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Neue 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Die Erfindung
betrifft neue 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-151-dioxide
der allgemeinen Formel I,
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
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In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten 1 ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe und
Ar die Phenyl-, 2-Pyridyl-, 2-Pyrazinyl-,
2-Thiazolyl-, 11-Methyl-2-thiazolyl-, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 2-Benzothiazolyl-oder
5-Methyl-3-isoxazolylgruppe.
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4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide der
allgemeinen Formel I zeichnen sich durch hervorragende antiphlogistische Eigenschaften
aus und üben eine äußerst starke hemmende Wirkung auf die Blutplättchen-Adhäsion
und -Aggregation alls .
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden
Verfahren darstellen.
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1. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom
oder die Methylgruppe bedeuten, lassen sich durch Umsetzung von 4-Hydroxy-2H-naphtho-L2,1-e3-1,2-thiazin-3-carbonsäureester-l,l-dioxiden
der allgemeinen Formel II
in der R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest
mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R1 wie oben definiert ist, mit einem
aromatischen Amin der allgemeinen Formel III NH2 - Ar (III) in der Ar die oben angegebenen
Bedeutungen aufweist, erhalten.
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Die Reaktion der Carbonsäureester der allgemeinen Formel II mit den
aromatischen Aminen der allgemeinen Formel III erfolgt in geeigneten indifferenten
organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen,
wie Benzol, Toluol,-Xylol, -Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol oder Tetrahydronaphthalin,
in Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid oder in Hexamethylphosphorsäuretriamid,
in Äthern, wie Dimethoxyäthan, Dimethylenglykoldimethyläther oder Diphenyläther,
oder auch direkt im überschüssigen aromatischen Amin. Man arbeitet bei einer Temperatur
von 60 bis 200°C. Vorzugsweise setzt man in Toluol oder Xylol bei Siedetemperatur
um, entfernt den bei der Reaktion entstehenden Alkohol durch azeotrope Destillation
oder durch Erhitzen unter Rückfluß unter Verwendung eines mit Molekularsieb beschickten
Soxhlet-Extraktors. Das Produkt kristallisiert direkt aus dem Reaktionsgemisch aus
oder wird durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten oder durch Zugabe von Wasser
ausgefällt.
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2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Methylgruppe
bedeutet, lassen sich auch durch Umsetzung eines 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2nl-e7-192-thiazin-3-carbonsSureamid-1,1-dioxids
der allgemeinen Formel IV,
in der Ar wie oben definiert ist, r mit einem Methylhalogenid in Gegenwart von Basen
erhalten.
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Als Basen können Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate,
beispielsweise Natrium, Kalium- oder Bariumhydroxid oder Natrium- oder-Kaliumcarbonat
sowie Alkali- oder Erdalkalimetalli
alkoholate, beispielsweise Natriummethylat,
Kaliumäthylat, Kalium-tert.butanolat oder tertiäre Amine, beispielsweise Triäthylamin
eingesetzt werden, sofern man in wäßrigem Medium, in alkoholischem Medium, etwa
in Methanol, Methanol, n-Propanol, iso-Propanol oder in Mischungen aus den genannten
Lösungsmitteln arbeitet. Als weitere Lösungsmittel kommen in Frage: Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethyl phosphorsäuretriamid. Das Methylhalogenid,
vorzugsweise Methylbromid oder Methyljodid in alkoholischer Lösung, wird direkt
zu den übrigen Komponenten in das Reaktionsgemisch gegeben, wobei im Falle des Methylbromids
in einer geschlossenen Apparatur gearbeitet wird. Wird die Reaktion dagegen in organischen
Lösungsmitteln, wie z.B. in Benzol oder einem anderen aromtischen Kohlenwasserstoff,
in Tetrahydrofuran oder einem anderen offenkettigen oder cyclischen Äther durchgeführt,
so kann man als Basen auch Alkalimetallhydride oder Erdalkalimetallhydride, z.B.
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Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, verwenden. Dabei erfolgt die Zugabe
des Methylhalogenids jedoch erst, wenn sich das Alkalimetallhydrid bzw. Erdalkalimetallhydrid
vollständig mit der Aus gangsverbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt hat.
Die Reaktionstemperatur beträgt 0 bis 80°C.
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3. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die Methylgruppe
bedeutet, werden ebenfalls verhalten, wenn man das 2-Methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid
der Formel V, h
mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel VI, Ar-N=C=0 (VI) in
der Ar wie eingangs erwähnt definiert ist, in Gegenwart einer Base umsetzt.
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Als Base eignet sich ein tertiäres Amin wie z.B. Triäthylamin.
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Als Lösungsmittel können aprotische organische Lösungsmittel wie
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid,
Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol benutzt
werden, wobei sowohl die tert. Base als auch das Isocyanat der allgemeinen Formel
VI bevorzugt im Überschuß eingesetzt werden. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich
ausgeführt, der zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Lösungsmittel liegt.
