AT375342B

AT375342B - Verfahren zur herstellung von 5-aroyl-1niederalkylpyrrol-2-essigsaeurederivaten

Info

Publication number: AT375342B
Application number: AT219483A
Authority: AT
Original assignee: Mcneilab Inc
Priority date: 1980-04-03
Filing date: 1983-06-14
Publication date: 1984-07-25
Also published as: ATA219483A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 5-Aroyl-l-niederalkyl- pyrrol-2-essigsäurederivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
R Niederalkyl bedeutet ;
Ru Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt ;
Z für CN oder COO (Niederalkyl) steht ; und
Ar für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Halogen, Nitro, Methylthio, Trifluormethyl oder
Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eignen sich beispielsweise zur Herstellung von 5-Aroyl-l-niederalkylpyrrol-2-essigsäuren und ihren Alkalimetallsalzen, die ihrerseits als antiinflammatorische Mittel verwendet werden können (US-PS Nr. 3, 752, 826).

Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man a) ein 5-(Arylcyano/hydroxymethyl)-1-niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivat der allgemeinen
Formel
EMI1.2
worin
R, R, Z und Ar die obige Bedeutung haben, durch (1) Erhitzen auf eine Temperatur von 100 bis 140 C oder (2) Behandeln mit einer Lösung einer anorganischen Base bei Raumtemperatur in die gewünschte Verbindung der Formel (IV) umwandelt ;

oder b) ein Aroylcyanid der allgemeinen Formel ArCOCN, (1) worin
Ar die eingangs genannte Bedeutung hat, bei einer Temperatur von über 100 bis 250 C mit einem 1-Niederalkylpyrrol-2-essig- säurederivat der allgemeinen Formel
EMI1.3

worin
R, R, und Z die obige Bedeutung haben, umsetzt.

Im gegebenen Zusammenhang sollen"Niederalkyl"und"Niederalkoxy"gerade oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, beispielsweise Methyl, Äthyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl u. dgl. Alkylreste, bzw. die entsprechenden Alkoxyreste, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy usw.

Den bekannten Verfahren zur Herstellung von Produkten gemäss der Formel (IV) haften einige inhärente Nachteile an. Die Friedel-Crafts-Aroylierung von 1-Niederalkylpyrrol-2-essigsäurederi- vaten der Formel (II) führt zu einem Gemisch von 4- und 5-Aroyl-niederalkylpyrrol-2-essigsäure- derivaten. (J. R. Carson und S. Wong, J. Med. Chem., 14,647 [ 1971]). Eine nichtkatalysierte
Aroylierung von 1-Niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivaten (US-PS Nr. 3, 998, 844) wird bei hohen
Temperaturen ausgeführt und ergibt Chlorwasserstoff, der eine Polymerisation von Pyrrolen indu- zieren kann (Advances in Heterocyclic Chemistry, ed. Katritsky, Vol. 2., S. 287, Academic Press,
New York [1963]).

Die Erfindung vermeidet diese Nachteile und führt nicht zu isomeren Neben- produkten. Die erfindungsgemässen Umsetzungen werden bei mässigen Temperaturen ausgeführt.

Die Verfahrensvariante b) der Erfindung ergibt keine starke Säure und wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel ausgeführt. Auf diese Weise wird ein hohes Produkt/Reaktorvolumen-Verhältnis erzielt.

Die aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (IV) darstellbaren 5-Aroyl- - l-nieder-alkylpyrrol.-2-essigsäuren sind bekannte Verbindungen, die in der US-PS Nr. 3, 752, 826 und in andern Literaturstellen beschrieben sind. Sie eignen sich als antiinflammatorische Mittel und als Analgetika und umfassen beispielsweise Tolmetin-Natrium, d. h., Natrium-1-methyl-5-p- - toluoyl-pyrrol-2-acetatdihydrat, und Zomepirac-Natrium, d. h., Natrium-5- (4-chlorbenzoyl) -1, 4- - dimethyl-1H-pyrrol-2-acetatdihydrat, als typische Vertreter der besser bekannten Mitglieder dieser Verbindungsklasse.

Die erfindungsgemässe Umwandlung einer Substanz gemäss Formel (III) in das entsprechende Derivat der Formel (IV) kann durch Erhitzen auf eine Temperatur von über etwa 100 C bewerkstelligt werden. Diese Umwandlung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Xylol, ausgeführt werden. Die Umwandlung kann anderseits auch durch milde Behandlung mit einer Base vorgenommen werden, beispielsweise durch Auflösen der Verbindung (III) in einem inerten aprotischen Lösungsmittel und Schütteln mit einer Base wie NaOH oder KOH.

Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Variante b) wird durch Erhitzen eines Aroylcyanids der Formel (I) mit einem 1-Niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivat der Formel (II) auf eine Temperatur in dem Bereich von 100 bis 250 C, vorzugsweise auf 120 bis 180 C, bewirkt. Dieses Verfahren wird vorzugsweise in Abwesenheit jeglichen Lösungsmittels ausgeführt, kann jedoch auch gewünschtenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden aprotischen inerten Lösungsmittels, wie Xylol, p-Cymol oder o-Dichlorbenzol, vorgenommen werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Durchleiten eines Inertgasstromes, wie Stickstoff, durch das Reaktionsgemisch ausgeführt.

Das Produkt der Formel (IV) kann gereinigt oder ohne weitere Reinigung zur Umwandlung in eine 5-Aroyl-l- - niederalkylpyrrol-2-essigsäure eingesetzt werden.

Die als Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten Aroylcyanide sind bekannte Verbindungen oder fallen in bekannte Verbindungsklassen. Jene Aroylcyanide der Formel (I), worin Ar für Phenyl oder durch Niederalkyl, Halogen oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht, sind von Koenig & Weber in Tet. Let., 2275 (1974) beschrieben. Wenngleich dieser Artikel nur spezielle Verbindungen beschreibt, können auch weitere Mitglieder dieser Verbindungsklasse in der gleichen Weise erhalten werden, die dort angegeben ist. Jene Aroylcyanide der Formel (I), worin Ar für Nitrophenyl steht, sind von Normant & Piechucki in Bull. Soc. Chem.

France, 2402 (1972) beschrieben. Aroylcyanid-Verbindungen, worin Ar Trifluormethylphenyl und Methylthiophenyl bedeutet, sind nicht bekannt, können jedoch nach der zuletzt beschriebenen Methode erhalten werden, d. h. durch Umsetzen von p-Methylthiobenzoylchlorid oder m-Trifluormethylbenzoylchlorid mit Kupfercyanid in Gegenwart von Methylcyanid, wobei die gewünschten Aroylcyanide erhalten werden.

Die Niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivate der Formel (II), worin Z für COONiederalkyl

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lassen sich durch Umsetzung von Aroylcyaniden der Formel (I) mit 1-Niederalkylpyrrol-2-essig- säurederivaten der Formel (II) in einem inerten aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Protonensäure als Katalysator herstellen.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel lA : 1-Methyl-5- (4-methy lbenzoy I) -pyrrol-2 -acetonitril
Eine Lösung von 0, 16 g (1, 1 mMol) 4-Methylbenzoylcyanid, 0, 13 g (1, 1 Mol) 1-Methylpyrrol- - 2-acetonitril und 4 mg Trichloressigsäure in 0, 4 ml Äther wird unter Stickstoffatmosphäre in der Dunkelheit bei 250 stehengelassen. Nach 3 Tagen wird eine kleine Menge Chlorwasserstoffgas dem Gefäss zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 14 Tage lang stehengelassen. Es wird mit Methylenchlorid verdünnt und die Lösung wird mit Natriumhydroxyd gewaschen. Die Lösung wird über MgSO getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird an 37 ml Kieselgel chromatographiert. Die mit einem 1 : 1-Gemisch aus 1, 1, 1-Trichloräthan und Hexan eluierten Fraktionen werden verworfen.

Die mit einem 3 : 1-Gemisch aus 1, 1, 1-Trichlor- äthan und Hexan eluierten Fraktionen werden aufgefangen. Nach Verdampfen der Lösungsmittel werden 0, 8 g dunkles festes 1-Methyl-5- (4-methylbenzoyl) -pyrrol-2-acetonitril erhalten (30%ige
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erniedrigt wird.

Beispiel 1B : Nach der in Beispiel 1A angegebenen Methode, jedoch unter Ersatz von 4-Methylbenzoylcyanid durch
3-Propylbenzoylcyanid 4-Methoxybenzoylcyanid 4-Chlorbenzoylcyanid
4-Nitrobenzoylcyanid
4-Methylthiobenzoylcyanid 3-Trifluormethylbenzoylcyanid werden die entsprechenden nachfolgend angegebenen Verbindungen erhalten :
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(3-propylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril0, 161 g (0,540 mMol) Methyl-5-[cyanohydroxy-(4-methylphenyl)-methyl]-1-methylpyrrol-2- - acetat werden in 30 ml Äther gelöst, mit 10%iger NaOH geschüttelt, hierauf mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers werden 0, 130 g (86, 1%) Methyl- - l-methyl-5- (4-methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetat vom Fp. 118 bis 1200 erhalten.

