<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
wobei R' (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl ist und X Halogen bedeutet, (ii)
EMI2.4
worin Y Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkoxy und Y'Wasserstoff oder Chlor bedeuten, (iii)
EMI2.5
wobei Z'Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkoxy und Z"Wasserstoff, Chlor oder Fluor sind, (iv)
EMI2.6
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
worin Y Schwefel oder Sauerstoff, X Wasserstoff, Halogen, Methyl, Phenyl, Benzoyl oder (Cl-C3)- - Alkoxy, X'Wasserstoff oder Methyl und X 2 Wasserstoff oder Halogen bedeuten, ist und deren pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzen oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, wenn R'eine basische stickstoffhaltige Gruppe enthält, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.3
worin RI die obige Bedeutung hat und R** Wasserstoff, nied. Alkanoyl oder Benzoyl bedeutet, hydrolysiert und, wenn gewünscht a) eine erhaltene racemische Verbindung der Formel (I) in ihre optisch aktiven Enantiomeren trennt, b) eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares kationisches
Salz überführt oder c) eine erhaltene Verbindung der Formel (I) mit einem basischen Stickstoff in RI in ein
Säureadditionssalz umwandelt.
Wenn R 1 die Bedeutung
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EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
als Wasserstoff haben, der zweite Substituent an irgendeiner freien Stellung in jeder dieser sechs Varianten sitzen kann, wobei die zweite Formel solche Verbindungen umfassen soll, bei denen das Oxazolidin in 2-, 3-oder7-Stellung des Benzo [b] furan/Benzo b thiophen-Ringsystems substituiert sein kann, d. h.
EMI4.5
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" soll solche Salze, wie die Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen, wie Benzathin
EMI4.6
Benethamin (N-Benzylphenäthylamin), Diäthylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-l, 3-propandiol), Procain usw., definieren.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" soll solche Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hyrojodid, Nitrat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Mesylat, Maleat, Succinat usw. umfassen.
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EMI5.1
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sation die zweite Stufe ist, wird die Dialursäure gewöhnlich nicht isoliert, zumindest in reiner Form, und wird unter basischen Kondensationsbedingungen weiter in das Oxazolidin-2, 4-dion umgewandelt.
EMI6.1
Die für die obigen Synthesen erforderlichen substituierten Malonester werden, wenn nicht im Handel erhältlich, nach Literaturmethoden erhalten, z. B. durch Alkoholyse von a-Cyanestern (vgl. Steele, J. Am. Chem. Soc, 53286 [1931]), durch Carbalkoxylieren von Estern (vgl. Horning und Finelli, Org. Syntheses 30,43 [1950]) und durch Decarbonylieren von a-Ketoestern, erhalten durch Kondensation von Dialkyloxalat mit Carboxylatestern (Reichstein und Morsman, Helv. Chim.
Acta 17,1123 [1934], Blicke und Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63,2946 [1941]).
Ein weniger allgemeines Verfahren zur Herstellung der geeigneten Dialursäure-Ausgangsverbindung besteht in der Umsetzung einer elektronenreichen Heteroaryl/Aryl-Verbindung, z. B.
EMI6.2
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Es steht noch ein weiteres Verfahren zur Herstellung bestimmter Dialursäure-Zwischenstufen zur Verfügung. Dieses Verfahren, das bevorzugt wird, wenn die geeigneten Ausgangsmaterialien leicht zugänglich sind, umfasst die Umsetzung von Alloxan (vorzugsweise in wasserfreier Form) mit dem geeigneten metallorganischen Derivat (z. B. Organolithium, Grignard-Reagens). Beispiels- ; weise :
EMI7.1
Schutzmassnahmen sind erforderlich, wenn dieses Herstellungsverfahren für bestimmte Oxa- zolidin-2, 4-dione angewandt wird, worin R einen Substituenten trägt, der mit metallorganischen
Reaktionen nicht kompatibel ist, z. B. eine Acylgruppe wird als äthylenisches Ketal geschützt.
In andern Fällen, z. B. wenn R 1 eine Gruppe, wie Nitro oder Amino, trägt, ist diese Methode allgemein unbrauchbar.
Die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Ver- bindungen, die solche Salze bilden, werden leicht durch Umsetzen der Säureformen mit einer ge- eigneten Base, gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Cosolvens, hergestellt. Typische Basen sind
Natriumhydroxyd, Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumhydrid, Kaliummethylat, Magnesium- hydroxyd, Caleiumhydroxyd, Benzathin, Cholin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, Meglumin, Beneth- amin, Diäthylamin, Piperazin und Tromethamin. Salze, die nicht direkt ausfallen, werden durch
Einengen zur Trockene oder durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels isoliert.
In manchen Fällen können Salze durch Mischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung eines andern Salzes des Kations (Natriumäthylhexanoat, Magnesiumoleat), Verwenden eines Lösungsmittels, in dem das gewünschte kationische Salz ausfällt, hergestellt oder anderweitig durch Einengen und Zugeben eines Nichtlösungsmittels isoliert werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die solche Salze bilden, werden leicht durch Umsetzen der Baseformen mit einer geeigneten Säure, gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Cosolvens hergestellt. Typische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure usw. Solche Salze, die nicht direkt ausfallen, werden durch Einengen zur Trockne oder durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels isoliert.
Acylierte Derivate werden leicht unter Anwendung von Standardbedingungen der Acylierung hergestellt, z. B. durch Umsetzen des Oxazolidin-2, 4-dion-Salzes (als solchem oder bequemerweise in situ durch Zugabe eines Äquivalents eines tert. Amins, wie von Triäthylamin oder N-Methylmorpholin, mit einem Äquivalent des geeigneten Säurechlorids oder Säureanhydrids) oder durch Umsetzen des Oxazolidin-2, 4-dions mit dem geeigneten organischen Isocyanat, gegebenenfalls in Gegenwart eines katalytischen Anteils einer tert. Aminbase. In jedem Falle wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, durchgeführt.
Die Temperatur ist unkritisch und kann in einem grossen Bereich liegen (z. B. von 0 bis 150 C).
Für den Fachmann ist klar, dass eine solche Acylierung durch konkurrierende oder sogar selektive Seitenketten (R' )-Acylierung kompliziert wird, wenn die Seitenkette eine primäre oder sekundäre Aminfunktion enthält.