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Es besteht jedoch auch die Möglichkeit, Alkalimetallhydride oder
Erdalkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid, als Base zu verwenden, wobei man bevorzugt
äquimolare Mengen einsetzt. Vorteilhaft führt man diese Reaktion so aus, daß man
die Verbindung der Formel V in einem der oben angegebenen inerten organischen Lösungsmittel
löst, dann eine äquivalente Menge Alkalimetallhydrid oder Erdalkalimetallhydrid
zugibt und erst nach vollständigem Umsatz des Alkalimetallhydrids (Beendigen der
Wasserstoffentwicklung) ein Isocyanat der allgemeinen Formel VI zusetzt.
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Die Reaktionstemperatur beträgt -20 bis +1500C, vorzugsweise 0 bis
50 C.
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4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom
bedeutet, werden auch dann erhalten, wenn man ein 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho-/2ß1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
der allgemeinen Formel VII,
in der Ar wie oben definiert ist, hydrogenolytisch spaltet.
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Zur hydrogenolytischen Abspaltung der Benzylgruppe werden Edelmetallkatalysatoren,
z.B. Palladiumkatalysatoren verwendet. Man arbeitet in indifferenten organischen
Lösungsmitteln, in denen die Verbindungen der allgemeinen Formel VII zumindest teilweise
löslich sind, z.B. in Alkoholen, aliphatischen Carbonsäuren oder alogenkohlenwasserstoffen.
Besonders bewährt hat sich die Verwendung von Palladium/Tierkohle-Katalysatoren
und ein Wasserstoffdruck von 1 bis 5 at.
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5. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Methylgruppe
bedeutet, werden auch dadurch verhalten, daß man Enaminsäurechloride der allgemeinen
Formel VIII,
in der Hal ein Halogenatom und R4 und R5 Alkylreste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine
Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazino-Gruppe bedeuten,
mit einem aromatischen Amin der allgemeinen Formel III NH2 - Ar (III) in der Ar
wie oben definiert ist, umsetzt und anschließend das entstandene Enamincarboxamid
der allgemeinen Formel VIIIa
durch saure Hydrolyse in das gewünschte Endprodukt überführt. Die Umsetzung der
Enaminsäurechloride der allgemeinen Formel VIII mit den Aminen der allgemeinen Formel
III erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. in aromatischen
Kohlenwasserstoffen oder-Äthern, bei Temperaturen zwischen OOC und +800C und in
Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z.B. von Triäthylamin.
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Zur anschließenden Hydrolyse erwärmt man ein Enamincarboxamid der
allgemeinen Formel VIIIa mit wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen von starken
oder mittelstarken Säuren, beispielsweise von Oxalsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure,
Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure? bevorzugt jedoch mit
wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen von Halogenwasserstoffsäuren.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls
nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen
oder organischen Basen übergeführt werden. Als Basen kommen beispielsweise in Frage
Alkalialkololate, Alkalihydroxide, Erdalkalihydroxide, Trialkylammoniumhydroxide.
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Die als Ausgangsverbindungen dienenden Ester der allgemeinen Formel
II erhält man ausgehend von 3-Oxo-naphth-[2,1-d]-isothiazolin-1,1-dioxid (H.P. Kaufmann
und H. Zobel, Chem.Ber. 55 (B), 1499 [1922].
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Man setzt mit alkoholischer Alkalialkoholat-Lösung um, entfernt den
Alkohol und läßt das entstandene Alkalisalz des 3-Oxo-naphth-[2,1-d]-isothiazolin-1,1-dioxids
anschließend in Dimethylsulfoxid mit einem Halogenessigsäureester bei einer Temperatur
von 120 bis 150°C zu 3-Oxo-naphth-[2,1-d]-isothiazolin-2-essigsäurealkylester-1,1-dioxid
reagieren. Diesen Ester unterwirft man durch Behandeln mit 2 bis 3 Äquivalenten
Alkalialkoholat und nachfolgendes Erhitzen einer basenkatalysierten Umlagerungsreaktion.
Nach Ansäuern erhält man die 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäurealkylester-1,1-dioxide
der allgemeinen Formel II, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R1 eine Methylgruppe
bedeutet, werden daraus durch Methylierung mit Methyljodid in einem alkoholischen
oder wäßrig-alkoholischen Lösungsmittel unter Verwendung von einem Äquivalent Alkalihydroxid
erhalten.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV bereitet man aus
4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carbonsäureester-1,1-dioxiden gemäß dem
eingangs beschriebenen Verfahren 1.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V erhält man aus Alkalisalzen
des 3-Oxo-naphth-/2,1-d7-isothiazolin-1,1-dioxids (H.P. Kaufmann und H.Zobel, Chem.Ber.
55 (B), 1499 [1922] durch Umsetzung mit einem Halogenaceton, wie z.B. Chloraceton,
in Dimethylsulfoxid und bei einer Temperatur von 120 bis 150°C zu 2-Acetonyl-3-oxo-naphth-[2,1-d]-isothiazolin-1,1-dioxid,
das anschließend einer basenkatalysierten Umlagerungsreaktion in Gegenwart von 2
bis 3 Äquivalenten Alkalialkoholat unterworfen wird.
