<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 5-Aroyl-l-niederalkyl- pyrrol-2-essigsäurederivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
R Niederalkyl bedeutet ;
Ru Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt ;
Z für CN oder COO (Niederalkyl) steht ; und
Ar für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Halogen, Nitro, Methylthio, Trifluormethyl oder
Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eignen sich beispielsweise zur Herstellung von 5-Aroyl-l-niederalkylpyrrol-2-essigsäuren und ihren Alkalimetallsalzen, die ihrerseits als antiinflammatorische Mittel verwendet werden können (US-PS Nr. 3, 752, 826).
Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man a) ein 5-(Arylcyano/hydroxymethyl)-1-niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivat der allgemeinen
Formel
EMI1.2
worin
R, R, Z und Ar die obige Bedeutung haben, durch (1) Erhitzen auf eine Temperatur von 100 bis 140 C oder (2) Behandeln mit einer Lösung einer anorganischen Base bei Raumtemperatur in die gewünschte Verbindung der Formel (IV) umwandelt ;
oder b) ein Aroylcyanid der allgemeinen Formel ArCOCN, (1) worin
Ar die eingangs genannte Bedeutung hat, bei einer Temperatur von über 100 bis 250 C mit einem 1-Niederalkylpyrrol-2-essig- säurederivat der allgemeinen Formel
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
worin
R, R, und Z die obige Bedeutung haben, umsetzt.
Im gegebenen Zusammenhang sollen"Niederalkyl"und"Niederalkoxy"gerade oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, beispielsweise Methyl, Äthyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl u. dgl. Alkylreste, bzw. die entsprechenden Alkoxyreste, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy usw.
Den bekannten Verfahren zur Herstellung von Produkten gemäss der Formel (IV) haften einige inhärente Nachteile an. Die Friedel-Crafts-Aroylierung von 1-Niederalkylpyrrol-2-essigsäurederi- vaten der Formel (II) führt zu einem Gemisch von 4- und 5-Aroyl-niederalkylpyrrol-2-essigsäure- derivaten. (J. R. Carson und S. Wong, J. Med. Chem., 14,647 [ 1971]). Eine nichtkatalysierte
Aroylierung von 1-Niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivaten (US-PS Nr. 3, 998, 844) wird bei hohen
Temperaturen ausgeführt und ergibt Chlorwasserstoff, der eine Polymerisation von Pyrrolen indu- zieren kann (Advances in Heterocyclic Chemistry, ed. Katritsky, Vol. 2., S. 287, Academic Press,
New York [1963]).
Die Erfindung vermeidet diese Nachteile und führt nicht zu isomeren Neben- produkten. Die erfindungsgemässen Umsetzungen werden bei mässigen Temperaturen ausgeführt.
Die Verfahrensvariante b) der Erfindung ergibt keine starke Säure und wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel ausgeführt. Auf diese Weise wird ein hohes Produkt/Reaktorvolumen-Verhältnis erzielt.
Die aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (IV) darstellbaren 5-Aroyl- - l-nieder-alkylpyrrol.-2-essigsäuren sind bekannte Verbindungen, die in der US-PS Nr. 3, 752, 826 und in andern Literaturstellen beschrieben sind. Sie eignen sich als antiinflammatorische Mittel und als Analgetika und umfassen beispielsweise Tolmetin-Natrium, d. h., Natrium-1-methyl-5-p- - toluoyl-pyrrol-2-acetatdihydrat, und Zomepirac-Natrium, d. h., Natrium-5- (4-chlorbenzoyl) -1, 4- - dimethyl-1H-pyrrol-2-acetatdihydrat, als typische Vertreter der besser bekannten Mitglieder dieser Verbindungsklasse.
Die erfindungsgemässe Umwandlung einer Substanz gemäss Formel (III) in das entsprechende Derivat der Formel (IV) kann durch Erhitzen auf eine Temperatur von über etwa 100 C bewerkstelligt werden. Diese Umwandlung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Xylol, ausgeführt werden. Die Umwandlung kann anderseits auch durch milde Behandlung mit einer Base vorgenommen werden, beispielsweise durch Auflösen der Verbindung (III) in einem inerten aprotischen Lösungsmittel und Schütteln mit einer Base wie NaOH oder KOH.
