DE1695677B1

DE1695677B1 - N-Arylsulfonyl-N'-(3-aza-bicycloalkyl)-harnstoffe,ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1695677B1
Application number: DE19671695677
Authority: DE
Inventors: Laszlo Beregi; Pierre Hugon
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1966-02-10
Filing date: 1967-01-18
Publication date: 1972-06-08
Also published as: CH467772A; NL132376C; US3501495A; GB1153982A; FR1510714A; FR6328M; BE693702A; ES336645A1; NL6701282A

Description

worin X ein Chlor- oder ein Bromatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und deren Additionssalze mit Säuren oder Basen.

2. Verfahren zur Herstellung von N-Arylsulfonyl-N'-ß-aza-bicycloalkylJ-harnstoffverbindungen der allgemeinen Formel I

SO₂-NH-CO-NH-N V(CH₂),

V(

(D

worin X ein Chlor- oder ein Bromatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und deren Additionssalze mit Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Arylsulfonylurethan der allgemeinen Formel II

SO₂-NH-COOC₂H₅

(II)

35

worin X die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem N - Amino - 3 - aza - bicycloalkan der allgemeinen Formel III

H,N—N

(CH₂),

(HI)

45

worin π die oben angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert und gegebenenfalls die erhaltenen Stoffe mit Säuren oder Basen in ihre Salze überführt.

55

Die Erfindung betrifft Derivate des N-Arylsulfonyl-N'-(3-aza-bicycloalkyl)-harnstoffe der allgemeinen Formel I

60

^""N-SO₂-NH-CO-NH-N

(CH₂),, I

worin X ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methyloder Äthylgruppe und η eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren oder Basen.

65 Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von N-Arylsulfonyl-N'-(3-aza-bicycloalkyl)-harnstoffverbindungen der allgemeinen Formel I und deren Additionssalze mit Säuren oder Basen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Arylsulfonylurethan der allgemeinen Formel II

IO

V-SO₂-NH-COOC₂H₅

worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem N-Amino-3-aza-bicycloalkan der allgemeinen Formel III

H₂N-N V(CH₂)„

worin η die oben angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert und gegebenenfalls die erhaltenen Stoffe mit Säuren oder Basen in ihre Salze überführt.
Die allgemeine Formel IV

—N V(CH₂J_n

gibt daher S-Aza-bicycloalkanreste der Formeln V, VI oder VII wieder:

—N

VII

Die als Ausgangsprodukt dienenden N-Amino-3-aza-bicycloalkane werden nach dem Verfahren von J.B.Wright und R. E. Willette, J. Med. and Pharm. Chem., 5 (1962), S. 819, hergestellt, indem die 3-Aza-bicycloalkane nitrosiert und die N-Nitrosoverbindungen mit Lithium-Aluminiumhydrid reduziert werden.

Die 3-Aza-bicycloalkane wiederum können durch überführung der entsprechenden Dicarbonsäuren von Cyclopropan, Cyclobutan oder Cyclopentan in die Imide nach dem Verfahren von H. Najer und R. Giudicelli, Bull. Soc. Chim. France (1962), S. 1593, und Reduktion der so gebildeten Imide mit Lithium-Aluminiumhydrid nach dem von R. G r i ο t in HeIv. Chim. Acta, 42 (1959), S. 67, beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Die Derivate lassen sich erfindungsgemäß leicht in Form der Additionssalze mit geeigneten Säuren, hauptsächlich den Säuren, die physiologisch verträgliche Salze liefern, herstellen. Zu diesen Säuren gehören beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und Apfelsäure.

Erfindungsgemäß werden auch die mit den Alkalioder Erdalkalihydroxyden, den Alkalicarbonaten oder Erdalkalicarbonaten und den Alkalibicarbonaten gebildeten Salze hergestellt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Derivate und ihre therapeutisch verträglichen Salze besitzen interessante therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine bemerkenswerte hypoglykämische Wirksamkeit. Sie können als peroral wirksame Medikamente bei der Diabetesbehandlung verwendet werden.

Die Toxizität der Verbindungen ist sehr gering, und die DL₅₀ bei der Maus liegt für sämtliche Verbindungen über 3 g/kg per os.

Die hypoglykämische Wirksamkeit wurde beim Kaninchen und bei der Ratte unter peroraler Verabreichung untersucht. Die minimale Wirkungsdosis liegt zwischen 1 und 10 mg/kg, und mit Dosierungen zwischen 2,5 und 25 mg/kg erhält man mit den meisten Derivaten eine 30%ige Verminderung der Glykämie.

Vergleichsweise muß das bekannte Hypoglykämiemittel Chlorpropamid bei der Ratte in einer Dosierung von 50 mg/kg verabreicht werden, um dieselbe Wirkung zu erzielen. Gleichzeitig ist die DL₅₀ dieses Produktes 1 g/kg, d. h., daß es dreimal toxischer ist als die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen.

Die neuen Verbindungen können dem Diabetes-Kranken in verschiedenen pharmazeutischen Formen verabreicht werden, vorzugsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Pastillen zur oralen Verabreichung, zusammen mit den üblichen pharmazeutischen Trägern, wie z. B. Talkum, Stärke, Laktose oder Magnesiumstearat. Die angewandten Dosen können zwischen 25 und 250 mg und vorzugsweise 50 bis 150 mg/Tag variieren.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht, und die Schmelzpunkte wurden nach dem Kofier-Verfahren bestimmt.

