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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 5-Aroyl-l-niederalkyl- pyrrol-2-essigsäuren und ihren Alkalimetallsalzen der allgemeinen Formel
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worin
R Niederalkyl bedeutet ;
Rl Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt ;
M für ein Alkalimetall steht und
Ar für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Halogen, Nitro, Methylthio, Trifluormethyl oder
Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Endprodukte der Formel (V) sind bekannte Verbindungen, die in der US-PS Nr. 3, 752, 826 und in andern Literaturstellen beschrieben sind. Sie eignen sich als antiinflammatorische Mittel und als Analgetika und umfassen beispiels-
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Vertreter der besser bekannten Mitglieder dieser Verbindungsklasse.
Die Produkte der Formel (V) werden in der Regel aus 5-Aroyl-1-niederalkylpyrrol-2-essig- säurederivaten der allgemeinen Formel
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worin
R, R, und Ar die obige Bedeutung haben und
Z für CN oder COO (Niederalkyl) steht, erhalten. Den bekannten Verfahren zur Herstellung von Produkten gemäss der Formel (IV) haften jedoch einige inhärente Nachteile an. Die Friedel-Crafts-Aroylierung von 1-Niederalkylpyrrol-2- -essigsäurederivaten der Formel
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worin
R, R, und Z die vorstehende Bedeutung haben, führt zu einem Gemisch von 4- und 5-Aroyl-1-niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivaten. (J. R. Carson und S. Wong, J. Med. Chem., 14,647 {1971}).
Eine nicht-katalysierte Aroylierung von 1-Niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivaten (US-PS Nr. 3, 998, 844) wird bei hohen Temperaturen ausgeführt
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und ergibt Chlorwasserstoff, der eine Polymerisation von Pyrrolen induzieren kann (Advances in Heterocyclic Chemistry, ed. Katritsky, Vol. 2., S. 287, Academic Press, New York {1963}).
Die Erfindung vermeidet diese Nachteile und führt nicht zu isomeren Nebenprodukten.
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worin
R Niederalkyl bedeutet ; R, Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt :
M für ein Alkalimetall steht und
Ar für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Halogen, Nitro, Methylthio, Trifluormethyl oder
Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht, das sich dadurch auszeichnet, dass man a) ein 5- (Arylcyanohydroxymethyl)-l-niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivat der allgemeinen
Formel
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worin
R, Ri, Z und Ar die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, mit einer Alkalimetallhydroxydlösung erhitzt ;
oder b) in einer ersten Stufe ein Aroylcyanid der allgemeinen Formel ArCOCN, (I) worin
Ar die obige Bedeutung hat, mit einem 1-Niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivat der allgemeinen Formel
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worin
R, R, und Z die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure mit einem pK-Wert von unter 2 in einem inerten aprotischen
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Lösungsmittel umsetzt und hierauf in einer zweiten Stufe das erhaltene Reaktionsgemisch mit einer Alkalimetallhydroxydlösung erhitzt.
Im gegebenen Zusammenhang sollen"Niederalkyl"und"Niederalkoxy"gerade oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl u. dgl. Alkylreste, bzw. die entsprechenden Alkoxyreste, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy usw.
Die erfindungsgemässe Überführung einer Verbindung der Formel (III) in eine Verbindung der Formel (V) gemäss Variante a) wird durch Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxyd, vorzugsweise Natriumhydroxyd, ausgeführt. Ein Niederschlag der Verbindung der Formel (V) in Form ihres Alkalimetallsalzes wird hiebei durch Filtrieren gewonnen.
In der Variante b) wird die durch eine Protonensäure katalysierte Umsetzung eines Aroylcyanids der Formel (I) mit einem 1-Niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivat der Formel (II) zu einem 5- (Arylcyanohydroxymethyl)-l-niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivat der Formel (III) vorzugsweise wie folgt ausgeführt :
Es werden anähernd äquivalente Mengen der Reaktanten der Formeln (I) und (II) verwendet.
Die Umsetzung wird in einem inerten aprotischen Lösungsmittel ausgeführt, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol. Acetonitril, Äthylacetat, Methylenchlorid, Chloroform oder Aceton.
Die Umsetzung wird bei einer verhältnismässig niedrigen Temperatur von 0 bis 40 C, vorzugsweise bei 25 C, ausgeführt. Es wird eine Säure mit einem pK-Wert unter etwa 2 verwendet, beispielsweise Trichloressigsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure. Der Säurekatalysator wird in einer Menge von etwa 1 bis 5 Mol-% eingesetzt. Das 5- (Acylcyanohydroxy- methyl) -1-niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivat der Formel (III) kann aus dem Reaktionsgemisch direkt isoliert werden, beispielsweise durch Filtration. In alternativer Weise kann das erhaltene Produkt ohne Reinigung für die anschliessende Umsetzung mit einer Alkalimetallhydroxydlösung zur Überführung in das Endprodukt der Formel (V) eingesetzt werden.