Das erfindungsgemässe Verfahren gemäss Variante b) wird durch Erhitzen eines Aroylcyanids der Formel (I) mit einem 1-Niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivat der Formel (II) auf eine Temperatur in dem Bereich von 100 bis 250 C, vorzugsweise auf 120 bis 180 C, bewirkt. Dieses Verfahren wird vorzugsweise in Abwesenheit jeglichen Lösungsmittels ausgeführt, kann jedoch auch gewünschtenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden aprotischen inerten Lösungsmittels, wie Xylol, p-Cymol oder o-Dichlorbenzol, vorgenommen werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Durchleiten eines Inertgasstromes, wie Stickstoff, durch das Reaktionsgemisch ausgeführt.
Das Produkt der Formel (IV) kann gereinigt oder ohne weitere Reinigung zur Umwandlung in eine 5-Aroyl-l- - niederalkylpyrrol-2-essigsäure eingesetzt werden.
Die als Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten Aroylcyanide sind bekannte Verbindungen oder fallen in bekannte Verbindungsklassen. Jene Aroylcyanide der Formel (I), worin Ar für Phenyl oder durch Niederalkyl, Halogen oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht, sind von Koenig & Weber in Tet. Let., 2275 (1974) beschrieben. Wenngleich dieser Artikel nur spezielle Verbindungen beschreibt, können auch weitere Mitglieder dieser Verbindungsklasse in der gleichen Weise erhalten werden, die dort angegeben ist. Jene Aroylcyanide der Formel (I), worin Ar für Nitrophenyl steht, sind von Normant & Piechucki in Bull. Soc. Chem.
France, 2402 (1972) beschrieben. Aroylcyanid-Verbindungen, worin Ar Trifluormethylphenyl und Methylthiophenyl bedeutet, sind nicht bekannt, können jedoch nach der zuletzt beschriebenen Methode erhalten werden, d. h. durch Umsetzen von p-Methylthiobenzoylchlorid oder m-Trifluormethylbenzoylchlorid mit Kupfercyanid in Gegenwart von Methylcyanid, wobei die gewünschten Aroylcyanide erhalten werden.
Die Niederalkylpyrrol-2-essigsäurederivate der Formel (II), worin Z für COONiederalkyl
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
lassen sich durch Umsetzung von Aroylcyaniden der Formel (I) mit 1-Niederalkylpyrrol-2-essig- säurederivaten der Formel (II) in einem inerten aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Protonensäure als Katalysator herstellen.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel lA : 1-Methyl-5- (4-methy lbenzoy I) -pyrrol-2 -acetonitril
Eine Lösung von 0, 16 g (1, 1 mMol) 4-Methylbenzoylcyanid, 0, 13 g (1, 1 Mol) 1-Methylpyrrol- - 2-acetonitril und 4 mg Trichloressigsäure in 0, 4 ml Äther wird unter Stickstoffatmosphäre in der Dunkelheit bei 250 stehengelassen. Nach 3 Tagen wird eine kleine Menge Chlorwasserstoffgas dem Gefäss zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 14 Tage lang stehengelassen. Es wird mit Methylenchlorid verdünnt und die Lösung wird mit Natriumhydroxyd gewaschen. Die Lösung wird über MgSO getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird an 37 ml Kieselgel chromatographiert. Die mit einem 1 : 1-Gemisch aus 1, 1, 1-Trichloräthan und Hexan eluierten Fraktionen werden verworfen.
Die mit einem 3 : 1-Gemisch aus 1, 1, 1-Trichlor- äthan und Hexan eluierten Fraktionen werden aufgefangen. Nach Verdampfen der Lösungsmittel werden 0, 8 g dunkles festes 1-Methyl-5- (4-methylbenzoyl) -pyrrol-2-acetonitril erhalten (30%ige
EMI3.2
erniedrigt wird.
Beispiel 1B : Nach der in Beispiel 1A angegebenen Methode, jedoch unter Ersatz von 4-Methylbenzoylcyanid durch
3-Propylbenzoylcyanid 4-Methoxybenzoylcyanid 4-Chlorbenzoylcyanid
4-Nitrobenzoylcyanid
4-Methylthiobenzoylcyanid 3-Trifluormethylbenzoylcyanid werden die entsprechenden nachfolgend angegebenen Verbindungen erhalten :
EMI3.3
(3-propylbenzoyl)-pyrrol-2-acetonitril0, 161 g (0,540 mMol) Methyl-5-[cyanohydroxy-(4-methylphenyl)-methyl]-1-methylpyrrol-2- - acetat werden in 30 ml Äther gelöst, mit 10%iger NaOH geschüttelt, hierauf mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers werden 0, 130 g (86, 1%) Methyl- - l-methyl-5- (4-methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetat vom Fp. 118 bis 1200 erhalten.