Für den Fachmann ist klar, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen asymmetrisch sind und daher in zwei optisch aktiven enantiomeren Formen vorliegen können. Die racemischen Verbindungen bilden als Säuren Salze mit organischen Aminen. Diese racemischen Formen können daher im allgemeinen in die optisch aktiven Formen nach der klassischen Methode der Bildung diastereomere Salze mit optisch aktiven Aminen aufgespalten werden, die durch selektives Kristallisieren trennbar sind ; anderseits können solche Verbindungen, die eine basische Aminfunktion
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haben, durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, vorzugsweise einer starken organischen Säure, wie einer Sulfonsäure, aufgespalten werden. Im allgemeinen zeigt sich, dass eine der enantiomeren Formen eine grössere Aktivität als die andere aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann nach dünnschichtchromatographischen Standardmethoden überwacht werden, wozu handelsübliche Platten eingesetzt werden. Geeignete Elutionsmittel sind übliche Lösungsmittel, wie Chloroform, Äthylacetat oder Hexan, oder geeignete Kombinationen hievon, die Ausgangsmaterialien, Produkte, Nebenprodukte und in manchen Fällen Zwischenverbindungen differenzieren. Mit diesen auf dem Fachgebiet wohl bekannten Methoden sind weitere Verbesserungen in der Methodik der nachfolgend im einzelnen speziell dargestellten Beispiele möglich, z. B. die Auswahl optimalerer Reaktionszeiten und Temperaturen sowie eine Auswahlhilfe für optimale Verfahren.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Oxazolidin-2, 4-dione sind für die klinische Verwendung als Antidiabetesmittel leicht anzupassen. Die für diese klinische Verwendung erforderliche hypoglykämische Aktivität wird durch den folgenden Glucose-Verträglichkeitstest definiert. Gesunde männliche Albinoratten sind die für solche Zwecke verwendeten Versuchstiere. Man lässt die Testtiere etwa 18 bis 24 h hungern. Die Ratten werden gewogen, numeriert/gezählt und in Gruppen von 5 oder 6, je nach Bedarf, eingeteilt. Jede Gruppe von Tieren erhält dann intraperitoneal eine Glucosedosis (1 g/kg) und oral entweder Wasser (Kontrollen) oder Verbindung (bei einem Wert gewöhnlich im Bereich von 0, 1 bis 100 mg/kg).
Blutglucosewerte (mg/100 ml) werden in Schwanzblutproben während eines Zeitraums von 3 h sowohl bei den Kontroll- als auch bei den behandelten Gruppen gemessen. Bei äquivalenten Blutglucosewerten zur Stunde 0 in der Kontrollund behandelten Gruppe wird der Prozentsatz der Senkung der Blutglucose nach 1/2, 1, 2 und 3 h berechnet als
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Blutglucose[Blutglucose der Kontrolle
Klinisch brauchbare hypogylkämische Mittel zeigen bei diesem Test Aktivität. Die für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen bestimmten hypoglykämischen Aktivitäten sind in der Tabelle I zusammengestellt. Diese Tabelle zeichnet die Senkung der Blutglucose in % nach 1/2 und 1 h auf. Eine Senkung der Blutglucose von 9% oder darüber gibt statistisch signifikante hypoglykämische Aktivität bei diesem Test wieder.
Solche Verbindungen, die signifikante Aktivität nur nach 2 oder 3 h zeigen, haben eine solche in Fussnoten wiedergegebene Aktivität.
Tabelle I
Hypoglykämische Aktivität von Oxazolidin-2, 4- dionen beim Ratten-Glucoseverträglichkeitstest
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<tb>
<tb> Ar <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> Blutglucose-
<tb> (mg/kg) <SEP> gehalts <SEP> in <SEP> %
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP>
<tb> 2-Thienyl <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP>
<tb> 5-Benzoyl-25 <SEP> 10 <SEP> 7
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
Tabelle I (Fortsetzung)
EMI9.1
<tb>
<tb> Ar <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> Blutglucose-
<tb> (mg/kg) <SEP> gehalts <SEP> in <SEP> %
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> 1h
<tb> 3-Brom-10 <SEP> 8 <SEP> 6 <SEP> (a)
<tb> 5-Brom- <SEP> 100 <SEP> 36 <SEP> 19
<tb> 5-Chlor- <SEP> 100 <SEP> 26 <SEP> 17
<tb> 3-Methoxy- <SEP> 5 <SEP> 13 <SEP> 16
<tb> 5-Methoxy <SEP> 25 <SEP> 9 <SEP> 7
<tb> 3-Methyl- <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 17
<tb> 10 <SEP> 14 <SEP> 12
<tb> 5-Methyl <SEP> 50 <SEP> 18 <SEP> 10
<tb> 5-Phenyl <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> (b)
<tb> 3-Thienyl <SEP> 10 <SEP> 23 <SEP> 20
<tb> 4-Brom- <SEP> 100 <SEP> 31 <SEP> 25
<tb> 10 <SEP> 14 <SEP> 9
<tb> 4-Methoxy-5 <SEP> 11 <SEP> 8
<tb> 4-Methoxy <SEP> -2-methyl- <SEP> 5 <SEP> 16 <SEP> 14
<tb> 4-Äthoxy- <SEP> 5 <SEP> 19 <SEP> 19
<tb> 4-Äthoxy-2-methyl- <SEP> 5 <SEP> 7 <SEP> 12
<tb> 4-Propoxy- <SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> 6
<tb> 2-Furyl <SEP> 100 <SEP> 27 <SEP> 23
<tb> 10 <SEP> 11 <SEP> 7
<tb> 3-Brom- <SEP> 25 <SEP> 18 <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> 11 <SEP> 11
<tb> 5-Brom- <SEP> 50 <SEP> 19 <SEP> 20
<tb> 10 <SEP> 2 <SEP> 11
<tb> 5-Clor- <SEP> 25 <SEP> 21 <SEP> 20
<tb> 3-Methoxy- <SEP> 25 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> 5-Methyl-100 <SEP> 27 <SEP> 19
<tb> 5-Phenyl- <SEP> 25 <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> (c)
<tb> 3-Furyl <SEP> 10 <SEP> 17 <SEP> 13
<tb> 5 <SEP> 14 <SEP> 8
<tb> 2, <SEP> 5-Dimethyl- <SEP> 100 <SEP> 33 <SEP> (e) <SEP> 16 <SEP> (f)
<tb> 4-Jod-25 <SEP> 19 <SEP> (e) <SEP> 0 <SEP> (f)
<tb> 3-Benz <SEP> [b] <SEP> thienyl <SEP> 100 <SEP> 11 <SEP> 5
<tb> 7-Benz <SEP> [b <SEP> ]thienyl <SEP> 100 <SEP> -4 <SEP> 12 <SEP> (d)
<tb> 7-Benz <SEP> [b] <SEP> furanyl--- <SEP>
<tb>
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Tabelle I (Fortsetzung)
EMI10.1
<tb>
<tb> Ar <SEP> Dosis <SEP> Senkung <SEP> des <SEP> Blutglucose-
<tb> (mg/kg) <SEP> gehalts <SEP> in <SEP> %
<tb> 1/2 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP>
<tb> 5-Chlor <SEP> 10 <SEP> 23 <SEP> (e) <SEP> 10 <SEP> (f)
<tb> 8-Chromanyl
<tb> 6-Chlor-10-11
<tb> 6-Fluor- <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 9