Beispiel 1

N-^MethylbenzolsulfonylJ-N'-ß-aza-bicyclo-(3,3,0)-3-octyl)-harnstofr

H,C-/ V-SO,—NH-CO—NH-N

Zu einer Suspension von 4,86 Teilen 4-Methylbenzolsulfonylurethan (F. = 80 bis 82° C) in 36 Teilen wasserfreiem Toluol werden rasch 2,5 Teile N-Amino-3-aza-bicyclo-(3,3,0)-octan (Kp. 18 mm = 86⁰C) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene klare Lösung kristallisiert beim Abkühlen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 2 Teilen Toluol gewaschen und danach aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert.

Man erhält so 3,8 Teile N - (4 - Methylbenzol sulfonyl)-N'-(3-aza-bicyclo-(3,3,0)-3-octyl)-harnstoff vom F. = 180 bis 182° C.

a) Herstellung des Natriumsalzes von N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-(3-azabicyclo-(3,3,0)-3-octyl)-harnstoff

In 240 Teilen siedendem Methanol löst man 20 Teile N - (4 - Methylbenzolsulfonyl) - N' - (3 - aza - bicyclo (3,3,0)-3-octyl)-harnstoff. Zu dieser Lösung fügt man während 5 Minuten 150 Teile Methanol, die genau 3,33 Teile Natriummethylat enthalten. Die Mischung wird weitere 5 Minuten am Rückfluß erwärmt und dann abkühlen gelassen.

Der ausgefallene Niederschlag ist pulvrig und wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 11,6 Teile des Natriumsalzes von N - (4 - Methylbenzolsulfonyl) N' - (3 - aza - bicyclo - (3,3,0) - 3 - octyl) - harnstoff, das nicht schmilzt, sondern sich bei 310 bis 32O⁰C (M. K.) unter Dunkelfärbung zersetzt.

b) Kaliumsalz von N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-(3-aza-bicyclo-(3,3,0)-3-octyl)-harnstoff

In 600 Teilen siedendem wasserfreiem Methanol löst man 50 Teile N - (4 - Methylbenzolsulfonyl) N' - (3 - aza - bicyclo - (3,3,0) - 3 - octyl) - harnstoff. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung aus 19,3 Teilen Kaliumpastillen in 120 Teilen Methanol. Nach dem Abkühlen der Lösung wird diese in Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 200 Teilen Methanol am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen erhält man einen pulverigen Niederschlag, der im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 39,5 Teile Kaliumsalz von N - (4 - Methylbenzolsulfonyl) - N' - (3 - aza - bicyclo (3,3,0)-3-octyl)-harnstoff. F. = 259 bis 26O⁰C.

Beispiele 2 bis 8

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen hergestellt:

2. N-(4-Äthylbenzolsulfonyl)-N'-[3-aza-bicyclo-(3,3,0)-3-octyl]-harnstoff vom F. = 149° C (Äthanol) unter Verwendung von 4 - Äthylbenzolsulfonylurethan und N-Amino-3-aza-bicyclo-(3,3,0)-octan. Ausbeute: 23,6%.

3. N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-[3-aza-bicyclo-(3,3,0)-3-octyl]-harnstoff vom F. = 207 bis 208°C (Äthanol) unter Verwendung von 4-Chlorbenzolsulfonylharnstoff vom F. = 92 bis 93° C und N-Amino-3-aza-bicyclo-(3,3,0)-octan. Ausbeute: 35%.

4. N - (4 - Brombenzolsulfonyl) - N' - [3 - aza - bicyclo (3,3,0)-3-octyl]-harnstoff vom F. = 213°C (Toluol) unter Verwendung von 4-Brombenzolsulfonylharnstoff vom F. = 88 bis 90° C und N-Amino-3-aza-bicyclo-(3,3,0)-octan. Ausbeute: 49%.

5. N-(4~ Methylbenzolsulfonyl)-N'-[3-aza-bicyclo-(3,2,0)-3-heptyl]-harnstoff vom F. = 228 bis 230⁰C (Dimethylformamid/Wasser) unter Verwendung von 4 - Methylbenzolsulfonyl - harnstoff und N - Amino 3-aza-bicyclo-(3,2,0)-heptan. Ausbeute: 50%.

6. N - (4 - Äthylbenzolsulfonyl) - N' - [3 - aza - bicyclo (3,2,0)-3-heptyl]-harnstoff vom F. = 200 bis 201° C (Äthanol) unter Verwendung von 4-Äthylbenzolsulfonylurethan und N - Amino - 3 - aza - bicyclo (3,2,0)-heptan. Ausbeute: 46%.

7. N - (4 - Chlorbenzolsulfonyl) - N' - [3 - aza - bicyclo (3,2,0)-3-heptyl]-harnstoff vom F. = 234 bis 236° C (Dimethylformamid/Wasser) unter Verwendung von 4-Chlorbenzolsulfonylurethan und N-Amino-3-azabicyclo-(3,2,0)-heptan. Ausbeute: 51,6%.

8. N-^-MethylbenzolsulfonyO-N'-rjJ-aza-bicyclo-(3,l,0)-3-hexyl]-harnstoff vom F. = 206 bis 207 C (Dimethylformamid/Wasser) unter Verwendung von 4 - Methylbenzolsulfonylurethan und N - Amino-3-aza-bicyclo-(3,l,0)-hexan. Ausbeute: 71,4%.

Claims

Patentansprüche:

1.N- Arylsulfonyl - N' - (3 - aza - bicycloalkyl)-harnstoffverbindungen der allgemeinen Formel I

SO₂-NH-CO-NH-N

(CH₂),

(I)