Das Infrarotspektrum ist identisch mit dem Spektrum einer authentischen Probe von Methyl- -1-methyl-5- (4-methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetat.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Methyl-5- [cyanohydroxy- (4-methylphenyl)-methyl]-l- - methylpyrrol-2-acetat kann wie folgt dargestellt werden :
Eine Lösung von 1, 45 g (0, 01 Mol) 4-Methylbenzoylcyanid, 1, 5 g (0, 01 Mol) Methyl-1-methylpyrrol-2-acetat und 40 mg (0, 25 mMol) Trìchloressigsäure in 4 ml Äther wird 21 Tage lang bei
<Desc/Clms Page number 4>
250 unter Stickstoff gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen und mit kaltem Äther und hierauf mit Hexan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft. Aus Hexan wird eine zweite Kristallmenge gewonnen.
Nach Umkristallisieren aus Toluol/Hexan werden 0, 46 g (16%ige Ausbeute) Methyl-5- [cyanohydroxy- (4-methylphenyl)-methyl]-1- - methylpyrrol-2-acetat vom Fp. 117 bis 1180 erhalten.
Beispiel 3 : Methyl-5-benzoyl-l-methylpyrrol-2-acetat
Eine Probe von 0, 25 g Methyl-5- (cyanohydroxyphenylmethyl) -1-methylpyrrol-2-acetat in 2 ml Xylol wird 2 h lang auf 1400 erhitzt. Die Lösung wird abkühlen gelassen und mit Methylcyclohexan versetzt. Es werden 0, 16 g (70%ige Ausbeute) eines grauen Feststoffes erhalten. Dieser wird umkristallisiert und ergibt ein weisses, festes Methyl-5-benzoyl-1-methylpyrrol-2-acetat vom Fp.
96 bis 98 , der durch Zumischen von authentischem Material nicht erniedrigt wird.
EMI4.1
Lösung wird mit 10%iger NaOH-Lösung gewaschen, über MgS (\ getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus 1, 1, 1-Trichloräthan umkristallisiert und ergibt 1, 04 g Äthyl-5- (4-chlorbenzoyl) -1, 4-dimethylpyrrol-2-acetat vom Fp. 105 bis 108 , der durch Zugabe von authentischem Material nicht erniedrigt wird.
Beispiel 5A : Methyl-l-methyl-5- (4-methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetat
Ein Gemisch aus 5, 0 g (0, 034 Mol) 4-Methylbenzoylcyanid und 0, 8 g (0, 005 Mol) Methyl-1- - methylpyrrol-2-acetat wird im Verlauf von 4 h aus einem erhitzten Zugabetrichter zu einer Menge von 3, 8 g (0, 024 Mol) von Methyl-l-methylpyrrol-2-acetat bei 1800 zugesetzt, durch welches Stickstoff perlen gelassen wird. Das Gemisch wird weitere 6 h nach beendeter Zugabe erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in Methylenchlorid/Toluol gelöst. Die organische Lösung wird mit 10%iger Natriumhydroxydlösung und mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über MgSO, getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand 2mal aus Methanol umkristallisiert, worauf 5, 41 g (69% Ausbeute) weisses, kristallines Methyl-l-methyl-5- - (4-methylbenzoyl)-pyrrol-2-acetat vom Fp. 118 bis 1200 erhalten werden. Das vom Festkörper aufgenommene Infrarotspektrum ist identisch mit dem Spektrum eines authentischen Materials.
Beispiel 5B : Nach der Vorgangsweise von Beispiel 5A, jedoch unter Ersatz des 4-Methylbezoylcyanids durch jeweils eines der folgenden Cyanide :
3-Propylbenzoylcyanid
4-Methoxybenzoylcyanid
4-Nitrobenzoylcyanid
4-Methylthiobenzoylcyanid
3-Trifluormethylbenzoylcyanid können die entsprechenden nachstehend angeführten Verbindungen erhalten werden : Methyl-l-methyl-5- (3-propylbenzoyl)-pyrrol-2-acetat Methyl-l-methyl-5 (4-methoxybenzoyl)-pyrrol-2-acetat, Fp. 104 bis 105
EMI4.2
Beispiel 6A : Äthyl-5- (4-chlorbenzoyl)-l, 4-dimethylpyrrol-2-acetat
1, 50 g (0, 0090 Mol) 4-Chlorbenzoylcyanid werden innerhalb 1 h zu 1, 50 g (0, 0082 Mol) Äthyl-1, 4-dimethylpyrrol-2-acetat bei 120 bis 1300 unter langsamem Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wird 27 h lang erwärmt.
