umfassten Alkyl-und Alkoxygruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, tert.-Butyl, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy u. dgl. Reste.

Beispiele für substituierte Aminoreste sind die von Alkylaminen, wie beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Butylamin, Diäthylamin, Äthyl-sec.-butylamin, Diisopropylamin u. dgl., von Alkanolaminen, wie beispielsweise Äthanolamin, Diäthanolamin, 2-Amino-l-butanol, Morpholin u. dgl., Arylaminen, wie beispielsweise Anilin, Diphenylamin u. dgl., gemischten aromatisch-aliphatischen Aminen, wie beispielsweise Monomethylanilin, Monoäthylanilin u. dgl., Aralkylaminen, wie beispielsweise Benzylamin, ss-Phenyl- äthylamin u. dgl., halogensubstituierten aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie beispielsweise ssChloräthylamin, p-Chloranilin, p-Chlorbenzylamin u. dgl., und anderen substituierten aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie beispielsweise ss-Methoxyäthylamin, p-Tolylamin, p-Methoxyanilin u. dgl., stammenden Reste.

R ist nicht auf die vorstehenden Klassen von Substituenten beschränkt, sondern kann vielmehr gewünschtenfalls Substituenten, wie beispielsweise ein Wasserstoffatom, einen Aryl-, Aryloxy-, Hydroxy- oder Mercaptorest, ein Halogenatom, einen Halogenalkylrest, wie beispielsweise -CFa, -CHF2 u. dgl., oder eine Nitro-, Halogenalkyl-, Cyano-, Sulfamyl-, Sulfoxyd-, Aminomethyl-, substituierte Aminomethyl-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe, bedeuten.

Die Ester der neuen Cl- (3-Indolyl) -essigsäuren sind wichtige Zwischenprodukte bei der Synthese der freien Säuren und in vielen Fällen sind sie selbst als Endprodukte von Bedeutung. Zu bevorzugten Estern gehören die niedrigen Alkylester, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder tert.-Butylver- bindungen, und die Aralkylester, wie beispielsweise die Benzyl-, p-Halogenbenzyl-u. dgl.-ester mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen. Die Salze der neuen < x- (l-Aroyl- oder I-Heteroaroyl-3-indolyl) -essigsäuren können durch Behandlung der freien Säuren mit der Base unter milden Bedingungen erhalten werden.

Auf diese Weise können die Salze von Alkalimetallen, wie beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium, die Aluminium- oder Magnesiumsalze oder die Salze von Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Barium und Kalzium, hergestellt werden. Die Slaze von organischen Aminen, wie beispielsweise Alkylaminen, Morpholin, Cholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden. Die Salze von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Eisen, gehören ebenfalls zum Bereich der Erfindung.

Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen,
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den Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältliche nützlichen Verbindungen antipyretische Wirksamkeit. Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral als Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt.

Die optimalen Mengen der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch

sind orale Dosen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 2000 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reak- tionssensibilität des Patienten brauchbar.

Die neuen K-Halogenmethylenyl-3-indolylessigsäuren werden, wie bereits dargelegt, aus einem Nl-acylierten 3-Ketoesterindol (Glyoxalat) als Ausgangsmaterial hergestellt. Das N-1-acylierte 3-Ketoesterindol wird vorzugsweise hergestellt, indem ein Oxalylhalogenid mit Indol selbst oder einem in der 2-und/oder 5-Stellung mit der gewünschten Gruppe vorsubstituierten Indol unter Bildung des entsprechenden 3-Indolglyoxylylhalogenids umgesetzt, das dann mit einem Alkanol zu dem entsprechenden Alkyl- 3-indolglyoxalat umgesetzt wird, dessen Acylierung das entsprechende N-l-acylierte 3-Ketoesterindol liefert. Die Einführung des 3-Ketoesterrestes in den Indolring kann durch das folgende Schema dargestellt werden :
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worin R2 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'einen Alkyl-oder Aralkylrest bedeutet.