Nach dem Ansäuern
isoliert man 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho-82,1-e7-1,2-thiazin-1,1-dioxid. Wird
dieses Produkt in Gegenwart von Säuren und unter wasserfreien Bedingungen mit Äthylenglykol
behandelt, so entsteht unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppe das Ketal
der Formel
Man kocht beispielsweise 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho 2,1-ev -1,2-thiazin-1,1-dioxid
in Benzol als Lösungsmittel und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator
5 Tage unter Rückfluß. Das Ketal der Formel IX wird dann mit Methyljodid in einem
alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungsmittel unter Verwendung von einem
Äquivalent Alkalihydroxid methyliert und anschließend mittels wäßrig-alkoholischer
Salzsäure in das 2-Methyl-2H-/2,1-e7-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid der Formel
V übergeführt.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII erhält man aus
den Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R1 ein Wasserstoffatom ist, durch
Umsetzung mit Benzylbromid und Natronlauge in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen
Medium, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel X
entsteht, die man anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III NH2 - Ar (III) in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Benzol, bei
Temperaturen zwischen 60 und 2000C zur Reaktion bringt.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII lassen sich beispielsweise
dadurch herstellen, daß man das 2-Methyl-2H-/2,1-e/-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid
der Formel V mit einem sekundären aliphatischen Amin der allgemeinen Formel XI,
in der R4 und R5 wie oben definiert sind, in einem organischen, inerten Lösungsmittel,
wie z.B. Benzol oder Toluol, und vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators
umsetzt und die dabei entstehende Verbindung der allgemeinen Formel XII,
anschließend mit Phosgen in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z.B.
Triäthylamin, in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran,
bei Temperaturen zwischen -20 und +500C behandelt. Das dabei entstehende Enaminsäurechlorid
der Formel VIII wird vorzugsweise direkt, ohne Isolierung, weiterverwendet.
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Wie eingangs erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel
I wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie wirken antiphlogistisch, insbesondere
aber stark hemmend auf die Blutplättchen-Adhäsion und -Aggregation und darüber hinaus
günstig auf rheumatische Erkrankungen aller Art, z.B. auf Arthritiserkrankungen.
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Es wurde beispielsweise die Substanz N-t2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
= A im Vergleich zu Indomethacin (5-Methoxy-2-methyl-1-(4-chlorbenzoyI)-3-indolessigsäure)
= B ; auf ihre akute antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem
der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht.
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a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote: Die Auslösung des ödems erfolgte
entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)) durch
subplantare Injektion von ,05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in 0,85%iger
NaCl-Lösung. Die Messung der Pfosten dicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und
CERLETTI (Int. Arch.
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Allergy Immunol. 12, 89 (1958)) angegebenen Technik vorgenommen.
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Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120-150 g erhielten die
zu prüfenden Substanzen 30 min. vor auslösung des ödemes per Schlundsonde. 5 h nach
ödemprovokation wurden die gemit--telten- Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz
behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch
graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen
Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung
führte (ED35).
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b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote: Der Auslösung des domes
diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111
544 (1962)) die subplantare Injektion von 0905 ml einer 1%igen Lösung von Carrageenin
in 0>85 %iger NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min. vor der ödemprovokation
verabfolgt.
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Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung
gewonnene Meßwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem
geschilderten.
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c) Akute Toxizität Die LD50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und
weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135
g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
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Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach LITCH-FIELD
a. WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb
von 14 Tagen verstarben.
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d) Der therapeutische Index als Maß für die therapeutische Breite
wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralenl LD50 an der Ratte und der bei
der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und
Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet.
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Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden
Tabelle zusammengestellt.
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Die genannte Verbindung übertrifft das bekannte Indomethacin hinsichtlich
der therapeutischen Breite um das Doppelte.
Substanz Kaolinödem Carrageenin- Mittelwert- akute Toxizität
Ratte |
ED35 per os ödem wert LD50 per os |
mg/kg ED35 per os ED35 |
mg/kg mg/kg mg/kg Vertr. Grenzen bei Verhältnis zw. toxi- |
95%iger Wahr- scher u. antiexsu- |
scheinlichkeit dativer Wirkung |
LD50 / ED35 |
B 2,7 2,9 2,8 25,7 21,8 - 30,3 9,2 |
Vergleichs- |
subtanz |
A 13,5 11 12,2 207 126 - 265 16,9 |
Die Verbindung A wurde des weiteren auf ihre Hemmwirkung auf die
Blutplättchen-Adhäsion und -Aggregation des menschlichen Blutes untersucht und in
dieser Hinsicht mit dem durch die Deutsche Offenlegungsschrift 2 208 351 bekannten
2 ydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2IS-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Sudoxicam)
= verglichen.
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Diese Untersuchungen wurden mit den folgenden zwei Test-Methoden durchgeführt:
a) Morris-Test Das Prinzip des Morris-Tests ist in "Stoffwechsel- und Membranpermeabilität
von Erythrozyten und Thrombozyten, 1. Int.
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Symposium in Wien, 17. bis 22. Juni 1968, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart"
beschrieben: 1 ml Citratvollblut wird in kleine Teströhrchen auspipettiert, die
zu prüfende Substanz in den gewünschten Konzentrationen zugegeben und für 10 min.
bei 3700 inkubiert. In die Hälfte der Röhrchen werden je 2 g Glasperlen (ca. 100
mesh, Glass-beads for gas-chromatography der Firma BDH, Poole/England) gegeben.