Das erhaltene Öl wird an Silikagel chromatographiert und anschliessend mit Hexan und 1, 1, 1-Trichloräthan eluiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum von den die Verbindung enthaltenen Fraktionen entfernt. Der Rückstand wird
<Desc/Clms Page number 5>
nochmals chromatographiert (Waters Associates, Prep LC, System 500) und mit einem 2 : 3-Gemisch aus Hexan und 1, 1, 1-Trichloräthan eluiert.
Das Verdampfen der Lösungsmittel aus der zweiten, die Verbindung enthaltenden Fraktion führt zu einem Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wird und 0, 74 g (28%ige Ausbeute) Äthyl-5- (4-chlorbenzoyl) -1, 4-dimethylpyrrol-2-acetat vom Fp. 108 bis 1090 ergibt, der durch Zugabe von authentischem Material nicht erniedrigt wird.
EMI5.1
werden die entsprechenden Verbindungen erhalten, nämlich Äthyl-5- (4-chlorbenzoyl) -1, 4-diäthylpyrrol-2-acetat und
EMI5.2
4-Methylbenzoylcyanid wird tropfenweise innerhalb von 6 h zu 4, 1 g (0, 034 Mol) 1-Methyl-pyrrol-2-acetonitril bei 1800 zugesetzt, durch welches ein Stickstoffstrom durchgeleitet wird. Das Gemisch wird insgesamt 2 Tage lang auf 180 erhitzt.
Das Gemisch wird abgekühlt, in CHCI gelöst, mit 10%iger NaOH-Lösung gewaschen, über MgSO getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, worauf 10, 1 g eines schwarzen Öles verbleiben. Das Öl wird mit Äther behandelt. Der Äther wird vom teerigen Material abdekantiert und mit Aktivkohle behandelt.
Der Äther wird im Vakuum abgedampft und führt zu 7, 4 g eines Öles. Das überschüssige 1-Methyl- pyrrol-2-acetonitril wird durch Destillation in einem Kugelrohr-Apparat bei 70 und einem Druck von etwa 0, 133 mbar abgetrennt. Der Rückstand von 4, 2 g wird auf einem präparativen Hochdruckflüssigkeitschromatographen (Waters Associate System 500) unter Verwendung von Äthylacetat/Cyclohexan im Verhältnis 1 : 3 als Elutionsmittel und unter Einhaltung zweier Durchläufe durch die Säule chromatographiert. Jene Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie dem gewünschten Produkt entsprechen, werden im Vakuum eingedampft und ergeben 1, 1 g eines Öles. Das Öl wird mit Cyclohexan behandelt und das Cyclohexan wird dekantiert und im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und führt zu 30 mg 1-Methyl-5- (4-rnethylbenzoyl- pyrrol-2-acetonitril) vom Fp. 101 bis 105 , der durch Zugabe von authentischem Material nicht erniedrigt wird. Das vom Festkörper aufgenommene Infrarotspektrum ist mit dem Spektrum eines authentischen Probematerials identisch.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a process for the preparation of 5-aroyl-1-lower alkyl-pyrrole-2-acetic acid derivatives of the general formula
EMI1.1
wherein
R represents lower alkyl;
Ru represents hydrogen or lower alkyl;
Z represents CN or COO (lower alkyl); and
Ar for optionally by lower alkyl, halogen, nitro, methylthio, trifluoromethyl or
Lower alkoxy substituted phenyl.
The compounds obtainable according to the invention are suitable, for example, for the preparation of 5-aroyl-1-lower alkylpyrrole-2-acetic acids and their alkali metal salts, which in turn can be used as anti-inflammatory agents (US Pat. No. 3, 752, 826).