Die als Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten Aroylcyanide sind bekannte Verbindungen oder fallen in bekannte Verbindungsklassen. Jene Aroylcyanide der Formel (I), worin Ar für Phenyl oder durch Niederalkyl, Halogen oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht, sind von Koenig & Weber in Tet. Let., 2275 (1974) beschrieben. Wenngleich dieser Artikel nur spezielle Verbindungen beschreibt, können auch weitere Mitglieder dieser Verbindungsklassen in der gleichen Weise erhalten werden, die dort angegeben ist. Jene Aroylcyanide der Formel (I), worin Ar für Nitrophenyl steht, sind von Normant & Piechucki in Bull. Soc. Chem.
France, 2402 (1972) beschrieben. Aroylcyanid-Verbindungen, worin Ar Trifluormethylphenyl und Methylthiophenyl bedeutet, sind nicht bekannt, können jedoch nach der zuletzt beschriebenen Methode erhalten werden, d. h. durch Umsetzen von p-Methylthiobenzoylchlorid oder m-Trifluormethylbenzoylchlorid mit Kupfercyanid in Gegenwart von Methylcyanid, wobei die gewünschten Aroylcyanide erhalten werden.
Die Niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivate der Formel (II), worin Z für COONiederalkyl steht, sind bekannte Verbindungen, die in der US-PS Nr. 3, 752, 826 in den Beispielen CXI und CXXI
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Eine Suspension von 1, 0 g Methyl-5- (cyanohydroxyphenylmethyl)-1-methylpyrrol-2-acetat in 20 ml 5%iger Natriumhydroxydlösung wird 30 min zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit 3n-Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wird abgetrennt und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 0, 61 g (77% Ausbeute) weisse, kristalline 5-Benzoyl-l-methylpyrrol-2-essigsäure vom Fp. 145 bis 1460 erhalten werden. Durch Zumischen von authentischem Produkt wird der Schmelzpunkt nicht erniedrigt.
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gerührt.
Die Lösung wird auf 0'abgekühlt und das feste Methyl-5- (cyanohydroxyphenylmethyl)- - l-methylpyrrol-2-acetat wird durch Filtrieren abgetrennt. Fp. 148 bis 1530 Ausbeute 4, 0 g (28%).
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acetat werden in 1, 5 ml 15%iger NaOH 3 1/2 h lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang in Eis gekühlt und hierauf filtriert. Der Feststoff wird in destilliertem Wasser gelöst, heiss filtriert, abgekühlt und mit 3n-HCl versetzt, worauf 0, 48 g (100%ige Ausbeute)
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Ein Gemisch aus 1, 45 g (0, 01 Mol) 4-Methylbenzoylcyanid, 1, 53 g (0, 01 Mol) Methyl-l-methylpyrrol-2-acetat, 0, 04 g (0,25 mMol) Trichloressigsäure und 0, 5 ml Äther wird unter Stickstoff 22 1/2 h lang bei 25 gerührt.
Es werden 17 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung zugesetzt und das Gemisch wird 3 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und der niedergeschlagene Feststoff durch Filtrieren gewonnen. Anschliessend wird der Niederschlag mit kaltem, 95%igem Äthanol gewaschen. Der Feststoff wird aus 95% igem Äthanol umkristallisiert und führt zu 1, 03 g (37%ige Ausbeute) Natrium-1-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetat vom Fp. 299 bis 3000. Das vom Festkörper aufgenommene Infrarotspektrum ist mit dem Spektrum von authentischem Material identisch.
Beispiel 3B : Nach der Vorgangsweise von Beispiel 3A, jedoch unter Ersatz des 4-Methylbenzoylcyanids durch jeweils eines der folgenden Aroylcyanide 3-Propylbenzoylcyanid 4-Methoxybenzoylcyanid
4-Brombenzoylcyanid
4-Nitrobenzoylcyanid 4-Methy I thiobenzoy lcy anid
3-Trifluormethylbenzoylcyanid werden die entsprechenden nachstehend angegebenen Verbindungen erhalten :
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Fp. der freien Säure 168 bis 169 natrium-1-methyl-5- (3-trifluormethylbenzoyl)-pyrrol-2-acetat-dihydrat.
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