<tb> 2, <SEP> 3-Dihydrobenzofuranyl <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> 5-Chlor-25-23 <SEP> (g) <SEP>
<tb> 2-Pyrrolyl <SEP> 100 <SEP> 11 <SEP> 8
<tb> 1-Methyl-100 <SEP> 18 <SEP> 17
<tb> 1-Äthyl- <SEP> 100 <SEP> 14 <SEP> 16
<tb> 1-(1-Butyl)
- <SEP> 100 <SEP> 4 <SEP> 13
<tb> 1-Phenyl <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 32
<tb> 3-Indolyl
<tb> 5-Brom- <SEP> 100 <SEP> 9 <SEP> 10
<tb> 1-Methyl- <SEP> 100 <SEP> 11 <SEP> 8
<tb> 3-Pyridyl
<tb> 2-Methoxy <SEP> 10-13
<tb> 2-Äthoxy- <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 20
<tb> 2-Methoxy-5-chlor- <SEP> 25 <SEP> 22 <SEP> 17
<tb> 2-Äthoxy-5-chlor- <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 24 <SEP> (g)
<tb> 5-Chinolyl---
<tb> 6-Methoxy-20-7 <SEP> (h)
<tb> 8-Chinolyl <SEP> 18 <SEP> 19 <SEP> 16
<tb> 6-Chlor- <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 16
<tb> 6-Fluor-10-15
<tb> 7-Methoxy- <SEP> 10 <SEP> - <SEP> - <SEP> (i)
<tb> 2-Thiazolyl-75 <SEP> 11 <SEP> 10
<tb> 2-Benzthiazolyl-50 <SEP> 8 <SEP> 10
<tb> 5-Isoxazolyl---
<tb> 3-methyl- <SEP> 100 <SEP> 4 <SEP> 7 <SEP> (j)
<tb> (a) <SEP> 11 <SEP> nach <SEP> 2 <SEP> h <SEP> ; <SEP> (b) <SEP> 9 <SEP> nach <SEP> 2 <SEP> h <SEP> ; <SEP>
<tb> (c) <SEP> 10 <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> h <SEP> ;
<SEP> (d) <SEP> 16 <SEP> nach <SEP> 2 <SEP> h, <SEP> 10 <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> h <SEP> ; <SEP>
<tb> (e) <SEP> nach <SEP> 3/4 <SEP> h <SEP> ; <SEP> (f) <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> ; <SEP>
<tb> (g) <SEP> nach <SEP> 3/4 <SEP> h <SEP> ; <SEP> (h) <SEP> 9 <SEP> nach <SEP> 2 <SEP> h <SEP> ; <SEP>
<tb> (i) <SEP> 12 <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> h <SEP> ; <SEP> (j) <SEP> 24 <SEP> nach <SEP> 2 <SEP> h, <SEP> 14 <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> h.
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Die erfindungsgemäss erhältlichen Oxazolidin-2, 4-dione werden Menschen und Säugetieren entweder oral oder parenteral klinisch verabreicht. Die orale Verabreichung wird bevorzugt, da sie bequemer ist und möglichen Schmerz und Reizung durch Injektion vermeidet. Unter Umständen jedoch, unter denen der Patient das Arzneimittel nicht schlucken kann oder die Absorption nach oraler Verabreichung beeinträchtigt ist, wie durch Krankheit oder andere Anomalität, ist es wesent- lich, dass der Wirkstoff parenteral verabreicht wird. Bei jedem Verabreichungswege beträgt der
Dosisanteil etwa 0, 10 bis etwa 50 mg/kg Körpermasse pro Individuum pro Tag, vorzugsweise 0, 20 bis etwa 20 mg/kg Körpermasse pro Tag, in einer Dosis oder unterteilt verabreicht.
Die optimale Do- sierung jedoch für jedes zu behandelnde Einzelindividuum wird von der für die Behandlung verantwortlichen Person bestimmt, wobei im allgemeinen anfangs geringere und später steigende Dosen verabreicht werden, um die geeignetste Dosierung zu ermitteln. Dies variiert mit der speziell eingesetzten Verbindung und mit dem zu behandelnden Individuum.
Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die Verbin- dung oder deren pharmazeutisch annehmbares Säuresalz in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger sind inerte feste Füllstoffe oder Verdünner und sterile wässerige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung liegt in solchen pharmazeutischen Mitteln in Anteilen vor, die ausreichen, den gewünschten Dosisanteil im oben beschriebenen Bereich zu ergeben. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten Feststoff oder flüssigen Träger oder Verdünner zu Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen od. dgl. kombiniert werden.
Die pharmazeutischen Mittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Exzipienten u. dgl. enthalten. Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wässerigen oder organischen Medien zu injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl, wässerigem Propylenglykol u. dgl. verwendet werden, ebenso wässerige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze der Verbindungen. Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung beim Menschen bevorzugt ist.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch darauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : 5-Hydroxy-5- (1-methyl-2-pyrrolyl)-2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyrimidintrion
3, 2 g (0, 02 Mol) Alloxan-Hydrat wurden in 50 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst. 1, 6 g (0, 02 Mol) 1-Methylpyrrol wurden zugesetzt und das Gemisch 5 min auf einem Dampfbad erwärmt, wobei Chlorwasserstoff hindurchgeleitet wurde. Nach 1/2 h Stehen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrieben, wobei 2, 9 g Titelprodukt als Feststoff erhalten wurden [m/e 223, Rf 0, 5 (1 : 1 Äthylacetat/Hexan/5% Essig- säure)].
Beispiel 2 : 5- (l-Methyl-2-pyrrolyl)-oxazolidin-2, 4-dion
2, 8 g des Produktes von Beispiel 1 wurden mit 25 ml In Natronlauge zusammengebracht und auf einem Dampfbad 30 min erwärmt, worauf vollständige Lösung eingetreten war. Beim Ansäuern fiel ein Harz aus, das beim Verreiben mit Wasser erstarrte (1, 2 g). Umkristallisieren aus Methanol/Äther ergab 0, 70 g gereinigtes Titelprodukt (Fp. 108 bis 114 C (Zers.), m/e 180).
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:1 g (0, 01 Mol) Pyrrol-kalium (J. Chem. Soc., S. 52 [1931]) wurden in 5 ml Tetrahydrofuran aufgeschlämmt. 1 ml (0, 012 Mol) Äthyljodid wurden zugesetzt, wobei eine schwach exotherme Reaktion festzustellen war. Das Gemisch wurde 1/2 h gerührt, 1/2 h am Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit 15 ml Wasser verdünnt und mit 10 ml Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wurde mit 5 ml Wasser gewaschen, dann zu 1, 6 g Alloxan-hydrat gegeben, das in 25 ml
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Äthanol unter Erwärmen gelöst worden war. Der Äther wurde abgedampft und der äthanolische Rückstand 1/2 h am Rückfluss gekocht und dann zu einem wasserlöslichen Harz eingeengt. Das Harz wurde in 25 ml Äthylacetat aufgenommen, mit zwei 10 ml-Portionen Wasser gewaschen und erneut zu 0, 6 g Titelprodukt, einem Harz, eingeengt (m/e 237).