Das Infrarotspektrum ist identisch mit dem Spektrum einer authentischen Probe von Methyl- -1-methyl-5- (4-methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetat.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Methyl-5- [cyanohydroxy- (4-methylphenyl)-methyl]-l- - methylpyrrol-2-acetat kann wie folgt dargestellt werden :
Eine Lösung von 1, 45 g (0, 01 Mol) 4-Methylbenzoylcyanid, 1, 5 g (0, 01 Mol) Methyl-1-methylpyrrol-2-acetat und 40 mg (0, 25 mMol) Trìchloressigsäure in 4 ml Äther wird 21 Tage lang bei

250 unter Stickstoff gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen und mit kaltem Äther und hierauf mit Hexan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft. Aus Hexan wird eine zweite Kristallmenge gewonnen.

Nach Umkristallisieren aus Toluol/Hexan werden 0, 46 g (16%ige Ausbeute) Methyl-5- [cyanohydroxy- (4-methylphenyl)-methyl]-1- - methylpyrrol-2-acetat vom Fp. 117 bis 1180 erhalten.

Beispiel 3 : Methyl-5-benzoyl-l-methylpyrrol-2-acetat
Eine Probe von 0, 25 g Methyl-5- (cyanohydroxyphenylmethyl) -1-methylpyrrol-2-acetat in 2 ml Xylol wird 2 h lang auf 1400 erhitzt. Die Lösung wird abkühlen gelassen und mit Methylcyclohexan versetzt. Es werden 0, 16 g (70%ige Ausbeute) eines grauen Feststoffes erhalten. Dieser wird umkristallisiert und ergibt ein weisses, festes Methyl-5-benzoyl-1-methylpyrrol-2-acetat vom Fp.

96 bis 98 , der durch Zumischen von authentischem Material nicht erniedrigt wird.
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Lösung wird mit 10%iger NaOH-Lösung gewaschen, über MgS (\ getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus 1, 1, 1-Trichloräthan umkristallisiert und ergibt 1, 04 g Äthyl-5- (4-chlorbenzoyl) -1, 4-dimethylpyrrol-2-acetat vom Fp. 105 bis 108 , der durch Zugabe von authentischem Material nicht erniedrigt wird.

Beispiel 5A : Methyl-l-methyl-5- (4-methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetat
Ein Gemisch aus 5, 0 g (0, 034 Mol) 4-Methylbenzoylcyanid und 0, 8 g (0, 005 Mol) Methyl-1- - methylpyrrol-2-acetat wird im Verlauf von 4 h aus einem erhitzten Zugabetrichter zu einer Menge von 3, 8 g (0, 024 Mol) von Methyl-l-methylpyrrol-2-acetat bei 1800 zugesetzt, durch welches Stickstoff perlen gelassen wird. Das Gemisch wird weitere 6 h nach beendeter Zugabe erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in Methylenchlorid/Toluol gelöst. Die organische Lösung wird mit 10%iger Natriumhydroxydlösung und mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über MgSO, getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand 2mal aus Methanol umkristallisiert, worauf 5, 41 g (69% Ausbeute) weisses, kristallines Methyl-l-methyl-5- - (4-methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetat vom Fp. 118 bis 1200 erhalten werden. Das vom Festkörper aufgenommene Infrarotspektrum ist identisch mit dem Spektrum eines authentischen Materials.

Beispiel 5B : Nach der Vorgangsweise von Beispiel 5A, jedoch unter Ersatz des 4-Methylbezoylcyanids durch jeweils eines der folgenden Cyanide :
3-Propylbenzoylcyanid
4-Methoxybenzoylcyanid
4-Nitrobenzoylcyanid
4-Methylthiobenzoylcyanid
3-Trifluormethylbenzoylcyanid können die entsprechenden nachstehend angeführten Verbindungen erhalten werden : Methyl-l-methyl-5- (3-propylbenzoyl)-pyrrol-2-acetat Methyl-l-methyl-5 (4-methoxybenzoyl)-pyrrol-2-acetat, Fp. 104 bis 105
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Beispiel 6A : Äthyl-5- (4-chlorbenzoyl)-l, 4-dimethylpyrrol-2-acetat
1, 50 g (0, 0090 Mol) 4-Chlorbenzoylcyanid werden innerhalb 1 h zu 1, 50 g (0, 0082 Mol) Äthyl-1, 4-dimethylpyrrol-2-acetat bei 120 bis 1300 unter langsamem Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wird 27 h lang erwärmt.

