AT345843B

AT345843B - Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h- naphtho- (2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide und deren salze

Info

Publication number: AT345843B
Application number: AT451275A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1974-11-08
Filing date: 1975-10-07
Publication date: 1978-10-10
Also published as: AT345845B; AT345844B; ATA451477A; ATA451377A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   4-Hydroxy-2H-naphtho[2, 1-eJ-1, 2-thiazin-   -3-carboxamid-1, 1-dioxyde der allgemeinen Formel 
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 und ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen. 



   In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten   R1   eine Methyl- oder eine Äthylgruppe und 
 EMI1.2 
 



      Phenyl-, 3-Chlorphenyl-,4-Hydroxy-2H-naphtho[2, 1-e]-1, 2-thiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxyde   der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich durch hervorragende antiphlogistische Eigenschaften aus und/oder üben eine äusserst starke hemmende Wirkung auf die   Blutplättchen-Adhäsion   und-Aggregation aus. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man ein   2H-Naphtho[2, l-e]-1, 2-thiazin-4 (3H) -on-1, l-dioxyd der   allgemeinen Formel 
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 in der
R die oben definierte Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel   Ar-N==C==0, (HI)    in der Ar wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base oder eines Grignard-Reagenz umsetzt. 



   Als Basen eignen sich tertiäre Amine wie z. B. Triäthylamin oder   1, 5-Diazabicyclo[4,   3,   0]non-5-en.   Als Lösungsmittel können aprotische organische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran,   1, 4-Dioxan   oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol benutzt werden, wobei sowohl die tert. Base als auch das Isocyanat der allgemeinen Formel (III) bevorzugt im Überschuss eingesetzt werden. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich ausgeführt, der zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Lösungsmittel liegt. 



   Bevorzugt werden jedoch als Basen Alkalimetallhydride oder Erdalkalimetallhydride, wobei man äquimolare Mengen einsetzt. Besonders bewährt hat sich Natriumhydrid. 



   Vorteilhaft führt man diese Reaktion so aus, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel   (H)   in einem der oben angegebenen inerten organischen Lösungsmittel löst, dann eine äquivalente Menge Alkalimetallhydrid oder Erdalkalimetallhydrid zugibt und nach vollständigem Umsatz des Alkalimetallhydrids (Beendigung der Wasserstoffentwicklung) ein Isoeyanat der allgemeinen Formel (III) zusetzt. 



   Werden Grignardreagenzien, wie z. B. Alkylmagnesiumhalogenide eingesetzt, so arbeitet man ebenfalls in einem der oben angegebenen inerten organischen Lösungsmittel, und fügt das Isoeyanat der allgemeinen Formel (III) ebenfalls erst nach beendeter Umsetzung des Grignard-Reagenz zu. Die Reaktionstemperatur   beträgt -20   bis +150 C, vorzugsweise 0 bis    300C.   



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt werden. Als Basen kommen beispielsweise in Frage Alkalialkoholate, Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Tetraalkylammoniumhydroxyde, Alkylamine. 

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   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man aus Alkalisalzen des   3-0xo-naphth-     [2, l-dj-isothiazolin-l, l-dioxyds   (H. P. Kaufmann und H. Zobel, Chem. Ber. 55 (B), 1499 [19221 durch Umsetzung mit einem Halogenaceton, wie z. B. Chloraceton,   inDimethylsulfoxyd   und bei einer Temperatur von 120 bis 1500C zu   2-Acetonyl-3-oxo-naphth[2, 1-dj-isothiazolin-1, 1-dioxyd,   das anschliessend einer basenkatalysierten Umlagerungsreaktion in Gegenwart von 2 bis 3 Äquivalenten Alkalialkoholat unterworfen wird. 



  Nach dem Ansäuern isoliert man   3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2, 1-e]-1, 2-thiazin-1, 1-dioxyd.   Wird dieses Produkt in Gegenwart von Säuren und unter wasserfreien Bedingungen mit Äthylenglykol behandelt, so entsteht unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppe das Ketal der Formel 
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Man kocht beispielsweise   3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho [2, 1-ej-1, 2-thiazin-1, 1-dioxydin Benzol   als Lösungsmittel und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator 5 Tage unter Rückfluss.