Beispiel 4 : 5- (l-Äthyl-2-pyrrolyl} -oxazolidin-2, 4-dion
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde in dreifach grösserem Massstab wiederholt. Das zunächst isolierte Produktharz (0, 03 Mol des Pyrimidintrions) wurde mit 60 ml In Natronlauge 1/2 h gerührt, dann mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde von unlöslichen Verunreinigungen durch Filtrieren befreit und zu einem Harz (2, 2 g) eingeengt. Das Harz wurde an 100 ml Kieselgel mit (1 : 1 Äthylacetat/Hexan als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwachung chromatographiert. Frühe Fraktionen enthielten das gewünschte Produkt ; sie wurden vereinigt und zu einem Öl eingeengt, das beim Stehen kristallisierte.
Reiben mit Äther ergab 170 mg gereinigtes Titelprodukt (Fp. 90 bis 93 C, m/e 194).
Analyse für CgHl003N2. 1/4H20 :
EMI12.1
: 54, 40% 5, 32% 14, 10%3, 0 g (0, 03 Mol) Pyrrol-kalium, 9, 2 g (0, 05 Mol) 1-Jodbutan und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zusammengebracht und 1 1/2 h am Rückfluss gekocht, worauf das Reaktionsgemisch eine dicke Masse geworden war. Es wurde mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 35 ml Äther extrahiert.
Der Äther wurde mit Wasser rückgewaschen, dann zu einer Lösung von 4, 8 g (0, 03 Mol) wasserfreiem Alloxen, erhalten durch Erwärmen in 50 ml Äthanol, gegeben. Der Äther wurde abdestilliert, 5 ml (0, 03 Mol) 6n Salzsäure wurden zugesetzt und das Gemisch 3 min am Rückfluss gekocht, gekühlt, zu einem Harz eingeengt und mit Wasser verrieben, wobei 5, 1 g Titelprodukt [Fp. 135 C (Zers.), m/e 265] erhalten wurden.
Beispiel 6 : 5-[1- (I-Butyl} -2-furyl]-oxazolidin-2, 4-dion
5, 1 g (0, 019 Mol) des Produkts von Beispiel 5 wurden mit 38 ml (0, 038 Mol) In Natronlauge zusammengebracht und 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Äther gewaschen, in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit drei Portionen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu harzartigen Feststoffen eingedampft.
Letztere wurden an Kieselgel mit Äthylacetat als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwachung chromatographiert, um teilweise gereinigtes Produkt, als Öl isoliert (950 mg), zu ergeben. Dieses wurde erneut mit Äthylacetat/Hexan, l : l, als Elutionsmittel chromato- graphiert, was 0, 59 g gereinigtes Titelprodukt als Öl ergab [Fp. 222 C, Rf 0, 72 (Äthylacetat)
Analyse für Cu H 1403N2. 1/2H20 :
EMI12.2
370 mg (1, 66 Mol) des Produktes von Beispiel 6 wurden in 5 ml Methanol gelöst. 90 mg (1,66 Mol) Natriumbicarbonat wurden zugesetzt.
Die erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand mit Äther verrieben, wobei 300 mg Titelverbindung erhalten wurden [Fp. 123 bis 126 C (Zers. ), dünnschichtchromatographische Mobilität mit Äthylacetat/Hexan (1 : 1}/5% Essigsäure als Elutionsmittel identisch mit der freien Basenform ].
Beispiel 8 : 5-Hydroxy-5-(1-phenyl-2-pyrrolyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
1, 4 g (0, 01 Mol) 1-Phenylpyrrol, 1, 6 g (0, 01 Mol) Alloxanhydrat und 50 ml Äthanol wurden zusammengebracht und 15 min am Rückfluss gekocht. Dünnschichtchromatographisch wurde keine Reaktion festgestellt. 10 ml (0, 01 Mol) In Salzsäure wurden zugesetzt und das angesäuerte Gemisch
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15 min am Rückfluss gekocht. Dünnschichtchromatographisch wurde unvollständige Reaktion festgestellt. Eine zweite Portion Alloxan-hydrat (1, 6 g, 0, 01 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch weitere 15 min am Rückfluss gekocht, gekühlt und zur Trockne eingeengt.
Verreiben des Rückstandes mit Wasser lieferte 2, 3 g Titelprodukt [m/e 285, Fp. 232 bis 234 C (Zers. ), Rf 0, 3 (1 : 1 Äthylace- tat/Hexan) ].
Analyse für C14H 1104N3. l/4H20 :
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Beispiel 9 : 5- (I-Phenyl-2-pyrrolyl) -oxazolidin-2, 4-dion
1 g des Produktes von Beispiel 8 wurde auf einem Dampfbad 20 min mit 20 ml In Natronlauge erwärmt. Das Gemisch wurde dann in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt, mit konz. Salzsäure angesäuert und die überstehende Flüssigkeit von dem anfallenden harzartigen Niederschlag dekantiert.
Das Harz wurde in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen und zu einem Öl (0, 47 g) eingeengt. Das wässerige Dekantat wurde auch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser rückgewaschen und zu einem zweiten Öl (0, 28 g) eingeengt. Die beiden Öle wurden vereinigt, an 150 ml Kieselgel mit 1 : 1 Äthylacetat/Hexan als Elutionsmittel chromatographiert und dünnschichtchromatographisch überwacht. Die frühen Produktfraktionen wurden vereinigt, zu einem Öl (410 mg) eingeengt und das Öl aus Äther/Hexan kristallisiert, wobei 280 mg gereinigtes Titelprodukt erhalten wurden [Fp. 130 bis 132 C, m/e 242, Rf 0, 47 (1 : 1 Äthylacetat/Hexan) ].
Analyse für C13 HOgN :
EMI13.2
Berechnet : 64, 46% 4, 16% 11, 57%
Gefunden : 64, 40% 4, 35% 11, 56%
Beispiel 10 : 5-Hydroxy-5- (1-methyl-3-indolyl)-2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyrimidintrion
1, 6 g (0, 01 Mol) Alloxan-hydrat, 1, 3 g (0, 01 Mol) 1-Methylindol und 50 ml Äthanol wurden vereinigt und das Gemisch 1/2 h am Rückfluss gekocht, dann auf das halbe Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und das anfallende Produkt durch Filtrieren gewonnen [2, 7 g, Rf 0, 5 (1 : 1 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure) ].