According to the invention, the compound of the general formula (IV) is obtained by a) a 5- (arylcyano / hydroxymethyl) -1-lower alkylpyrrole-2-acetic acid derivative of the general
formula
EMI1.2
wherein
R, R, Z and Ar are as defined above, converted to the desired compound of formula (IV) by (1) heating to a temperature of 100 to 140 ° C or (2) treatment with a solution of an inorganic base at room temperature;
or b) an aroyl cyanide of the general formula ArCOCN, (1) wherein
Ar has the meaning given above, at a temperature of from 100 to 250 ° C. with a 1-lower alkylpyrrole-2-acetic acid derivative of the general formula
EMI1.3
<Desc / Clms Page number 2>
wherein
R, R, and Z have the meaning given above.
In the given context, "lower alkyl" and "lower alkoxy" are intended to include straight or branched, saturated hydrocarbons having 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl,
Propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl and the like. Like. Alkyl residues, or the corresponding alkoxy residues, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.
The known processes for the production of products according to formula (IV) have some inherent disadvantages. The Friedel-Crafts aroylation of 1-lower alkylpyrrole-2-acetic acid derivatives of the formula (II) leads to a mixture of 4- and 5-aroyl-lower alkylpyrrole-2-acetic acid derivatives. (J.R. Carson and S. Wong, J. Med. Chem., 14,647 [1971]). An uncatalyzed one
Aroylation of 1-lower alkylpyrrole-2-acetic acid derivatives (US Pat. No. 3,998,844) is carried out at high
Temperatures carried out and gives hydrogen chloride, which can induce polymerization of pyrroles (Advances in Heterocyclic Chemistry, ed. Katritsky, Vol. 2., p. 287, Academic Press,
New York [1963]).
The invention avoids these disadvantages and does not lead to isomeric by-products. The reactions according to the invention are carried out at moderate temperatures.
Process variant b) of the invention does not give a strong acid and is preferably carried out without a solvent. In this way a high product / reactor volume ratio is achieved.
The 5-aroyl- l-lower alkylpyrrole-2-acetic acids which can be prepared from the compounds of the formula (IV) obtainable according to the invention are known compounds which are described in US Pat. No. 3, 752, 826 and in other references . They are useful as anti-inflammatory agents and as analgesics and include, for example, tolmetin sodium, i.e. i.e., sodium 1-methyl-5-p- toluoyl-pyrrole-2-acetate dihydrate, and zomepirac sodium, i.e. i.e., sodium 5- (4-chlorobenzoyl) -1, 4- - dimethyl-1H-pyrrole-2-acetate dihydrate, as typical representatives of the better known members of this class of compounds.
The conversion according to the invention of a substance according to formula (III) into the corresponding derivative of formula (IV) can be accomplished by heating to a temperature above about 100 ° C. This conversion can be carried out in the presence of an inert solvent, for example xylene. On the other hand, the conversion can also be carried out by mild treatment with a base, for example by dissolving the compound (III) in an inert aprotic solvent and shaking with a base such as NaOH or KOH.
The process according to the invention according to variant b) is carried out by heating an aroyl cyanide of the formula (I) with a 1-lower alkylpyrrole-2-acetic acid derivative of the formula (II) to a temperature in the range from 100 to 250 ° C., preferably to 120 to 180 ° C. causes. This process is preferably carried out in the absence of any solvent, but can, if desired, also be carried out in the presence of a high-boiling aprotic inert solvent such as xylene, p-cymene or o-dichlorobenzene. The reaction is preferably carried out by passing an inert gas stream such as nitrogen through the reaction mixture.
The product of the formula (IV) can be purified or used without further purification for conversion into a 5-aroyl-1-- lower alkylpyrrole-2-acetic acid.
The aroyl cyanides used as starting materials for the process according to the invention are known compounds or fall into known classes of compounds. Those aroyl cyanides of formula (I) in which Ar is phenyl or phenyl substituted by lower alkyl, halogen or lower alkoxy are from Koenig & Weber in Tet. Let., 2275 (1974). Although this article describes only specific compounds, other members of this class of compounds can be obtained in the same manner as that specified there. Those aroyl cyanides of formula (I) wherein Ar is nitrophenyl are described by Normant & Piechucki in Bull. Soc. Chem.
France, 2402 (1972). Aroyl cyanide compounds in which Ar denotes trifluoromethylphenyl and methylthiophenyl are not known, but can be obtained by the method described last, i. H. by reacting p-methylthiobenzoyl chloride or m-trifluoromethylbenzoyl chloride with copper cyanide in the presence of methyl cyanide, whereby the desired aroyl cyanides are obtained.