Das erhaltene Öl wird an Silikagel chromatographiert und anschliessend mit Hexan und 1, 1, 1-Trichloräthan eluiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum von den die Verbindung enthaltenen Fraktionen entfernt. Der Rückstand wird

nochmals chromatographiert (Waters Associates, Prep LC, System 500) und mit einem 2 : 3-Gemisch aus Hexan und 1, 1, 1-Trichloräthan eluiert.

Das Verdampfen der Lösungsmittel aus der zweiten, die Verbindung enthaltenden Fraktion führt zu einem Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wird und 0, 74 g (28%ige Ausbeute) Äthyl-5- (4-chlorbenzoyl) -1, 4-dimethylpyrrol-2-acetat vom Fp. 108 bis 1090 ergibt, der durch Zugabe von authentischem Material nicht erniedrigt wird.
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werden die entsprechenden Verbindungen erhalten, nämlich Äthyl-5- (4-chlorbenzoyl) -1, 4-diäthylpyrrol-2-acetat und
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4-Methylbenzoylcyanid wird tropfenweise innerhalb von 6 h zu 4, 1 g (0, 034 Mol) 1-Methyl-pyrrol-2-acetonitril bei 1800 zugesetzt, durch welches ein Stickstoffstrom durchgeleitet wird. Das Gemisch wird insgesamt 2 Tage lang auf 180 erhitzt.

Das Gemisch wird abgekühlt, in CHCI gelöst, mit 10%iger NaOH-Lösung gewaschen, über MgSO getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, worauf 10, 1 g eines schwarzen Öles verbleiben. Das Öl wird mit Äther behandelt. Der Äther wird vom teerigen Material abdekantiert und mit Aktivkohle behandelt.

Der Äther wird im Vakuum abgedampft und führt zu 7, 4 g eines Öles. Das überschüssige 1-Methyl- pyrrol-2-acetonitril wird durch Destillation in einem Kugelrohr-Apparat bei 70 und einem Druck von etwa 0, 133 mbar abgetrennt. Der Rückstand von 4, 2 g wird auf einem präparativen Hochdruckflüssigkeitschromatographen (Waters Associate System 500) unter Verwendung von Äthylacetat/Cyclohexan im Verhältnis 1 : 3 als Elutionsmittel und unter Einhaltung zweier Durchläufe durch die Säule chromatographiert. Jene Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie dem gewünschten Produkt entsprechen, werden im Vakuum eingedampft und ergeben 1, 1 g eines Öles. Das Öl wird mit Cyclohexan behandelt und das Cyclohexan wird dekantiert und im Vakuum abgedampft.

Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und führt zu 30 mg 1-Methyl-5- (4-rnethylbenzoyl- pyrrol-2-acetonitril) vom Fp. 101 bis 105 , der durch Zugabe von authentischem Material nicht erniedrigt wird. Das vom Festkörper aufgenommene Infrarotspektrum ist mit dem Spektrum eines authentischen Probematerials identisch.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 5-Aroyl-l-niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivaten der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R Niederalkyl bedeutet <Desc/Clms Page number 6> R 1 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt Z für CN oder COO (Niederalkyl) steht und Ar für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Halogen, Nitro, Methylthio, Trifluormethyl oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein 5- (Arylcyano/hydroxymethyl) -1-niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivat der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R, R Z und Ar die obige Bedeutung haben, durch (1) Erhitzen auf eine Temperatur von 100 bis 1400 oder (2) Behandeln mit einer Lösung einer anorganischen Base bei Raumtemperatur in die gewünschte Verbindung der Formel (IV) umwandelt ;

oder b) ein Acroylcyanid der allgemeinen Formel EMI6.2 worin Ar die eingangs genannte Bedeutung hat, bei einer Temperatur von 100 bis 2500 mit einem 1-Niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivat der allgemeinen Formel EMI6.3 worin R, Rl und Z die obige Bedeutung haben, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer ersten Stufe ein Aroylcyanid der allgemeinen Formel ArCOCN, (I) worin Ar die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einem l-Niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivat der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin R, R 1 und Z die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure mit einem pK-Wert von unter 2 in einem inerten aprotischen Lösungsmittel umsetzt und hierauf in einer zweiten Stufe das erhaltene Reaktionsgemisch einer Behandlung mit einer anorganischen Base bei Raumtemperatur unterwirft.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Methyl-l-methyl-5- (4-methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetat, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methylbenzoylcyanid mit Methyl- - 1-methylpyrrol-2-acetat umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Äthyl-5- (4-chlorbenzoyl) -1, 4-di- methylpyrrol-2-acetat, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlorbenzoylcyanid mit Äthyl-1, 4-dimethylpyrrol-2-acetat umsetzt.