Beispiel 11 : 5- (l-Methyl-3-indolyl)-oxazolidin-2, 4-dion
2 g des Produktes von Beispiel 10 wurden auf einem Dampfbad 15 min mit 35 ml In Natronlauge erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit konz. Salzsäure auf PH 1 angesäuert und von einem kleinen Anteil Harz (130 mg) dekantiert. Das Dekantat wurde durch Filtrieren geklärt, in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und die anfallenden Feststoffe (330 mg) durch Filtrieren gewonnen. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser rückgewaschen und zu 0, 61 g Feststoffen eingeengt. Die festen Produkte wurden vereinigt und aus Äthylacetat/Hexan zu 0, 33 g Titelprodukt umkristallisiert (Fp. 152 bis 153, 5 C).
Analyse für C 12 H 100 gN . 1/8H 0 :
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: 61, 99% 4, 45% 12, 05%1, 6 g (0, 01 Mol) Alloxan-hydrat wurden in 40 ml Äthanol durch Erwärmen gelöst. 1, 96 g (0, 01 Mol) 5-Bromindol wurden zugesetzt und 15 min nahe Rückfluss erwärmt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte nicht an, dass Reaktion eingetreten war. 10 ml In Salzsäure wurden dann zugesetzt, während das Reaktionsgemisch nahe Rückfluss gehalten wurde. Nach 10 min wurde das
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Beispiel 13 : 5- (5-Brom-3-indolyl)-oxazolidin-2, 4-dion
3, 1 g des Produktes von Beispiel 12 wurden auf einem Dampfbad mit 50 ml In Natronlauge 15 min erwärmt, dann gekühlt und Rohprodukt (1, 25 g) durch Ansäuern mit konz. Salzsäure ausgefällt. Chromatographie an Kieselgel mit 1 : 1 Äthylacetat/Hexan als Elutionsmittel und dünnschichtchromatographische Überwachung ergab 0, 41 g gereinigtes Titelprodukt [Fp. 185 bis 189 C, Rf 0, 55 (1 : 5 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure) ].
Ananylse für CHNBr :
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: 44, 76% 2, 38% 9, 49%1, 7 g (0, 02 Mol Thiazol wurden in 35 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf-60 C gekühlt.
9 ml Butyllithium (2, 4-molar in Hexan, 0, 0216 Mol) wurden während 20 min zugetropft und das Reaktionsgemisch weitere 30 min bei-60 C gerührt. So entstand 2-Thiazolyllithium. 3 g (0, 021 Mol) wasserfreies Alloxan wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und während 20 min zugetropft,
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portionsweise zugesetzt und das abgeschreckte Reaktionsgemisch mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit 15 ml Wasser rückgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu 1, 9 g Titelprodukt eingeengt [m/e 227, Rf 0, 4 (1 : 1 Äthylacetat/ Hexan/5% Essigsäure)].
Beispiel 15 : 5- (2-Thiazolyl)-oxazolidin-2, 4-dion
1, 37 g des Produktes von Beispiel 14 wurden bei Raumtemperatur mit 24 ml In Natronlauge gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte 25 min stehen, wurde mit 3 ml Eisessig angesäuert und mit zwei 50 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrennt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu Feststoffen eingeengt, der erste lieferte 184 mg, der zweite 85 mg. Diese Feststoffe wurden vereinigt und an 50 ml Kieselgel mit 1 : 1 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure als Elutionsmittel und unter dünnschichtchromatographischer Überwachung chromatographiert.
Reinproduktfraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Hexan verrieben, wobei 155 mg gereinigtes Titelprodukt erhalten wurden (Fp. 150 bis 152 C).
Analyse für COS :
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Nach der Arbeitsweise des Beispiels 14 wurden 2, 7 g (0, 02 Mol) Benzthiazol in das 2-Lithium- -derivat überführt und dann mit wasserfreiem Alloxan zum Titelprodukt umgesetzt, das zunächst als Öl isoliert wurde. Letzteres wurde aus Äther/Hexan kristallisiert [2, 2 g, Rf 0, 55 (l : l Äthyl- acetat/Hexan/5% Essigsäure)].
Beispiel 17 : 5- (2-Benzthiazolyl)-oxazolidin-2, 4-dion
2, 15 g des Produktes von Beispiel 16 wurden mit 30 ml In Natronlauge 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert und 0, 46 g Produkt durch Ansäuern der wässerigen Schicht mit 6n Salzsäure ausgefällt.
Chromatographie an 50 ml Kieselgel mit 1 : 1 Äthylacetat/ Hexan/5% Essigsäure als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwachung und anschliessendes Umkristallisieren aus Aceton/Isopropyläther ergab 110 mg gereinigtes Titelprodukt [Fp. 214 bis 216 C (Zers.) ].
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Beispiel 18 : 5-Hydroxy-5- (3-methoxy-2-furyl)-2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyrimidintrion
3, 5 g 3-Methoxyfuran (etwa 50%ig rein, aus Herstellung 2), 4, 8 g Alloxan-hydrat (5, 5- - Dihydroxy-2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyrimidintrion) und 75 ml Äthanol wurden vereinigt und 1 h am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zur Trockne eingeengt.
Verreiben des Rückstandes mit 25 ml Wasser ergab 1, 9 g 5-Hydroxy-5- (3-methoxy-2-furyl)- - 2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyrimidintrion [Fp. 120 bis 130 C (Zers. ), m/e 240 ].
Beispiel 19 : 5- (3-Methoxy-2-furyl)-oxazolidin-2, 4-dion
1, 7 g 5-Hydroxy-5-(3-methoxy-2-furyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidintrion wurden mit 14 ml (14 mMol) In Natronlauge 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und das Produkt in Äthylacetat extrahiert und in Rohform durch Eindampfen zu einem Öl isoliert.
Chromatographie an zirka 100 ml Kieselgel, dünnschichtchromatographisch überwacht, ergab 470 mg 5-(3-Methoxy-2-furyl)-oxazolidin-2,4-dion [ Fp. 102 bis 104 C, Rf 0, 6 (1 : 1 Hexan/Äthylacetat mit 5% Essigsäure) ].
Beispiel 20: 5-Hydroxy-5-(3-methoxy-2-thienyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
2, 4 g 3-Methoxythiophen (Rohmaterial hergestellt gemäss Arkiv. Kemi. 12,239 bis 246 [1958], Chem. Abstr. 52,20115d) und 3, 2 g Alloxan-hydrat wurden durch Erwärmen in 25 ml Äthanol gelöst. 3 ml (3 mMol) In Salzsäure wurden zugesetzt und das Gemisch 3 min am Rückfluss gekocht.
Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 15 ml Wasser verdünnt, um weitere Kristallisation des Produktes zu induzieren. Filtrieren mit 1 : 1 Äthanol/Wasser und dann mit Wasser als Waschflüssigkeit ergab 1, 5 g 5-Hydroxy-5-(3-methoxy-2-thienyl)-2,46-(1H,3H,5H)- - pyrimidintrion [Fp. 190 bis 210 C (Zers. ), Rf 0, 3 (1 : 1 Hexan/Äthylacetat mit 5% Essigsäure), m/e 256].
Beispiel 21 : 5- (3-Methoxy-2-thienyl)-oxazolidin-2, 4-dion
1 g 5-Hydroxy-5-(3-methoxy-2-thienyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidintrion wurde in 20 ml In Natronlauge gelöst und 1 h gerührt. Das Gemisch wurde angesäuert, geklärt und zweimal mit 50 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser rückgewaschen und zur Trockne eingeengt (0, 5 g Feststoffe). Chromatographie an etwa 85 ml Kieselgel, dünnschichtchromatographisch überwacht, ergab 300 mg 5- (3-Methoxy-2-thienyl)-oxazolidin-2, 4- - dion (Fp. 156 bis 158 C).
Analyse für CaH704NS :
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: 45, 08% 3, 31% 6, 57%5, 76 g (40 mMol) 2-Phenylfuran wurden mit 100 ml Tetrahydrofuran zusammengebracht und auf-30 C gekühlt. Butyllithium in Hexan (2, 3 m, 19, 1 ml) wurde während 5 min zugetropft, wobei die Temperatur zwischen-20 und-30 C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann wieder auf -30OC gekühlt. 5, 96 g (42 mMol) sublimiertes Alloxan in 40 ml Tetrahydrofuran wurde während 5 min zugesetzt, wobei die Temperatur wieder bei-20 bis-30 C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf Raumtemperatur aufgewärmt, dann wieder auf OOC heruntergekühlt und 50 ml In Salzsäure portionsweise über 2 bis 3 min zugesetzt.
Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde durch ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und eingeengt, wobei 9, 4 g 5-Hydroxy-5-(5-phenyl-2-furyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidintrion erhalten wurden [harzartiger Feststoff, Rf 0, 75 (1 : 1 Hexan/Äthylacetat/5% Essigsäure) ], verunreinigt mit Ausgangsmaterial (Rf 0, 45).
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Beispiel 23 : 5- (5-Phenyl-2-furyl)-oxazolidin-2, 4-dion
0, 7 g 5-Hydroxy-5- (5-phenyl-2-furyl)-2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyrimidintrion wurden in 15 ml In Natronlauge gelöst, bei Raumtemperatur 15 min gerührt, mit Äthylacetat extrahiert, mit etwa lml Eisessig schwach sauer gemacht und mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der letztere Äthylacetatextrakt wurde mit etwa 6, 5 ml Wasser rückgewaschen, über ein Bett aus wasserfreiem Magnesium-
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(5-Phenyl-2-furyl)-oxazolidin-2, 4-dion [1003, 28 g (3, 58 ml, 40 mMol) 2-Methylfuran wurden mit 100 ml Tetrahydrofuran vereinigt. Das Reaktionsgemisch, mit Stickstoff gespült, wurde auf -300C gekühlt, und 19, 1 ml Butyllithium (2, 3 m in Hexan) wurden während 10 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei-20 bis-30 C gehalten wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf
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acetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 25 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und zu 6, 3 g festem 5-Hydroxy-5- (5-methyl-2-furyl)-2, 4, 6- (lH,-
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3H, 5H)-pyrimidintrion6, 3 g 5-Hydroxy-5- (5-methyl-2-furyl)-2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyrimidintrionwurden in 50 ml In Natronlauge gelöst und bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert und mit Eisessig angesäuert. Das Produkt wurde dann in frisches Äthylacetat (drei 30 ml-Portionen) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden durch ein Bett aus wasserfreiem Magnesiumsulfat filtriert und zu einem Öl eingeengt.
Das Öl wurde an 50 ml Kieselgel chromatographiert, mit 1 : 1 Hexan/Äthylacetat/5% Essigsäure als Elutionsmittel chromatographiert. Die Säule wurde dünnschichtchromatographisch mit dem gleichen Elutionsmittel überwacht. Reinprodukt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und mit Hexan
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Beispiel 26 : 5-Hydroxy-5- (3-thienyl)-2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyrimidintrion
40 ml Isopropyläther wurden auf-70 C gekühlt. Butyllithium in Hexan (2, 4 m, 10 ml, 24 mMol) wurde während 10 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei-70 bis-60 C gehalten wurde. 1, 9 ml (20 mMol) 3-Bromthiophen wurden während 20 min zugesetzt, wobei die Temperatur bei-72 bis-68 C gehalten wurde.
Das Gemisch wurde weitere 30 min bei-72 bis-70 C gerührt.
3 g (21 mMol) sublimiertes Alloxan in 25 ml Tetrahydrofuran wurden während 40 min zugesetzt, wobei die Temperatur beio-70 bis-65 C gehalten wurde. Das Rühren bei dieser Temperatur wurde 15 min fortgesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 5 C gekühlt. 40 ml In Salzsäure wurden langsam zugesetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wässerige Phase wurde mit 35 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase und der Extrakt wurden zusammen mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 1, 41 g (31%) festem 5-Hydroxy-5- (3-thienyl)-2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyrimidin- trion (m/e 226) eingeengt.
Als diese Umsetzung in Tetrahydrofuran mit umgekehrter Zugabe des 3-Bromthiophens zu Butyllithium durchgeführt wurde, unter sofortiger Zugabe von 0, 5 Äquivalenten Alloxan-hydrat an Stelle von 1 Äquivalent wasserfreiem Alloxan, war das Produkt ein Gemisch des obigen Trions und von 5- (3-Brom-2-thienyl)-5-hydroxy-2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyrimidintrion, das wieder in ein
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Gemisch von 5- (3-Brom-2-thienyl)-oxazolidin-2, 4-dion und 5- (3-Thienyl)-oxazolidin-2, 4-dion nach der Methode des Beispiels 25 umgewandelt wurde.
Beispiel 27 : 5- (3-Thienyl)-oxazolidin-2, 4-dion
1, 16 g (5, 1 mMol) 5-Hydroxy-5- (3-thienyl)-2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyrimidintrion wurden in 11 ml (11 mMol) in Natronlauge gelöst und konnten 15 min bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert, und das Produkt konnte während 35 min kristallisieren. Filtrieren ergab 480 mg (51%) 5- (3-Thienyl)-oxazolidin-2, 4-dion (Fp. 133 bis 135 C). Ein weiterer Produktanteil wurde durch Extrahieren der Mutterlauge mit Äthylacetat erhalten.