The lower alkylpyrrole-2-acetic acid derivatives of the formula (II), in which Z is COONiederalkyl
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
can be prepared by reacting aroyl cyanides of the formula (I) with 1-lower alkylpyrrole-2-acetic acid derivatives of the formula (II) in an inert aprotic solvent in the presence of a protonic acid as catalyst.
The following examples are intended to explain the invention in greater detail, but without restricting it. All temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1A: 1-methyl-5- (4-methylbenzoy I) pyrrole-2 acetonitrile
A solution of 0, 16 g (1, 1 mmol) of 4-methylbenzoyl cyanide, 0, 13 g (1, 1 mol) of 1-methylpyrrole - 2-acetonitrile and 4 mg of trichloroacetic acid in 0.4 ml of ether is in a nitrogen atmosphere in the Darkness left at 250. After 3 days, a small amount of hydrogen chloride gas is added to the vessel. The mixture is left to stand for another 14 days. It is diluted with methylene chloride and the solution is washed with sodium hydroxide. The solution is dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on 37 ml of silica gel. The fractions eluted with a 1: 1 mixture of 1, 1, 1-trichloroethane and hexane are discarded.
The fractions eluted with a 3: 1 mixture of 1, 1, 1-trichloroethane and hexane are collected. After evaporation of the solvents, 0.8 g of dark solid 1-methyl-5- (4-methylbenzoyl) pyrrole-2-acetonitrile are obtained (30%
EMI3.2
is lowered.
Example 1B: According to the method given in Example 1A, but with the replacement of 4-methylbenzoyl cyanide by
3-propylbenzoyl cyanide 4-methoxybenzoyl cyanide 4-chlorobenzoyl cyanide
4-nitrobenzoyl cyanide
4-methylthiobenzoyl cyanide 3-trifluoromethylbenzoyl cyanide the corresponding compounds given below are obtained:
EMI3.3
(3-propylbenzoyl) pyrrole-2-acetonitrile0, 161 g (0.540 mmol) of methyl 5- [cyanohydroxy- (4-methylphenyl) methyl] -1-methylpyrrole-2 - acetate are dissolved in 30 ml of ether, with 10% NaOH shaken, then washed with brine and dried over MgSO4. Evaporation of the ether gives 0, 130 g (86.1%) of methyl 1- l -methyl-5- (4-methylbenzoyl) pyrrole-2-acetate, mp. 118 to 1200.
The infrared spectrum is identical to the spectrum of an authentic sample of methyl -1-methyl-5- (4-methylbenzoyl) pyrrole-2-acetate.
The methyl 5- [cyanohydroxy- (4-methylphenyl) methyl] -l- methylpyrrole-2-acetate used as starting material can be represented as follows:
A solution of 1.45 g (0.01 mol) of 4-methylbenzoyl cyanide, 1.5 g (0.01 mol) of methyl 1-methylpyrrole-2-acetate and 40 mg (0.25 mmol) of trichloroacetic acid in 4 ml of ether will be at for 21 days
<Desc / Clms Page number 4>
250 stirred under nitrogen. The precipitate is collected by filtration and washed with cold ether and then with hexane. The combined filtrates are evaporated in vacuo. A second quantity of crystals is obtained from hexane.
After recrystallization from toluene / hexane, 0.46 g (16% yield) of methyl 5- [cyanohydroxy- (4-methylphenyl) methyl] -1- - methylpyrrole-2-acetate of mp 117-1180 is obtained.
Example 3: Methyl 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetate
A sample of 0.25 g of methyl 5- (cyanohydroxyphenylmethyl) -1-methylpyrrole-2-acetate in 2 ml of xylene is heated to 1400 for 2 hours. The solution is allowed to cool and methylcyclohexane is added. 0.16 g (70% yield) of a gray solid is obtained. This is recrystallized and gives a white, solid methyl 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetate of mp.
96 to 98, which is not degraded by adding authentic material.
EMI4.1
Solution is washed with 10% NaOH solution, dried over MgS (and dried and the solvent is evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from 1,1,1-trichloroethane and gives 1.04 g of ethyl 5- (4-chlorobenzoyl ) -1, 4-dimethylpyrrole-2-acetate of mp. 105 to 108, which is not lowered by adding authentic material.