   Das Ketal der Formel (IV) wird dann mit Methyljodid, für den Fall, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II),   in der R, eine Methylgruppe bedeutet, und mit Äthyljodid für den Fall, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der reine Äthylgruppe bedeutet, erhalten werden sollen, in einem alkoholischen oder   wässerig-alkoholischen Lösungsmittel unter Verwendung von einem Äquivalent Alkalihydroxyd alkyliert und anschliessend mittels wässerig-alkoholischer Salzsäure in   2H-Naphtho [2, 1-el-1, 2-thiazin7-4 (3H)-on-1, 1-di-   oxyde der allgemeinen Formel (II) übergeführt. 



   Wie eingangs erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; sie wirken antiphlogistisch, und/oder stark hemmend auf die Blutplättchen-Adhäsion und-Aggregation und darüber hinaus günstig auf   reumatische   Erkrankungen aller Art, z. B. auf Arthritiserkrankungen. 



   Es wurden beispielsweise die Substanzen 
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 im Vergleich zu Acetylsalicylsäure = C auf ihre Hemmwirkung auf die   Blutplättchen-Aggregation   (Born-Test, Collagen-Aggregation) untersucht. 



   Born-Test, Collagen-Aggregation
Die Thrombozytenaggregation wurde nach der Methode von Born und Cross (J.   Physio.170,   397   [19641)   an   plättchenreichem   Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. 



   Die Abnahme der optischen Dichte von Plättchensuspensionen nach Zugabe von Collagen wird photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die grösste Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density". Die Collagen-Menge wird so gewählt, dass sich eine irreversibel verlaufende Kontrollkurve ergibt. 



   Die angegebenen Zahlen beziehen sich auf die "optical density" und bedeuten prozentuale Änderung der Lichtdurchlässigkeit (= % Abschwächung der Aggregation) unter Substanzeinfluss im Vergleich zur Kontrolle. 



   Verwendet wurde das handelsübliche Collagen der Firma   Hormon-Chemie, München.   

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  Die nachfolgende Tabelle enthält die nach diesem Versuch ermittelten Ergebnisse : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Konzentration <SEP> Born-Test
<tb> (Mol/l)
<tb> A <SEP> 10-4 <SEP> 96%
<tb> 10-5 <SEP> 81%
<tb> 10- <SEP> 6 <SEP> 35% <SEP> 
<tb> B <SEP> 10-4 <SEP> 97% <SEP> 
<tb> 10-5 <SEP> 78% <SEP> 
<tb> 10-6 <SEP> 65%
<tb> C <SEP> 3. <SEP> 10-5 <SEP> 43%
<tb> (Vergleichs- <SEP> 10-5 <SEP> 13% <SEP> 
<tb> substanz)
<tb> 
 
Während die   Vergleichssubstanz C (Acetylsalicylsäure)   eine   50% ige Abschwächung   der Aggregation erst bei einer Konzentration von   4. 10-5 Mol/1   erreicht, bewirken die Substanzen A und B die   50% ige Abschwä-   chung bei einer um mindestens den Faktor 20 geringeren Konzentration. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :   Beispiel 1 : 4-Hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H-naphthoI2, 1-el-1, 2-thiazin-3-carboxamid-1,   1-dioxyd
Zu einer Lösung von 2, 61 g (0,   01Mol) 2-Methyl-2H-naphtho [2, 1-el-1, 2-thiazin-4 (3H)-on-1, 1-dioxydin   50 ml Tetrahydrofuran gibt man portionsweise 250 mg (0,011 Mol) Natriumhydrid zu, wobei die Temperatur bei 0 C gehalten wird. Nach beendeter Gasentwicklung werden 2,3 g (0,02 Mol) Phenylisocyanat, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, hinzugefügt.

   Man rührt 2 h bei   00C   und 24 h bei Raumtemperatur, dampft dann das Lösungsmittel im Vakuum ab, gibt den Rückstand auf 100 ml Eiswasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid und engt nach dem Waschen mit Wasser zu einem Sirup ein, der über eine Kieselgelsäule (Merck-Kieselgel für die Säulenchromatographie,   0,     2-0, 5   mm) unter Verwendung von Chloroform/Äthanol   (98 :   2) als Elutionsmittel gereinigt wird. 



     Ausbeute : 2, 1   g   (55%   der Theorie)   4-Hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H-naphtho[2,1-el-1,2-thiazin-3-     - carboxamid-1, 1-dioxyd   mit einem Schmelzpunkt von   273 - 2740C (Zers.).   



