AT230381B

AT230381B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds

Info

Publication number: AT230381B
Application number: AT44561A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1960-02-12
Filing date: 1961-01-19
Publication date: 1963-12-10

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4benzothiadiazin-1,-dioxyds, die in 3-Stellung durch einen alicyclischen bicyclischen Rest substituiert sind.

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I :
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worin Rl und R2 Wasserstoff, Halogenatome oder zusammen eine Doppelbindung, Rg Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R4 ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, R6 und R7 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und n eine der Zahlen 1 oder 2 bedeuten.

Die neuen Verbindungen lassen sich gemäss der Erfindung durch Umsetzung eines 4-Aminobenzol- 1, 3-disulfonamids der Formel II :
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in der R4-R7 die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einem alicyclischen bicyclischen Aldehyd der Formel III :
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in der R1-R3 und n die oben angeführten Bedeutungen besitzen, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieses Aldehyds wie beispielsweise einem Acetal, einer Natriumbisulfitverbindung, einer < x, (x-Dihalogenverbindung usw., herstellen.

Die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 1200 C, zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Eisessig, Dioxan, einem aliphatischen Alkohol, einem Glykoläther usw.

Die Reaktion wird durch Zugabe katalytsicher Mengen eines sauren Kondensationsmittels, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, wesentlich beschleunigt. Man setzt zweckmässig äquimolare Mengen der Ausgangsstoffe bzw. einen geringen Überschuss des bicyclischen Aldehyds ein.

Falls Verbindungen entstehen, in denen R. und R2 zusammen eine Doppelbindung bedeuten, können diese gegebenenfalls auf bekannte Weise zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen katalytisch hydriert oder durch Anlagerung von Halogen in die entsprechenden Dihalogenverbindungen überführt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Amino-1, 3-benzol-sulfonamide der Formel II sind aus der Literatur bekannt. Die alicyclischen bicyclischen Aldehyde der Formel III können analog literaturbekannten Verfahren dargestellt werden, beispielsweise durch Diensynthese aus einem ungesättigten Aldehyd undeinem entsprechend substituierten Derivat des Cyclopentadiens.

Die neuen Verbindungen sind stark wirksame Diuretika mit einer ausserordentlich geringen Toxizität.

Vor allem erhöhen sie die Natriumausscheidung stärker als bekannte Verbindungen mit vergleichbarer
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(Bicyclo- [2, 2, 1]-hept-2'-en-6'-yl)-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-dieNatrium-und Chloridausscheidung auf etwa 1500 uvalpro Versuchsgruppe, während die Kaliumausscheidung über einen Wert von 4 bis 500 uval pro Versuchsgruppe nicht hinausging.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken :
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l : 3- (Bicyclo- [2, 2, l]-hept-2'-en-6'-yl)-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-2, 5-Endomethylen--tetrahydrobenzaldehyd in 25 cm3 Diäthylenglykoldimethyläther 2 h auf 100 C erhitzt. Dabei geht der grösste Teil der Kristalle in Lösung ; anschliessend lässt man noch 14 h bei Zimmertemperatur stehen, wobei auch die restlichen Kristalle noch in Lösung gehen. Die rötliche, klare Lösung wird mit 50 cm3 Chloroform versetzt. Der ausgefallene weissgraue Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Chloroform gewaschen und nach dem Trocknen aus wässerigem Methanol umkristallisiert.

Man erhält 7, 5 g weisse Kristallnadeln vom Schmelzpunkt Fp. = 229-230 C.

Beispiel 2 : (3-Bicyclo- [2, 2, l]-hept-6'-yl)-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l- dioxyd.
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6, 0 g des nach Beispiel 1 hergestellten -3- (Bicyclo-[2, 2, I]-hept-2'-en-6'-yI) -6-chlor-7-suIfamyl-3, 4 dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyds werden in 50 cm3 Dioxan gelöst und mit 0, 5 g Raney-Nickel bei Atmosphärendruck der katalytischen Reduktion mit Wasserstoff unterworfen. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in 250 cm3 heissem Isopropanol gelöst, mit Kohle filtriert, wiederum bis zum beginnenden Sieden erhitzt und mit heissem Wasser bis zur beginnenden Trübung versetzt. Beim Abkühlen fallen weisse Schuppen aus, die abgesaugt und getrocknet werden, Schmelzpunkt Fp. = 263-266 C. Die Verbindung entfärbt in essigsaurer Lösung eine zugesetzte geringe Menge Brom nicht mehr.

Beispiel 3: 3-(2',3'-Dibrom-bicyclo[2,2,1]-hept-6'-yl-)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo- thiadiazin-l. 1-dioxid.
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4, 0 g des nach Beispiel 1 hergestellten 3- (Bicyclo- [2, 2, 1]-hept-2'-en-6'-yl)-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-di- hydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds werden in 40 cm3 Eisessig suspendiert und eine Lösung von 1, 6 g

Brom in 10 cm3 Eisessig langsam unter Rühren zugetropft, wobei jeder Tropfen der Bromlösung rasch entfärbt wird. Nach Ende der Reaktion saugt man von einer kleineren Menge nicht in Lösung gegangenen Materials ab und giesst das Filtrat in 50 cm3 Wasser ein. Der ausfallende Niederschlag weisser Kristalle wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Exsikkator über Calciumchlorid getrocknet.