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Die mit einem Plastikstopfen verschlossenen Röhrchen werden an einer
senkrecht stehenden Scheibe fixiert und für die Dauer von sec. "end over end" rotiert.
Danach bleibt das Blut in den gleichen Röhrchen für 1 Std. bei Raumtemperatur stehen.
In dieser Zeit erfolgt eine Sedimentierung der Erythrozyten und der Glasperlen.
Von dem überstehenden Plasma wird eine 0,01 ml-Probe entnommen und mit Celloscoplösung
1 : 8000 verdünnt. Die Blutplättchen werden in Celloscop gezählt. Aus der Differenz
der Thrombozytenzahlen mit und ohne Glaskontrakt wird der Prozentsatz der im Sediment
retinierten (an den Glasperlen klebenden oder aggregierten) Thrombozyten errechnet.
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In der nachfolgenden Tabelle wird die prozentuale Herabsetzung der
Klebrigkeit ("stickiness") im Vergleich zur Kontrolle (ohne Substanzgabe) angegeben.
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b) Born-Test , Collagen-Aggregation Die Thrombozytenaggregation wurde
nach der Methode von BORN und CROSS (J. Physiol. 170, 397, 319647) an plättchenreichem
Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen.
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Die Abnahme der optischen Dichte von Plättchensuspensionen nach Zugabe
von Collagen wird photometrisch gemessen und registriert.
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Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit
geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorliegt,
dient zur Berechnung der "optical density". Die Collagen-Menge wird so gewählt,
daß sich eine irreversibel verlaufende Kontrollkurve ergibt.
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Die angegebenen Zahlen beziehen sich auf die "optlcal density" und
bedeuten prozentuale Änderung der Lichtdurchlässigkeit (= % Abschwächung der Aggregation)
unter Substanzeinfluß im Vergleich zur Kontrolle.
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Verwendet wurde das handelsübliche Collagen der Firma Hormon-Chemie,
München.
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Die folgende Tabelle enthält die nach den beiden Versuchen ermittelten-Ergebnisse:
Substanz Konzentration [Mol/l] Morris-Test Born-Test akute
Toxizität Ratte |
LD50 per os |
mg/kg Vertr. Grenzen bei 95%iger |
Wahrscheinlichkeit |
A 10-4 43 % 96 % |
10-5 95 % 207,0 126,2 - 265,0 |
10-6 92 % |
10-7 65 % |
C 10-4 3 % 92 % |
(Vergleichs- 10-5 91 % 136,0 104,6 - 176,8 |
substanz) 10-6 33 % |
Wie sich aus der Tabelle ergibt, wirkt die Substanz A im Vergleich
zu der Substanz C signifikant stärker hemmend auf die Thrombozytenaggregation. Die
Substanz A bewirkt eine 50%ige Abschwächung der Aggregation bereits bei einer Konzentration,
die um mehr als eine Zehnerpotenz geringer als bei Substanz C ist.
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Die Hemmung auf die Adhäsion durch die Substanz C im Morris-Test von
nur 3 % bedeutet, daß die Substanz C im Gegensatz zur Substanz A praktisch unwirksam
ist. Hinzu kommt, daß die Substanz A weniger toxisch als die Substanz C ist.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel
1 N-(2-Pyridyl) 4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-t2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
9,58 g (0,03 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thia zin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid
und 3,8 g (0,04 Mol) 2-Amino-pyridin werden in 250 ml wasserfreiem Xylol 14 Stunden
unter Rückfluß in einer mit 4-2-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur erhitzt.
Nach Abkühlen und Stehen über Nacht wird von den Kristallen abfiltriert. Die anschließende
Umkristallisation aus Äthylenchlorid liefert 5,4 g (42 % der Theorie) N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3
carboxamid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 2372380C (Zers.).
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Die Ausgangs verbindung erhält man über die folgenden Zwischenstufen:
a) 3-Oxo-naphth-[2,1-d]-isothiazolin-2-essigsäuremethylestr-1,1-dioxid Zu der Lösung
von 7,82 g (0,34 g Atom) Natrium in 300 ml abs.
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Methanol fügt man 70,0 g (0,30 Mol) 3-Oxo-naphth-/2,1-d7-isothiazolin-1,1-dioxid.