   Die Ausgangsverbindung   2-Methyl-2H-naphtho [2, 1-ej-l,   2-thiazin-4 (3H)-on-1, 1-dioxyd stellt man über die folgenden Zwischenstufen her : a)   2-Acetonyl-3-oxo-naphth [2, 1-dj-isothiazolin-l, 1-dioxyd  
Zu einer Lösung von 5,3 g (0,23 g Atom) Natrium in 150 ml Methanol gibt man 46,6 g (0,2 Mol)   3-Oxo-   -naphth[2,1-d]isothiazolin-1,1-dioxyd und destilliert den Alkohol weitgehend ab. Der Rückstand wird in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxyd aufgenommen. Nun tropft man innerhalb von 10 min 23,2 g (20   ml ;   0,25 Mol) 
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 wird teilweise im Vakuum abdestilliert. Zu dem Rückstand gibt man unter äusserer Kühlung eine Lösung von 25 g Natriumacetat in 250 ml Wasser und rührt das Gemisch gut durch.

   Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert   undmitWasserundmit   wenig eiskaltem Äthanol gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt (52,3   g ;   90% der Theorie) vom Schmelzpunkt 163 - 1650C kann direkt weiter umgesetzt werden. Das reine   2-Aceto-   nyl-3-oxo-naphth[2,1-d]-isothiazolin-1,1-dioxyd schmilzt nach dem Umkristallisierenaus Äthanol bei 164 bis 165 C. b) 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-1, 1-dioxyd
Zu einer   30 C   warmen Lösung von 4,7 g (2,04 g Atom) Natrium in 125 ml Äthanol gibt man 28,9 g (1, 0 Mol) 2-Acetonyl-3-oxo-naphth[2,1-d]-isothiazolin-1,1-dioxyd. Man hält das Reaktionsgemisch unter
Rühren 2 h bei    550C   und kocht anschliessend 15 min unter Rückfluss.

   Nach dem Abkühlen wird mit 350 ml   9%iger Salzsäure   angesäuert, der Feststoff wird abfiltriert und mit eiskaltem 50%igem Äthanol gewaschen. 



  Die Umkristallisation aus Äthanol liefert 15,6 g (54% der Theorie)   3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho [2, 1-ej-     - 1, 2-thiazin-1, 1-dioxyd ; Schmelzpunkt : 191 - 1920C.      c)   2H-Naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxyd-äthylenketal
Eine Mischung aus 14,5 g (0,05 Mol) 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-1, 1-dioxyd,   15, 5   g (0, 25 Mol) getrocknetem Äthylenglykol und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure wird in 250 ml Benzol 150 h am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Nach 50 und 100 h werden jeweils 6, 2 g   Äthylenglykol und   0, 15 g p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt.

   Die abgekühlte Lösung wird mit weiteren 250 ml Benzol versetzt, 

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Zu einer Lösung von   11,   6   g (0, 04 Mol) 2H-Naphtho [2, l-ej-l, 2-thiazln-4 (3H)-on-l, 1-dioxyd-äthylen-   ketal in einer Mischung aus 150 ml Isopropanol 44 ml In Natronlauge und 36 ml Wasser werden 14, 2 g (0, 1 Mol) Methyljodid tropfenweise unter Rühren hinzugefügt. Man lässt über Nacht stehen, filtriert die entstandenen Kristalle ab, wäscht sie mit einer Isopropanol-Wasser-Mischung (Volumverhältnis 2 : 1) und trocknet sie im Vakuum.

   Man erhält 11, 6 g (95% der Theorie)   2-Methyl-2H-naphtho[2, 1-eJ-1, 2 - thiazin-     - 4 (3H)-on-1, 1-dioxyd-äthylenketal   vom Schmelzpunkt 169-171 C. 
 EMI4.2 
 
1-eJ-1, 2-thiazin-4 (3H) -on-1, 1-dioxyd- äthylenketal in 200 ml Methanol und 200 ml 9%iger Salzsäure wird 30 min unter Rückfluss erhitzt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, neutral gewaschen und erneut zur Trockne eingeengt. Umkristallisation aus Äthanol liefert 6, 3 g (69% der Theorie) 2-Methyl- -2H-naphtho [2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxyd;   Schmelzpunkt : 192 - 1930C.    