Diese 3-Ketoesterindole werden dann in der 1-Stellung durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, wie beispielsweise einem Aroyl- oder Heteroaroylhalogenid, nach dem Schema
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acyliert, indem Ri die oben angegebene Bedeutung hat. Die vorstehenden beiden Stufen können aber auch umgekehrt werden, d. h. das Ausgangsindol kann zuerst in der N-1-Stellung mit dem Aroyl- oder Heteroarylrest acyliert und anschliessend die Einführung des Ketoesterrestes in der 3-Stellung vorgenommen werden.

Das 1-Aroyl-oder l-Heteroaroyl-3-ketoesterindol wird beim erfindungsgemäss ; : n Verfahren dann einer Art Wittig-Reaktion (d. h. der Umwandlung der oc-Carbonylgruppe in ein Olefin, in welchem das Sauerstoffatom der Carbonylgruppe durch eine Alkylidengruppe durch die Einwirkung eines Alkylidentriphenyl- phosphorans ersetzt ist) unter Verwendung eines halogenierten Alkylidentriphenylphosphorans unterworfen, wie dies durch das nachstehende Formelschema veranschaulicht wird :

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Nickel und Wasserstoff, durchgeführt werden. In entsprechender Weise kann die Acylierung der 5-Amino- verbindungen oder der 5-Nitroverbindungen (unter gleichzeitiger Reduktion) zur Bildung der 5-Acylamidoverbindungen durchgeführt werden.

Die 5-Aminogruppe kann mit Isocyanaten zur Bildung der 5-Ureidoverbindungen umgesetzt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiele :
A. 1. Herstellung von tert.-Butyl- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-glyoxalat.

Zu einer Lösung von 25 g 2-Methyl-5-methoxyindol in 500 ml wasserfreiem Äther werden 25 ml Oxalylchlorid zugegeben. Man lässt die Lösung 24 h stehen. Das erhaltene feste 2-Methyl-5-methoxy- 3-indolglyoxylylchlorid wird gesammelt, mit trockenem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. 30 g dieses Produktes werden dann mit einer stöchiometrischen Menge Triäthylamin in 200 ml tert.-Butanol bei 100 C während 4 h behandelt. Das so gebildete tert.-Butyl- (2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-glyoxylat wird dann gesammelt, in Dimethylformamid bei 0 C zu einer Natriumhydrid-Mineral- ölsuspension (51% ig) unter Stickstoff zugegeben und mit p-Chlorbenzoylchlorid zu tert.-Butyl- (l-pchlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-glyoxalat acyliert. Das Gemisch wird 3 h bei 0 C gerührt.

Dann wird überschüssiger Äther zugesetzt und das Gemisch 50 min bei 0 C gerührt. Das Gemisch wird anschliessend filtriert, der Niederschlag wird mit Äther gewaschen und die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

A. 2. Arbeitet man nach der obigen Verfahrensweise, ersetzt jedoch das dort verwendete tert.-Butanol durch eine äquivalente Menge Methanol, Äthanol, Isopropanol und Benzylalkohol, so erhält man die entsprechenden Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-bzw. Benzylglyoxalate.

A. 3. Die Verfahrenweise gemäss A. 1. wird mit der Abänderung wiederholt, dass äquivalente Mengen anderer Indole, die in der C-2- und C-5-Stellung, wie durch die nachfolgenden Produkte angezeigt, geeignet substituiert sind, an Stelle des 2-Methyl-5-methoxyindols verwendet werden. Man erhält so die entsprechenden tert.-Butylglyoxalate, die dann mit äquivalenten Mengen der geeigneten Aroyl- oder Heteroaroylhalogenide zu folgenden Produkten acyliert werden : tert.-Butyl- (l-p-chlorbenzoyl-3-indolyl)-
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bindungen aus den entsprechenden Alkoholen von Abschnitt A. 2. hergestellt.

B. 1. Herstellung von tert. -Butyl-cx-chlormethylenyl-cx- (1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-S-methoxy-3-in- dolyl)-acetat.

Eine Lösung von 0, 05 Mol tert.-Butyl- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-glyoxalat in 300 ml trockenem Äther wird mit 0, 05 Mol Chlormethylentriphenylphosphoran (hergestellt nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren) bei der Rückflusstemperatur während 4 h behandelt.