Anschließend wird der Alkohol weitgehend abdestilliert, das zurückbleibende Natriumsalz
des 3-Oxonaphtho-[2,1-d]-isothiazolin-1,1-dioxids in 100 ml abs. Dimethylsulfoxid
gelöst, wonach innerhalb von 15 Minuten zu dieser Lösung bei 50°C 43,41 g (0,40
Mol) Chloressigsäuremethylester zugetropft werden. Man rührt eine halbe Stunde bei
Raumtemperatur, erwärmt langsam auf 13000 und hält das Reaktionsgemisch abschließend
2,5 Stunden bei dieser Temperatur. Danach wird das Dimethylsulfoxid im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand ergibt nach Einrühren in eine Lösung von 40 g Natriumacetat in 400
ml Wasser, Filtrieren und Waschen mit Wasser und eiskaltem Methanol 90,0 g (98 %
der Theorie) 3-Oxo-naphth-[2,1-d]-isothiazolin
-2-essigsäuremethylester-l,l-dioxid;
Schmelzpunkt: 1880C (Methanol/Athylenchlorid) b) 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid
0,90 Mol alkoholfreies Natriummethylat werden durch Lösen von 20,7 g (0,90 g Atom)
Natrium in 350 ml abs. Methanol und anschließendes Abdestillieren des Alkohols und
wiederholte azeotrope Destillation mit Xylol dargestellt. Nach der Zugabe von 91,5
g (0,30 Mol) 3-Oxo-naphth-[2,1-d]-isothiazolin-2-essig säuremethylester-l,l-dioxia
fügt man 250 ml wasserfreies tert.-Butanol hinzu. Man erwärmt das Reaktionsgemisch
langsam auf 600C, hält für 1 1/4 Stunden bei 60-65°C und kocht anschließend 1 Stunde
unter Rückfluß. Man läßt erkalten, zersetzt mit Eis und bringt die Mischung mit
konz. Salzsäure auf pH 3-4. Der anfallende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Ausbeute an 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäure-methylester-1,1-dioxid:
72,0 g (78 % der Theorie): Schmelzpunkt: 218-2200C (nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Äthylenchlorid) c) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid
Zu einer Suspension von 61,0 g (0>2 Mol) 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e7-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid
und 85,1 g (0,6 Mol) Methyljodid in 500 ml Methanol tropft man innerhalb von 40
Minuten und unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 20 - 250C eine Lösung
von 8,2 g (0,205 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser. Nach 4-stündigem Rühren
wird auf +50C abgekühlt, der Niederschlag ( = 50 g Rohprodukt) abfiltriert und mit
eiskaltem Methanol gewaschen. Die vereinigten
filtrate werden 15
Minuten auf 400C erwärmt und im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Filtration und Waschen mit eiskaltem Methanol ergibt weitere 9 g Rohprodukt.
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Die Umkristallisation der vereinigten Rohprodukte aus Äthylenchlorid
ergibt 53,3 g (85 % der Theorie) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid.
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Schmelzpunkt: 229230OC.
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Beispiel 2 N-Pyrazinyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-t2,1-eT-1,2-thiazin-3-carboxamid-1
1-dioxid 4,8 g (0,015 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylestre-1,1-dioxid
werden mit 2,1 g (0,022 Mol) Aminopyrazin in 200 ml trockenem Xylol in einer mit
4-2-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Dann gibt man nochmals 0,5 g Aminopyrazin zu, erhitzt weitere 8 Stunden unter Rückfluß,
läßt erkalten und über Nacht stehen, nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab und
dampft das Filtrat im Vakuum ein. Die vereinigten festen Anteile kristallisiert
man aus Essigester um und erhält 3,0 g (52 % der Theorie) N-Pyrazinyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
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Schmelzpunkt: 245°C (Zers.).
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Beispiel 3 N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1
1-dioxid 19,8 g (0,062 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid
mit 9,3 g (0,093 Mol) 2-Aminothiazol in 500 ml Xylol analog dem Beispiel 1 umgesetzt5
ergeben
nach Umkristallisation aus Äthylenchlorid 13,5 g (56 % der Theorie) N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-F2,1-e/
1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid; Schmelzpunkt: 248-2490C (Zers.).
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Beispiel 4 N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,
2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 5,0 g (0,016 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-j2,1-e/-1,2
thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid mit 2,75 g (0,025 Mol) 2-Amino-4-methyl-thiazol
in 200 ml Xylol analog dem Beispiel 1 umgesetzt, ergeben 2,52 g (40 % der Theorie)
N-(4-methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3 carboxamid-1,1-dioxid;
Schmelzpunkt: 1770C unter Zersetzung (aus Essigsäureäthylester).
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Beispiel 5 N-(4,5-Dimethy-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
5,0 g (0,016 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-ei-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid
mit 3,1 g (0,024 Mol) 2-Amino-4,5-dimethyl-thiazol in 200 ml Xylol umgesetzt,ergeben
2,0 g (31 % der Theorie) N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
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Schmelzpunkt: 264-2650C (Zers.).
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Beispiel 6 N-(2-Benzothiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1
2-thiazin- 3-carb oxatnid-1 dioxid ffergestellt gemäß Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid
und 2-Amino-benzothiazol; Ausbeute: 70 % der Theorie; Schmelzpunkt: 2620C (Zers.)
(aus Xylol) Beispiel 7 N-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
4,8 g (0,015 Mol) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid
mit 2,11 g (0,021 Mol) 3-Amino-5-methyl-isoxazol in 250 ml trockenem Xylol analog
Beispiel 1 umgesetzt, ergeben nach Umkristallisation aus Xylol 3,3 g (57 % der Theorie)
N-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid;
Schmelzpunkt: 253 C.
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Beispiel 8 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1
1-dioxid i Zu einer Suspension aus 1,1 g (3 mMol) 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid,
100 ml Methanol und 1,7 g (12 mMol) Methyljodid tropft man 3,15 ml 1 n Natronlauge
(3,15 mMol). Das Reaktionsgemisch läßt man 36 Stunden bei Raumtemperatur rühren
und engt danach im Vakuum zur Trockene ein, kristallisiert aus Äthylenchlorid um
und erhält 0,8 g (70 % der Theorie)4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid;
Schmelzpunkt:
273-274°C (Zers.).