Ausbeute : 3, 0 g. Die Verbindung schmilzt bei Fp. = 199-201 C unter Zersetzung.

Beispiel 4 : 3- (Bicyclo- [2, 2, 1]-hept-2'-en-6'-yl)-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-benzo-1, 2, 4-thiadiazin-
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auf 100 C erhitzt. Dann wurde in 100 cm3 Wasser eingegossen, der Niederschlag abgetrennt und aus Essigester-Petroläther umkristallisiert. 1, 4 g ; F. 119 C.
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5 : 3- (Bicyclo [2, 2, l]-hept-2'-en-6'-yl)-5-methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzo-(0, 02 Mol) 2,5-Endomethylen-#3-tetrahydrobenzaldehyd in 10 cm3 Diäthylenglykoldimethyläther suspendiert und unter Rühren auf 100 C erhitzt. Nach li h ist alles in Lösung gegangen. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 40 cm3 Chloroform und fällt durch langsames Zufügen von Petroläther eine braune, harzige Masse aus, welche man in heissem Äthylenchlorid löst und mit Kohle filtriert.

Die erkaltende Lösung
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oxyd.

6, 4 g 5, 6-Dichlor-4-amino-benzol-1, 3-disulfonamid, 2, 7 g2, 5-Endomethylen- 3-tetrahydrobenzaldehyd und einige Kristalle p-Toluolsulfonsäure wurden in 40 cm3 Dioxan gelöst und 3 h lang auf 1000 C erhitzt.

Beim Abkühlen kristallisierte die gesuchte Verbindung aus, die aus Methanol-Wasser umgelöst wurde.

2, 5 g, F. 1840 C.
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8%,4-benzothiadiazin-dioxyd.
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15 g 6-Chlor-4-aminobenzol-1,3-di-(sulfonmethyl-amid) und 6, 1 g Bicyclo-[2,2,1]-hept-2-en-6-yl aldehyd werden in Dioxan suspendiert und nach Zusatz einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure zum Sieden erhitzt. Nach 10 min ist alles in Lösung gegangen.

Nach dem Abkühlen fällt man mit Petroläther das rohe Reaktionsprodukt aus und fällt noch einmal aus Dioxan durch Wasserzusatz um. Man erhält weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 232-235 C.

Analyse : Berechnet C 46, 00%, H 4, 79%, N 10, 06%,
Gefunden C 45, 90%, H 4, 97%, N 9, 82%.

Beispiel 8 : 3- (BicycIo- [2, 2, 2]-oct-2'-en-6'-yl)-6-chlor-7-suliamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin- dioxyd.
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1, 0 g Bicyclo-[2,2,2]-oct-2-en-6-yl-aldehyd aus Acrolein und Cyclohexadien werden mit 2, 1 g 6-Chlor-4aminobenzol-1,3-disulfonamid in 10 cm3 Dioxan, wie in dem vorstehenden Beispiel beschrieben, umgesetzt und das Reaktionsprodukt isoliert. Es wurden weisse Kristalle mit dem Schmelzpunkt F. = 276-277 C (Z) erhalten.

Analyse : Berechnet C 44, 6%, H 4, 49%,
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Beispiel I beschrieben synthetisiert. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt Fp. = 197-199 C.

B eispiel 10 : 3- (Bicyclo- [2, 2, l]-hept-2'-en-6'-yl)-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadia- zin-l, l-dioxyd.

8, 6 g 6-Chlor-4-aminobenzol-1,3-disulfonamid werden mit 3, 7 g trimeren Endomethylen- 6 3-tetra- hydrobenzaldehyd (dargestellt aus dem monomerenAldehyd bei 20 C durch 6stündige Reaktion inPetroläther unter Zusatz einer katalytischen Menge p-Toluosulfosäure) vom Schmelzpunkt F. = 155 C und einigen Kristallen p- Toluolsulfosäure in 25 cm3 Dioxan 1 h lang auf 100 C erhitzt. Die klare Lösung wird nach dem Abkühlen mit 150 cm3 Chloroform verrührt, der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und aus 60%igem Methanol umkristallisiert. Man erhält 6, 0 g der im Beispiel 1 beschriebenen Substanz vom Schmelzpunkt F. = 226-230 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxyds der Formel I : EMI4.5 in der Ri und R2 Wasserstoff, ein Halogenatom oder zusammen eine Doppelbindung, Rg Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R4 ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe, einen niederen Alkylrest, R5 EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> und n eine der Zahlen 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein 4-Amino-benzol-l, 3-disulfonamid der Formel II : EMI5.1 in der R4-R7 die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einem alicyclischen bicyclischen Aldehyd der Formel III :

EMI5.2 in der Ri-Rg und n die obige Bedeutung besitzen, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieses Aldehyds bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 120 C, und zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels umgesetzt wird, und falls eine Verbindung entsteht, in der R und R2 zusammen eine Doppelbindung bedeutet, diese gegebenenfalls durch katalytische Hydrierung in die entsprechende Dihydroverbindung oder durch Anlagerung von Halogen in die entsprechenden Dihalogenverbindungen überführt wird.