Der Extrakt wurde mit
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Die Arbeitsweise des Beispiels 26, aber unter Ersatz des 3-Bromthiophens durch 3-Bromfuran (2, 94 g, 1, 8 ml, 20 mMol) wurde zur Herstellung von 5- (3-Furyl)-5-hydroxy-2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyri- midintrion (1, 62 g, Öl, m/e 210) angewandt.
Beispiel 29 : 5- (3-Furyl)-oxazolidin-2, 4-dion
1, 62 g 5- (3-Furyl)-5-hydroxy-2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyrimidintrion wurden in 15 ml in In Natronlauge gelöst und konnten 15 min bei Raumtemperatur stehen ; es wurde mit 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit etwa 1, 5 ml Eisessig angesäuert und Produkt in 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett aus wasserfreiem Natriumsulfat filtriert und zu 470 mg Rohprodukt, einem Öl, eingeengt (m/e 167),
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ten.
Beispiel 30 : Methyl/Äthylester-Gemisch von 2-Benzoyl-2- (3-thienyl)-malonsäure
Handelsübliche gemischte Ester von 2 (3-Thienyl) -malonsäure (47% Diäthyl-, 43% Methyl/ Äthyl-, 10% Dimethyl-, 11, 4 g) wurden portionsweise zu einer Dispersion von Natriumhydrid in Öl (50%, 2, 4 g), in 70 ml Toluol aufgeschlämmt, gegeben. Es wurde exotherme Reaktion festgegestellt, die die Temperatur auf 45 C steigen liess. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. 8 g Benzoylperoxyd in 100 ml Toluol wurden während 1 h zugegeben, wobei die Temperatur bei 10 bis 20 C gehalten wurde.
Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, tropfenweise mit 50 ml Wasser verdünnt (anfangs trat Schäumen ein) und schliesslich mit 50 ml Äther verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit drei 25 ml-Portionen Wasser rückgewaschen und zu einem Methyl/Äthylester-Gemisch von 2-Benzoyloxy-2- (3- (thienyl)-malonsäure, einem Öl, eingeengt (15, 5 g, enthält etwa 1, 2 g Öl aus der Natriumhydrid-Dispersion).
Beispiel 31 : 5- (3-Thienyl)-oxazolidin-2, 4-dion
0, 46 g (20 mMol) Natrium wurden in 50 ml abs. Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen warmen
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erwärmt. Es wurde gekühlt, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser rückgewaschen und zu einem Öl eingeengt. Verreiben mit 20 ml 1 : 1
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(3-Thienyl)-oxazolidin-2, 4-dion(0, 3 g) wurde in In Natronlauge (5 ml) gelöst und konnte 20 min bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Filtrieren geklärt und mit Essigsäure angesäuert, wobei 100 mg
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(3-Thienyl)-oxazolidin-2, 4-dion2, 3 g (20 mMol) 2-Methoxythiophen wurden in 35 ml Äther gelöst.
Unter Kühlen wurde Butyllithium in Hexan (2, 4 m, 9 ml, 21,6 Mol) während 15 min zugetropft, wobei die Temperatur während dieser Zugabe bis auf 35 C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Unter Halten der Temperatur zwischen-20 und-15 C wurden 3 g (21 mMol) sublimiertes Alloxan in 20 ml Tetrahydrofuran während 10 min zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 1/2 h gerührt, auf 5 C gekühlt und durch Zugabe von 25 ml In Salzsäure portionsweise abgeschreckt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit 25 ml
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Äthylacetat extrahiert.
Organische Phase und Extrakte wurden zusammen mit Wasser rückgewaschen, zur Trockne eingeengt und mit Hexan verrieben, wobei 1, 4 g festes 5-Hydroxy-5- (5-methoxy-2- - thienyl)-2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyrimidintrion (m/e 256) erhalten wurden.
Beispiel 33 : 5- (5-Methoxy-2-thienyl)-oxazolidin-2, 4-dion
1, 1 g 5-Hydroxy-5- (5-methoxy-2-thienyl)-2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyrimidintrion wurden in 10 ml In Natronlauge gelöst, 1 1/2 h bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Äther extrahiert, mit Essigsäure angesäuert, mit 15 ml Wasser verdünnt und zum Produkt filtriert [567 mg, Fp. 144 bis
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Beispiel 34 : 5-[5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl]-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidintrion
Bei Raumtemperatur wurden 3, 26 g (14 mMol) 2-Phenyl-2-thienyl) -1, 3-dioxolan in 35 ml Äther gelöst. Butyllithium in Hexan (2, 4 m, 6, 25 ml, 15 mMol) wurde während 15 min zugetropft, wobei die Temperatur auf 33 C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde 75 min bei Raumtemperatur gerührt und dann gekühlt.
Unter Halten der Temperatur zwischen-15 und-20 C wurden 2, 13 g (15 mMol) sublimiertes Alloxan in 20 ml Tetrahydrofuran während 10 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, auf 5 C gekühlt, mit 35 ml In Salzsäure abgeschreckt, in kleinen Portionen zugesetzt, und mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 15 ml Wasser rückgewaschen, durch ein Bett aus wasserfreiem Natriumsulfat filtriert und zu 5- [5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-thienyl]-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidintrion [Öl, Rf 0, 25 (1 : 1 Hexan/Äthylacetat/5% Essigsäure) ], verunreinigt mit Ausgangsmaterial (Rf 0, 8) eingeengt.
Beispiel 35 : 5- [5- (2-Phenyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl]-oxazolidin-2, 4-dion
Das gesamte Rohprodukt von Beispiel 34 wurde in 35 ml In Natronlauge aufgenommen und 30 min stehengelassen. Nach dem Ansäuern wurde das Produkt in Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser rückgewaschen und zu 0, 40 g 5-[ [5- (2-Phenyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-thienyl]- oxazolidin-2, 4-dion [Rf 0, 65 (1 : 1 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure)] eingeengt.
Beispiel 36 : 5-(5-Benzoyl-2-thienyl)-oxazolidin-2,4-dion
0, 40 g 5-[5-(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-thienyl]-oxazolidin-2,4-dion wurden in 30 ml Äther gelöst und mit 10 ml 6n Salzsäure bei Raumtemperatur 1 h gerührt. 10 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die organische Schicht abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingeengt (0, 388 g).
Chromatographie an 50 ml Kieselgel, eluiert mit 1 : 1 Hexan/Äthylacetat/5% Essigsäure und dünnschichtchromatographisch überwacht, ergab in frühen Fraktionen 0, 22 g gereinigtes 5- (5-Benzoyl-2-
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thienyl)-oxazolidin-2, 4-dion1, 2 ml (9 mMol) 2, 5-Dimethyl-3-jodfuran (J. Am. Chem. Soc. 70, S. 739 [1948]) zugetropft, wobei die Temperatur zwischen-65 und-68 C gehalten wurde. Nach 1/2 h Rühren bei-68 C wurden 1, 5 g (10,6 mMol) wasserfreies Alloxan, gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran, während 30 min zugetropft, wobei die Temperatur bei-65 bis-60 C gehalten wurde. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde während 15 min auf 0 C aufgewärmt, 25 ml In Salzsäure wurden zugesetzt und die organische Phase abgetrennt.