     Beispiel 2 :   N- (3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-   - 1, 1-dioxyd   
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 2-Methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxyd und 3-Chlorphenylisocyanat ;   Schmelzpunkt : 248 - 2490C (Zers.).    



   Analog dem Beispiel 1 wurden ebenfalls hergestellt : 
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   [2, 1-el-1, 2-thiazin-3-earboxainid-1, 1-dioxydSchmelzpunkt : 240 - 2420C (Zers.) ;    f) 4-Hydroxy-N-(2-methyoxyphenhyl)-2-methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd 
 EMI4.4 
 aus 2-Methyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxyd und 3-Methoxy-phenylisocyanat. 



    Schmelzpunkt : 242 - 2440C (Zers.).    
 EMI4.5 
 
Zu einer Lösung von 2, 75 g (0, 01 Mol) 2-Äthyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxyd in 60 ml Tetrahydrofuran gibt man portionsweise 250 mg (0, 011 Mol) Natriumhydrid zu, wobei die Temperatur bei   00C   gehalten wird. Nach 30 min werden 2, 3 g (0, 02 Mol) Phenylisocyanat, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, hinzugefügt.

   Man rührt 1 h bei   00C   und 20 h bei Raumtemperatur, dampft dann im Vakuum ab, gibt den Rückstand auf 100 ml Eiswasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid und engt nach dem Waschen mit Wasser zu einem Sirup ein, der über eine Kieselgelsäule (Merck-Kieselgel für die   Säulenchromatographie,     0,   2-0, 5 mm) unter Verwendung von Chloroform/Äthanol (98 : 2) als Elutionsmittel gereinigt wird. 



     Ausbeute : 1, 1   g (28% der Theorie)   2-Äthyl-4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho     [2, 1-ej-l, 2-thiazin-3-carb-     oxamid-1, i-dioxyd   mit einem Schmelzpunkt von   245 - 2470C (Zers.).   



   Die Ausgangsverbindung 2-Äthyl-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxyd stellt man über 

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 EMI5.1 
 

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Claims

EMI5.2 :in der R1 Methyl oder Äthyl und EMI5.3 und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass 2H-Naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxyde der allgemeinen Formel EMI5.4 in der R1 wie oben definiert ist, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel Ar-N= C=O , (III) <Desc/Clms Page number 6> in der Ar die oben genannten Bedeutungen aufweist, in Gegenwart einer Base oder in Gegenwart eines Grignard-Reagenz zwischen-20 und +150 C umgesetzt werden und, falls gewünscht, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) anschliessend in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuem 4-Hydroxy-2-methyl-N- (3-phenyl)-2H-naph- tho[2, l-e]-1, 2-thiazin- 3-carboxamid-1, 1-dioxyd der Formel EMI6.1 in der Ar Phenyl bedeutet, und von dessen physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-Methyl-2H-naphtho [2, l-e]-1, 2-thiazin-4 (3H)-on-1, l-dioxydder Formel EMI6.2 mit Phenylisocyanat in Gegenwart einer Base oder in Gegenwart eines Grignard-Reagenz bei Temperaturen zwischen-20 und +150 C umgesetzt wird und, falls gewünscht, die so erhaltene Verbindung der Formel (I) anschliessend in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-3- - carboxamid-1, 1-dioxyden der allgemeinen Formel EMI6.3 in der R1 die Methylgruppe und Ar die 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluorphenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Methoxyphenyl-oder 3-Methoxyphenylgruppe bedeuten oder R die Äthylgruppe und Ar die oben genannten Gruppen oder zusätzlich noch die Phenylgruppe darstellen, und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass 2H-Naphtho[2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-1,1-dioxyde der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in der R wie oben definiert ist, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel Ar - N=C =0, (III)

in der Ar die oben genannten Bedeutungen aufweist, EMI7.2 werden und, falls gewünscht, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) anschliessend in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Basen tertiäre Amine verwendet werden. EMI7.3 mel (III) und/oder in einem Überschuss der tertiären organischen Base durchgeführt wird.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass als Basen Alkalimetallhydride oder Erdalkalimetallhydride verwendet werden und die Isocyanate erst nach der Umsetzung mit den Alkali- oder Erdalkalimetallhydriden zugegeben werden.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Grignard-Rea- genz ein Alkylmagnesiumhalogenid verwendet wird und das Isocyanat der allgemeinen Formel (III) erst nach der Umsetzung mit dem Grignard-Reagenz zugegeben wird.