Example 5A: Methyl-1-methyl-5- (4-methylbenzoyl) pyrrole-2-acetate
A mixture of 5.0 g (0.034 mol) of 4-methylbenzoyl cyanide and 0.8 g (0.005 mol) of methyl-1- methylpyrrole-2-acetate becomes an amount in the course of 4 hours from a heated addition funnel 3.8 g (0.024 mol) of methyl l-methylpyrrole-2-acetate was added at 1800, through which nitrogen is bubbled. The mixture is heated for a further 6 hours after the addition has ended.
The reaction mixture is cooled and dissolved in methylene chloride / toluene. The organic solution is washed with 10% sodium hydroxide solution and with saturated brine and dried over MgSO 4. The solvent is evaporated in vacuo and the residue is recrystallized twice from methanol, whereupon 5.41 g (69% yield) of white, crystalline methyl-l-methyl-5- - (4-methylbenzoyl) pyrrole-2-acetate of mp. 118 to 1200 can be obtained. The infrared spectrum recorded by the solid is identical to the spectrum of an authentic material.
Example 5B: Following the procedure of Example 5A, but replacing the 4-methylbezoyl cyanide with one of the following cyanides:
3-propylbenzoyl cyanide
4-methoxybenzoyl cyanide
4-nitrobenzoyl cyanide
4-methylthiobenzoyl cyanide
3-trifluoromethylbenzoyl cyanide, the corresponding compounds listed below can be obtained: methyl-1-methyl-5- (3-propylbenzoyl) pyrrole-2-acetate methyl 1-methyl-5 (4-methoxybenzoyl) pyrrole-2-acetate, Mp 104-105
EMI4.2
Example 6A: Ethyl 5- (4-chlorobenzoyl) -1,4-dimethylpyrrole-2-acetate
1.50 g (0.0090 mol) of 4-chlorobenzoyl cyanide are added to 1.50 g (0.0082 mol) of ethyl 1, 4-dimethylpyrrole-2-acetate at 120 to 1300 over a period of 1 hour while slowly bubbling nitrogen through. The mixture is heated for 27 hours.
The oil obtained is chromatographed on silica gel and then eluted with hexane and 1,1,1-trichloroethane. The solvent is removed in vacuo from the fractions containing the compound. The backlog will
<Desc / Clms Page number 5>
chromatographed again (Waters Associates, Prep LC, System 500) and eluted with a 2: 3 mixture of hexane and 1, 1, 1-trichloroethane.
Evaporation of the solvents from the second fraction containing the compound leads to a solid which is recrystallized from methanol and 0.74 g (28% yield) of ethyl 5- (4-chlorobenzoyl) -1, 4-dimethylpyrrol-2 -acetate from mp. 108 to 1090, which is not lowered by adding authentic material.
EMI5.1
the corresponding compounds are obtained, namely ethyl 5- (4-chlorobenzoyl) -1, 4-diethylpyrrole-2-acetate and
EMI5.2
4-Methylbenzoyl cyanide is added dropwise to 4, 1 g (0.034 mol) of 1-methyl-pyrrole-2-acetonitrile at 1800 over 6 h, through which a stream of nitrogen is passed. The mixture is heated to 180 for a total of 2 days.
The mixture is cooled, dissolved in CHCI, washed with 10% NaOH solution, dried over MgSO 4 and the solvent is removed in vacuo, whereupon 10.1 g of a black oil remain. The oil is treated with ether. The ether is decanted from the tarry material and treated with activated carbon.
The ether is evaporated in vacuo and leads to 7.4 g of an oil. The excess 1-methyl-pyrrole-2-acetonitrile is separated off by distillation in a Kugelrohr apparatus at 70 and a pressure of about 0.133 mbar. The residue of 4.2 g is chromatographed on a preparative high-pressure liquid chromatograph (Waters Associate System 500) using ethyl acetate / cyclohexane in a ratio of 1: 3 as eluent and with two passes through the column. Those fractions which correspond to the desired product in thin layer chromatography are evaporated in vacuo and give 1.1 g of an oil. The oil is treated with cyclohexane and the cyclohexane is decanted and evaporated in vacuo.
The residue is recrystallized from methanol and leads to 30 mg of 1-methyl-5- (4-methylbenzoyl-pyrrole-2-acetonitrile), mp. 101 to 105, which is not reduced by adding authentic material. The infrared spectrum recorded by the solid body is identical to the spectrum of an authentic sample material.
** WARNING ** End of DESC field may overlap beginning of CLMS **.