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Beispiel 9 N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Analog Beispiel 8 erhält man aus N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-
/£, 1-ej - ,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid in 58 %iger Ausbeute N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-thiazin-3-carboxamid-1s1-dioxid;
Schmelzpunkt: 264-265°C (Zers.).
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Beispiel 10 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1
1-dioxid Zu einer Lösung von 2,61 g (0,01 Mol) 2-Methyl-2H-/2,1-e/-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid
in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man portionsweise 250 mg (0,011 Mol) Natriumhydrid
zu, wobei die Temperatur bei OOC gehalten wird. Nach beendeter Gasentwicklung werden
2,3 g (0,02 Mol) Phenylisocyanat, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, hinzugefügt.
Man rührt 2 Stunden bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann das Lösungsmittel
im Vakuum ab und gießt den Rückstand in 100 ml Eiswasser ein. Nach Filtration wird
das Filtrat angesäuert, der entstandene Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt,
getrocknet und aus Äthylenchlorid umkristallisiert.
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Ausbeute: 2,1 g (55 % der Theorie) 4-Hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid
mit einem Schmelzpunkt von 273-2740C (Zers.).
-
Die Ausgangsverbindung 2-Methyl-2H-/2, 1-e/-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid
stellt man über die folgenden Zwischenstufen her:
a) 2-Acetonyl-3-oxo-naphth-/2,1-d/-isothiazolin-1,1-dioxid
Zu einer Lösung von 5,3 g (0,23 g Atom) Natrium in 150 ml Methanol gibt man 46,6
g (0,2 Mol) 3-Oxo-naphth-J2,1-dJ-isothiazolin-1,1-dioxid und destilliert den Alkohol
weitgehend ab. Der Rückstand wird in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid aufgenommen.
-
Nun tropft man innerhalb von 10 Minuten 23,2 g (20 ml; 0,25 Mol)
Chloraceton zu, rührt 0,5 Stunden bei Labortemperatur und erhitzt dann 2,5 Stunden
auf 12O0C. Das Dimethylsulfoxid wird teilweise im Vakuum abdestilliert. Zu dem RUckstand
gibt man unter äußerer Kühlung eine Lösung von 25 g Natriumacetat in 250 ml Wasser
und rührt das Gemisch gut durch. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert
und mit Wasser und mit wenig eiskaltem Äthanol gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt
(52,3 g; 90 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 163-1650C kann direkt weiter umgesetzt
werden. Das reine 2-Acetonyl-3-oxo-naphth-/,3-d7-isothiazolin-1,1-dioxid schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 164-165 C. Ii b) 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid
Zu einer 300C warmen Lösung von 4,7 g (2,04 g Atom) Natrium in 125 ml Äthanol gibt
man 28,9 g (1,0 Mol) 2-Acetonyl-3-oxonaphtho-[2,1-d]-isothiazolin-1,1-dioxid. Man
hält das Reaktionsgemisch unter Rühren 2 Stunden bei 550C und kocht anschließend
15 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit 350 ml 9%iger Salzsäure angesäuert,der
Feststoff wird abfiltriert und mit eiskaltem 50%igem Äthanol gewaschen. Die Umkristallisation
aus Äthanol liefert 15,6 g (54 % der Theorie) 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid;
Schmelzpunkt: 191-1920C.
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c) 2H-Naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid-äthylenketal
Eine Mischung aus 14,5 g (0,05 Mol) 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho-~2,1-e/-1,2-thiazin-1,1-dioxid,
15,5 g (0,25 Mol) getrocknetem Äthylenglykol und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure werden
in
250 ml Benzol 150 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach 50 und
100 Stunden werden jeweils 6,2 g Äthylenglykol und 0,15 g p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt.
Die abgekühlte Lösung wird mit weiteren 250 ml Benzol versetzt, neutral gewaschen
und eingeengt. Beim Einengen kristallisieren 4,8 g des Ketals (Fraktion A) aus.
Die Mutterlauge wird eingetropft, der Rückstand über eine Kieselgelsäule unter Verwendung
von 250 g Kieselgel (Korngröße 0,5 bis 0,2 mm; Merck, Darmstadt) und von Toluol/Aceton
im Volumverhältnis 9 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Aus den Eluaten werden weitere
10,8 g (Fraktion B) des Ketals gewonnen. Umkristallisation aus Aceton/ Isopropanol
ergibt insgesamt 11,6 g (80 % der Theorie) 2H-Naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid-äthylenketal
vom Schmelzpunkt: 202-204 0C.
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d) 2-Methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxidäthylenketal
Zu einer Lösung von 11,6 g (0,04 Mol) 2H-Naphtho-/2,1-e/-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid
in einer Mischung aus 150 ml Isopropanol, 44 ml 1 n Natronlauge und 36 ml Wasser
werden 14,2 g (0,1 Mol) Methyljodid tropfenweise unter Rühren hinzugefügt.