Die Lösung wird im Vakuum zu einem Sirup eingeengt und dann in einer 600 g Silicagel enthaltenden Säule unter Verwendung von Äther/Petroläther (Vol/Vol, 25-100%) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei man den entsprechenden ox-Chlormethylenylester erhält.
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des dort verwendeten Chlormethylentriphenylphosphorans äquivalente Mengen des Brommethylen-, Fluormethylen-, Dichlormethylen-, Fluorchlormethylen-, Difluormethylen-, Dibrommethylen- und Bromchlormethylenderivats des Triphenylphosphorans, so erhält man die entsprechenden cx- Halogenmethylenyl- indolylester.

B. 3. In entsprechender Weise werden äquivalente Mengen der halogenierten Methylentriphenylphosphorane der obigen Abschnitte B. 1. und B. 2. und der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Benzyl-und tert.Butylglyoxalate von Abschnitt A. 3. nach der Verfahrensweise des obigen Abschnittes B. 1. zusammen umgesetzt, wobei man die entsprechenden ox-Halogenmethylenylindolylester erhält.

C. 1. Herstellung von cx-Chlormethylenyl-cx- (1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-S-methoxy-3-indolyl) - essigsäure.

Eine Lösung von 5 g Methyl-cx-chlormethylenyl-cx- (1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-S-methoxy-3-indolyl) - acetat in 80 ml 80% igem wässerigem Dioxan und 20 ml 2, 5 n-Salzsäure wird mehrere Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 30-50 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf etwa 40 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen,

über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und fast zur Trockne eingedampft. Das Gemisch wird an 200 g Silicagel unter Verwendung einer Mischung von Äther in Petroläther (Vol/Vol, 30-100%) als Elutionmittel chromatographiert.

Man erhält so -oc-Chlormethylenyl-oc- (I-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy3- indolyl)-essigsäure.
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D. l. Herstellung von oc-Chlormsthylenyl-ox- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essig- säure-kohlensäure-monoisobutylester-anhydrid.

Eine Lösung von 0, 01 Mol &alpha;-Chlormethylenyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsäure in 100 ml Dimethoxyäthan wird mit 0, 01 Mol Triäthylamin unter Kühlen mit Eis und unter
Rühren behandelt. Nach l h werden 0, 011 Mol Chlorameisensäureisobutylester tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wird 4-8 h bei 0-5 C gerührt. Die Lösung wird zur Entfernung von ausgefallenem Tri-
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isobutylester-anhydride.

D. 3. Man wiederholt die Verfahrensweise der obigen Abschnitte D. 1. und D. 2., verwendet jedoch an Stelle des Chlorameisensäureisobutylesters äquivalente Mengen der folgenden Chlorameisensäureester und erhält so die entsprechenden gemischten Anhydride : Chlorameisensäureäthylester, Chlorameisensäuren-propylester, Chlorameisensäurephenylester, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester und Chlorameisensäure-methylester.

E. 1. Herstellung von &alpha;-Chlormethylenyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- acetylmorpholid.

Äquivalente Mengen von &alpha;-Chlormethylenyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsäure-kohlensäure-monoisobutylester-anhydrid und Morpholin werden bei 0-5 C umgesetzt. Man erhält so das entsprechende &alpha;-Chlormethylenyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- acetylmorpholid.

E. 2. Man arbeitet nach der Verfahrensweise des obigen Abschnitts E. 1., verwendet jedoch an Stelle des obigen Säureanhydrids äquivalente Mengen der gemischten oc-Halogenmethylenylindolylsäureanhydride der Abschnitte D. 2. und D. 3. und erhält so die entsprechend substituierten Morpholide.

E. 3. Man arbeitet nach den Verfahrensweisen der obigen Abschnitte E. 1. und E. 2., verwendet jedoch äquivalente Mengen der folgenden Amine an Stelle des Morpholins und erhält so die entsprechenden Amide : Ammoniak, Methylamin, Isopropylamin, Diäthanolamin, Anilin, Methylanilin, Benzylamin, p-Chloranilin, ss-Methoxy-äthylamin, p-Tolylamin und p-Methoxyanilin. Flüchtige Amine, wie beispielsweise Ammoniak und Methylamin, werden durch das Reaktionsgemisch geperlt.