Die wässerige Phase wurde mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinig-
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ten organischen Schichten wurden mit 10 ml Wasser gewaschen und zu 1 g Titelprodukt eingeengt [Rf 0, 05 (1 : 5 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure) ].
Beispiel 38 : 5- (2, 5-Dimethyl-3-furyl)-oxazolidin-2, 4-dion
1 g des Produktes von Beispiel 37 wurde in 10 ml In Natronlauge aufgenommen und 15 min aufbewahrt. Die Lösung wurde mit 5 ml Äthylacetat extrahiert, mit Essigsäure angesäuert und mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit 5 ml Wasser rückgewaschen und zu 340 mg Feststoffen eingeengt, die an 50 ml Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan, 1 : 1, als Elutionsmittel unter dünnschichtchromatographischer Überwachung chromatographiert wurden.
Reine Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äther/Hexan umkristallisiert, wobei 170 mg gereinigtes Titelprodukt erhalten wurden [Fp. 144 bis 145 C, m/e 195, Rf 0, 3
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:Gefunden : 55, 15% 4, 76% 7, 04%
Beispiel 39 : 5-Hydroxy-5- (4-jod-3-furyl)-2, 4, 6- (lH, 3H, 5H)-pyrimidintrion
0, 96 g (3 mMol) 3, 4-Dijodfuran in 5 ml Äther wurden langsam zu einer (-65 C) kalten Lösung von Butyllithium (2 ml, 2, 3 m in Hexan, 4,6 Mol) in 15 ml Äther gegeben. Das Gemisch wurde 20 min bei-65 C gerührt. 0, 57 g (4 mMol) wasserfreies Alloxan wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und langsam zu der 4-Jod-3-furyllithiumlösung bei-65 C gegeben.
Nach 10 min bei der gleichen Temperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 150C erwärmt, mit 15 ml In Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 10 ml Wasser rückgewaschen, zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit 2 ml Hexan verrieben, wobei 108 mg Titelprodukt [m/e 336, Rf 0, 5 (1 : 1 Äthylacetat/Hexan/5% Essigsäure)] erhalten wurden.
Beispiel 40 : 5- (4-Jod-3-furyl)-oxazolidin-2, 4-dion
100 mg des Produktes von Beispiel 39 wurden mit 1 ml In Natronlauge 15 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure angesäuert und mit 3 ml Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 1 ml Wasser rückgewaschen und zu 63 mg eines Harzes eingeengt. 120 mg Rohmaterial, so hergestellt, wurden an 50 ml Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan, l : l, als Elutionsmittel und unter dünnschichtchromatographischer Überwachung chromatographiert. Die ersten Fraktionen aus der Säule wurden vereinigt und zu 78 mg eines Harzes eingeengt, die aus Chloroform zu 45 mg gereinigter Titelverbindung kristallisierten (Fp. 140 bis 144 C).
Analyse für C7H40 4NJ :
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Herstellungsweise 1 : 3-Jodfuran
14, 7 g (0, 1 Mol) 3-Bromfuran in 100 ml Äther wurden auf-70 C gekühlt. 42 ml Butyllithium (2, 4-molar, 0, 1 Mol) in Hexan wurden während 1/2 h zugetropft, wobei die Temperatur bei -70 bis-65 C gehalten wurde. 25 g (0, 1 Mol) Jod in 200 ml Äther wurden dann während 1 h zugegeben, wobei bei der gleichen Temperatur gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf 2 C gekühlt. 100 ml Wasser wurden zugetropft.
Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit wässeriger Thiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zu einem Öl eingeengt und destilliert, wobei 15, 7 g 3-Jod-
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:5, 6 g (0, 24 Mol) Natriummetall wurden in 150 ml trockenem Methanol gelöst. 15, 7 g (0, 08 Mol) 3-Jodfuran und 8 g (0, 1 Mol) Kupfer (I)-oxyd wurden zugegeben und das Gemisch unter heftigem Rühren 42 h am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur ge-
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kühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und das Produkt in 100 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 15 ml Wasser rückgewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu rohem 3-Methoxyfuran (etwa 3 bis 4 g etwa 50%iger Reinheit) eingeengt, das für die Weiterverarbeitung geeignet war.
Herstellungsweise 3 : 2-Phenylfuran
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wurde das Gemisch 30 min bei-5 C gerührt und 68 g Zinkchlorid wurden zugesetzt. Maximale Ausfällung des Diazoniumsalzes wurde durch Zugabe von 100 g Natriumchlorid erzielt. Das Gemisch wurde 5 min gerührt, das Kühlbad entfernt und vorsichtig filtriert, ohne zu waschen, und 2 h luftgetrocknet (frühere Vakuumtrocknung dieses Produktes führte zu explosiver Zersetzung). Die Diazoniumsalz-Zwischenstufe wurde in 750 ml Furan bei 0 C suspendiert. Unter kräftigem Rühren wurden 5 g gepulvertes Natriumhydroxyd zugesetzt und dann 10 g wasserfreies Natriumacetat.
Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei OC und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat zu 25 ml Rohprodukt (Öl) eingeengt. Destillation lieferte 9, 2 bis 9, 6 g 1-Phenylfuran (Kp. 87 bis 95 C/1995 Pa, Kp. 50 C/133 Pa).
Herstellungsweise 4 : 2-Phenyl-2- (2-thienyl} -1, 3-dioxolan
19 g (0, 1 Mol) 2-Benzoylthiophen, 11 ml (0, 2 Mol) Äthylenglykol, 150 ml Toluol und etwa 0, 2 g p-Toluolsulfonsäure wurden zusammengebracht und 6 h am Rückfluss gekocht. Nebenprodukt-Wasser wurde in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen. Dünnschichtchromatographie (1 : 8 Äthylacetat/Hexan) zeigte etwa 40%ige Umsetzung an. Weitere 30 ml Äthylenglykol wurden zugesetzt und weitere 35 h am Rückfluss gekocht. Die Umsetzung war immer noch unvollständig. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Äther verdünnt, zweimal mit 150 ml-Portionen Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an etwa 500 ml Kieselgel mit 1 : 8 Äthylacetat/Hexan als Elutionsmittel, dünnschichtchromatographisch überwacht, chromatographiert.
Schneller laufende produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und zu 8 g 2-Phenyl-2- (2-thienyl} -1, 3-dioxolan eingeengt [Öl, Rf 0, 6, (1 : 8 Äthylacetat/Hexan)].
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