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Man läßt über Nacht stehen, filtriert die entstandenen Kristalle
ab, wäscht sie mit einer Isopropanol-Wasser-Mischung (Volumverhältnis 2:1) und trocknet
sie im Vakuum. Man erhält 11,6 g (95 % der Theorie) 2-Methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 169-171°C.
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e) 2-Methyl-2H-naphtho-/2>1-e/-1,2-thiazin-4(3ll)-on-11-dioxid
Eine Suspension von 10,7 g (0,35 Mol) 2-Methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid-äthylenketal
in 200 ml Methanol und 200 ml 9%iger Salzsäure wird 30 Minuten unter
Rückfluß
erhitzt. Danach wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid
aufgenommen, neutral gewaschen und erneut zur Trockene eingeengt. Umkristallisation
aus Äthanol liefert 6,3 g (69 % der Theorie) 2-Methyl-2H-naptho-L2,1-e/-1,2-thiazin-4(3H)-on-l,l-dioxid;
Schmelzpunkt: 192 - 1930C.
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Beispiel 11 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid
9,58 g (0,03 Mol) 4-Hydroxy-2H-naphtho-L2,1-e/-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1,-dioxid
und 3,72 g (0,04 Mol) Anilin werden in 150 ml wasserfestem Xylol 10 Stunden unter
Verwendung einer mit 4-2-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Abkühlen läßt man über ach stehen, filtriert die ausgeschiedenen
Kristalle ab und kristallisiert sie aus Äthylenchlorid um. Man erhält 6,10 g (55
% der Theorie) 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid.
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Schmelzpunkt: 260-2620C.
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Beispiel 12 N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e7-1
g 2-thiazin-3-carboxamid-1 1-dioxid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid
und 2-Amino-4,5-dimethylthiazol in 35%iger Ausbeute.
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Schmelzpunkt: 2530C (Zers.). (aus Xylol).
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Beispiel 13 N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid
3,2 g (0,01 Mol) 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid
und 1,5 g (0,015 Mol) 2-Aminothiazol werden in 200 ml trockenem Xylol analog Beispiel
11 16 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgenutscht, die
Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt, wodurch man weiteres rohes N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2
thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid erhält.
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Beide Fraktionen werden vereinigt und dreimal aus Acetonitril umkristallisiert.
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Ausbeute: 0,85 g (23 % der Theorie); Schmelzpunkt: 2380C (Zers.).
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Beispiel 14 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2h1-e/-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid
Eine Suspension von 0,91 g (2 mMol) 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid
in 300 ml einer Chloroform-Methanol-Mischung (Volumverhältnis 3:1) werden in Gegenwart
von 1,0 g Palladium/Tierkohle (10%ig) 16 Stunden bei 3 at Wasserstoffdruck hydriert.
Das Reaktonsgemisch wird danach mit 200 ml Äthylenchlorid versetzt, heiß filtriert
und eingeengt, der Rückstand an 100 g Kieselgel (Korngröße 0,2 bis 0,5 mm, Merck-Darmstadt)
unter Verwendung von Chloroform-Methanol (Volumverhältnis 20 : 1) als Elutionsmittel
chromatographisch gereinigt.
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Aus den Eluaten erhält man 0,54 g (74 % der Theorie) 4-Hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid
vom Schmelzpunkt: 260-262 0C (aus Äthylenchlorid).
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Die Ausgangsverbindung erhält man auf folgendem Wege: a) 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1
1-dioxid In eine Mischung aus 33 ml Wasser und 120 ml Äthanol werden 10,7 g (0,035
Mol) 4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3 carbonsäuremethylester-1,1-dioxid
und 15,0 g (0,0875 Mol) frisch: destilliertes Benzylbromid eingetragen, danach 38,5
ml 1 n Natronlauge eingetropft. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden
die entstandenen Kristalle abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die
Umkristallisation aus Äthylenchlorid/Petroläther liefert 11,9 g (86 % der Theorie)
2-Benzyl-4-Hydroxy-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid;
Schmelzpunkt: 154-156°C.
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b) 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carbox- 1 anilid-1,1-dioxid
2 g (5 mMol) 2-Benzyl-4-hydroxy-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid
werden in 200 ml trockenem Xylol mit 0,62 g (6,6 mMol) frisch destilliertem Anilin
in einer mit 4-i-Molekularsieb beschickten Soxhletapparatur 14 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Danach wird die noch heiße Lösung auf 50 ml eingeengt. Beim Stehen über
Nacht kristallisiert das gewünschte Produkt aus, das abfiltriert, mit Petroläther
gewaschen und getrocknet wird: 1,39 g (61 % der Theorie) 2-Benzyl 4-hydroxy-2H-naphtho-i2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxanilid-1,1-dioxid;
Schmelzpunkt: 205-2070C.
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Beispiel 15 N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-m.ethyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Zu einer Lösung von 6,4 m Mol 2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäurechlorid-1,1-dioxid,
die man durch Umsetzung von 2,0 g (6,4 mMol) 2-Methyl-4-(i-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-1,1-dioxid
mit 4 ml einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol (7,7 m Mol) in Gegenwart von
0,78 g (7,7 m Mol) Triäthylamin in 80 ml Tetrahydrofuran erhält, wird bei 0°C eine
Lösung von 0,9 g (9 m Mol) 2-Aminothiazol und 0,78 g (7,7 m Mol) Triäthylamin in
8 ml Tetrahydrofuran getropft.