F. 1. Herstellung von Diäthylaminoäthyl-&alpha;-chlormethylenyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- methoxy-3-indolyl)-acetat.

Äquivalente Mengen von &alpha;-Chlormethylenyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsäure-kohlensäure-monoisobutylester-anhydrid und ss-Diäthylaminoäthanol werden bei 0-5 C
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(I-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-acetat.

F. 2. Man arbeitet nach dem Verfahren des obigen Abschnitts F. 1., verwendet jedoch statt des obigen Anhydrids äquivalente Mengen der in den Abschnitten D. 2. und D. 3. hergestellten gemischten Anhydride und erhält so die entsprechend substituierten Diäthylaminoäthylester.

F. 3. Man führt die Verfahren der obigen Abschnitte F. 1. und F. 2. unter Verwendung äquivalenter Mengen der folgenden Alkohole : Methanol, Äthanol, tert-Butanol, Benzylalkohol und ss-Phenyläthyl- alkohol, durch und erhält so die entsprechenden Ester der jeweiligen < x-Halogenmethylenylindolylsäuren.

G. 1. Herstellung von Natrium-&alpha;-chlormethylenyl-&alpha;-(1-p-methylthiobenzoyl-2-methyl-5-methoxy- 3-indolyl) -acetat.

Zu einer Lösung von 0, 01 Mol &alpha;-Chlormethylenyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)- essigsäure in 100 ml Methanol setzt man bei 0 C eine Lösung von 0, 01 Mol Natriummethylat in 30 m1 Methanol unter Rühren zu. Das Gemisch wird im Vakuum bei 10-25 C auf etwa 30 ml eingeengt und mit 200 ml Äther verdünnt. Das ausgefallene Natriumsalz wird auf einem Fiber gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.

G. 2. Man arbeitet nach der Verfahrensweise des obigen Abschnitts G. 1. unter Verwendung äquivalenter Mengen del im Abschnitt C hergestellten Indolylsäuren und erhält so die entsprechenden Natliumsalze. In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung äquivalenter Mengen Kaliumäthylat, Calciumhydroxyd oder Aluminiumisopropylat die entsprechenden Metallsalze.

H. 1. Herstellung des Morpholinsalzes der (c-Chlormethylenyl-ox- (l-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5- methoxy-3-indoly1) -essigsäure.

Zu einer Lösung von 0, 01 Mol &alpha;-Chlormethylenyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolyl)-essigs ? ure in 100 ml Äther von 0 C wird eine Lösung von 0, 01 Mol Morpholin in 50 ml Äther tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird filtrierr, und das erhaltene kristalline Morpholinsalz der &alpha;-Chlormethylenyl-&alpha;-(1-p-chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure wird mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
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statt der dort verwendeten < x-Halogenmethylenylindolylsäure äquivalente Mengen der Säuren des Abschnitts C und erhält so die entsprechenden organischen Aminsalze.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen α-Halogenmethylenyl-3-indolylessigsäuren der allgemeinen Formel EMI8.2 EMI8.3 EMI8.4 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 oderHalogenmethylenyl-3-indolylessigsäureester der allgemeinen Formel EMI9.4 in der alle allgemeinen Symbole die oben angeführte Bedeutung haben, unter milden Bedingungen zu der entsprechenden Säure (I) hydrolysiert, gegebenenfalls die erhaltene oc-Halogenmethylenyl-3-indolyl- essigsäure, die in der N-1-Stellung entsprechend acyliert ist (I), zur Gewinnung eines Salzes mit einer anorganischen oder organischen Base umsetzt, oder die Säure (I)

in ein Anhydrid überführt und das Anhydrid zur Gewinnung des entsprechenden Alkyl-oder Aralkylesters mit einem Alkylalkohol oder Aralkylalkohol in Gegenwart einer nichthydroxylischen Base umsetzt bzw. zur Gewinnung entsprechender Acetamide oder substituierter Acetamide mit Ammoniak oder primären bzw. sekundären Aminen zur Umsetzung bringt.