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Das Reaktionsgemisch wird zunächst 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
danach 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Eiswasser versetzt
und mehrmals mit Äthylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird eingedampft,
der Rückstand mit 2 n Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen
wird mit Äthylenchlorid extrahiert, die organische Phase eingedampft und der Rückstand
an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (Volumverhältnis 10:1) als
Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Aus den Eluaten erhält man 0,9 g (35
% der Theorie) N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
von Schmelzpunkt: 248-2490C (Zers.).
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Das Produkt ist nach IR-, UV- und NMR-Spektren, Dünnschichtchromatographie
und Elementaranalyse mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen Material identisch.
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Die Ausgangsverbindung stellt man über die folgenden Zwischenstufen
dar:
a) 2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-/2,1-e7-1,2-thiazin-1,1-dioxid
6,6 g (0,025 Mol) 2-Methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxid, 3,6
g (0,050 Mol) Pyrrolidin und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 150 ml Benzol gelöst
und 72 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluß gekocht.
Die erkaltete Reaktionslösung wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und
eingeengt. Dabei kristallisieren 5,8 g (74 % der Theorie) 2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid
aus; Schmelzpunkt: 176-1780C.
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b) 2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carbonsäurechlorid-1,
1-dioxid Die Lösung von 2,0 g (6,4 mMol) 2-Methyl-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-naphtho-[2,1-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid
und 0,77 g (7,7 mMol) Triäthylamin in 80 ml Tetrahydrofuran wird bei -200C mit 9
ml einer 20 proz. Lösung von Phosgen in Toluol (7,7 m Mol) versetzt. Anschließend
wird noch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das so in Form einer Tetrahydrofuran-Lösung
erhaltene Enaminsäurechlorid wird direkt für die weitere Umsetzung benutzt.
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Beispiel 16 Natriumsalz des N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho
/2,1-t7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid ~ Zu einer Suspension von 1,94 g (5
mMol) N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
in 30 ml Methanol gibt man eine Lösung von 0,2 g (5 mMol) Natriumhydroxid in 20
ml Methanol und läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch
wird eingedampft und mit Äther versetzt.
Man filtriert die Kristalle
ab und trocknet sie im Vakuum: 1,9 g (93 % der Theorie) vom Schmelzpunkt: 2300C
(Zers.).
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen
Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen der allgemeinen
Formel I, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis
beträgt 10 bis 250 mg, vorzugsweise 25 bis 100 mg, die Tagesdosis 25 bis 500 mg,
vorzugsweise 50 bis 250 mg.
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Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer
Zubereitungsformen: Beispiel I Tabletten mit 25 mg N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-W2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält Wirksubstanz 25,0 mg Maisstärke 97,0 mg Polyvinylpyrrolidon
175,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der
Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 14%igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons
in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45 C getrocknet und nochmals durch obiges
Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und
zu Tabletten verpreßt
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm,
flach Beispiel II Dragees mit 25 mg N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2s1-ei-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Maisstärke 245,0 mg
Gelatine 8,0 mg Talk 18,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatine-Lösung
durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb
gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt
und zu Dragéekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 300,0 mg Stempel: 10 mm, gewölbt Die Drageekerne werden
nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker
und Talkum besteht.
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Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
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Dragéegewicht: 580 mg.
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Beispiel III Gelatine-Kapseln mit 25 mg N-(2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Zusammensetzung 1 Gelatine-Kapsel enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Maisstärke 365,0
mg Aerosil 6,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 400,0 mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen
werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.
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Kapselinhalt: 400 mg Beispiel IV Suppositorien mit 25 mg N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 25,0 mg -Suppositorienmasse (z.B.
Witepsol W 45) 1725,0 mg 1750,0 mg
Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte
Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und
auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38°C in leicht
vorgekühlte Formen gegossen.
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Zäpfchengewicht: 1,75 g Beispiel V Suspension mit 25 mg N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
pro 5 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 0,5 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS)
0,02 g Benzoesäure 0,1 g Natriumcyclamat 0,2 g Aerosil 1,0 g Polyvinylpyrrolidon
0,1 g Glycerin 25,0 g Grapefruit-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren:
In dem auf 700C erwärmtem Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcyclamat
und Polyvinylpyrrolidon gelöst.
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Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und
suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpulverisierte Wirksubstanz.
Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
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5 ml Suspension enthalten 25 mg Wirksubstanz.
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Beispiel VI Dragees mit 50 mg N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-/2,1-e/-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Zusammensetzung: Wirksubstanz 50,0 mg Milchzucker 55,0 mg Maisstärke 42,0 mg Polyvinylpyrrolidon
2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 150,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der
Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8%igen wässrigen Lösung
des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals
durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat
gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 150 mg Stempel: 8 mm, gewölbt Die so erhaltenen Dragéekerne
werden nach bekannten Verfahren tmit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen
aus Zucker und Talkum bestehen, die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs
poliert.
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Dragéegewicht: 240