DE1125938B

DE1125938B - Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden

Info

Publication number: DE1125938B
Application number: DET17869A
Authority: DE
Inventors: Dr Erich Mueller; Dr Klaus Hasspacher
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1960-02-12
Filing date: 1960-02-12
Publication date: 1962-03-22
Also published as: DK115334B; GB906850A; FR1367M; CH396919A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

T17869IVd/12p

ANMELDETAG: 12. F E B RUAR 1960

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFTi 22. MÄRZ 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von y-Sulfamyl-S^-dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden der allgemeinen Formel

^Rs R,— HC

,CH_x

R₄

R₆HNO₈S

N,

CH-HC,
N-R₇

CHR₂
(CH₁J₁, !

/CHR₁

worin R₁ und R₂ Wasserstoff- oder Halogenatome oder zusammen eine Doppelbindung, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R₄ ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, R₅ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, R₆ und R₇ Wasser-Stoffatome oder niedere Alkylreste und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten.

Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man ein 4-Ammobenzol-l,3-disulfonamid der allgemeinen Formel

R₄

R₆HNO₂S-,

y- NH₂

-SO₂NHR₇

II

bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

/^CH\

R3HC ι CHR2

(CH₂)„
OHC- HC ■ ,CHR₁

'CH'

III

oder einem Acetal, Cyanhydrin, einer Natriumbisulfitverbindung oder einem Dihalogenderivat eines solchen Aldehyds umsetzt und gegebenenfalls anschließend an erhaltene Verbindungen, worin R₁ und R₂ zusammen eine Doppelbindung darstellen, in an sich bekannter Weise Wasserstoff, Halogen oder Halogenwasserstoff anlagert.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 120° C durchgeführt. Als Lösungs-Verfahren zur Herstellung

von 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-

1,2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyden

Anmelder:

Dr. Karl Thomae

Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
Biberach/Riß

Dr. Erich Müller und Dr. Klaus Hasspacher,

Biberach/Riß,
sind als Erfinder genannt worden

mittel kommen z. B. Eisessig, Dioxan, ein aliphatischer Alkohol oder ein Glykoläther in Frage; die Reaktion kann durch Zugabe katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfosäure, wesentlich beschleunigt werden. Man setzt zweckmäßig äquimolare Mengen der Ausgangsstoffe bzw. einen geringen Überschuß des Acyclischen Aldehyds ein.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Amino-1,3-benzolsulfonamide sind aus der Literatur bekannt. Die Aldehyde der Formel III, soweit sie eine Doppelbindung enthalten, werden nach aus der Literatur bekannten Verfahren durch Diensynthese aus einem ungesättigten Aldehyd und einem gegebenenfalls entsprechend substituierten Derivat des Cyclopentadiens oder Cyclohexadiene dargestellt oder auch durch Formylierung eines alicyclischen, bicyclischen ungesättigten Kohlenwasserstoffs mit einem Ameisensäureester oder einem gegebenenfalls substituierten Formamid.

Die neuen Verbindungen besitzen pharmazeutische Wirksamkeit bei sehr geringer Toxizität; unter anderem erwiesen sie sich als außerordentlich starke Diuretika; sie sind in dieser Hinsicht bekannten Verbindungen mit ähnlicher Struktur in überraschender Weise überlegen.

3-{Bicyclo-[2,2,l]-hept-2'-en-yl-(6')}-6-chlor-7-sulfamyl - 3,4 - dihydro -1,2,4 - benzothiadiazin -1,1- dioxyd und 3-{Bicyclo- [2,2,1 ]-heptyl-(6')} -6-chlor-7-sulfamyl-

209 520/425

wurden

mit dem bekannten 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd hinsichtlich ihrer diuretischen Wirksamkeit an Ratten verglichen. Es wurde das von Kobinger und Lund, Acta Pharmacol, et Toxicol., 15, S. 265 (1959) angegebene Verfahren verwendet.

Die Vergleichsversuche ergaben, daß hinsichtlich der Natriumausscheidung, die für die therapeutische Verwendung von besonderer Bedeutung ist, 3-{Bicyclo-

Hy
dro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd 5mal stärker und 3-{ Bicyclo-[2,21 ]-heptyl-(6')} -ö-chlor^-sulf amyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd 2,2mal stärker wirksam ist als o-Chlor-T-sulfamyl-S^-dihydro-l^^- benzothiadiazin-l,l-dioxyd; das gleiche Wirkungsverhältnis liegt auch hinsichtlich der Chloridausscheidung vor, während insbesondere bei hohen Dosen die Kaliumausscheidung wesentlich weniger ansteigt. Bei einer Dosis von 313y/kg (per os) 3-{Bicyclo-[2,2,l]-hept - 2' - enyl - (6')} - 6 - chlor -7 - sulfamyl - 3,4 - dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd stieg die Natrium- und Chloridausscheidung auf etwa 1500 μVal pro Versuchsgruppe, während die Kaliumausscheidung über einen Wert von 4 bis 500 μναί nicht hinausgeht.
Die Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

a) 3-{Bicyclo-[2,2,1 ]-hept-2'-enyl-(6')}-6-chlor-

7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiodiazin-

1,1-dioxyd

HoNSO

8,5 g (0,03 Mol) 6-Chlor-4-amino-benzol-l,3-disulfonamid werden zusammen mit 4,0 g (0,033 Mol) 2,5-Endomethylen-l,2,5,6-tetrahydrobenzaldehyd in 25 ecm Diäthylenglykoldimethyläther 2 Stunden auf 100° C erhitzt. Dabei geht der größte Teil der Kristalle in Lösung; anschließend läßt man noch 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei auch die restlichen Kristalle noch in Lösung gehen. Die rötliche, klare Lösung wird mit 50 ecm Chloroform versetzt. Der ausgefallene, weißgraue Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Chloroform gewaschen und nach dem Trocknen aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält 7,5 g weiße Kristallnadeln; F. 129 bis 130⁰C; Ausbeute: 2,5 g.

b) 3-{Bicyclo-[2,2,l]-heptyl-(6')}-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l ,2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd

Ci

H₉NSO₉

~ί

NH
^XCH

, ,NH
SO₂

CH₂I

6,0 g des in Stufe a) hergestellten 3-{Bicyclo-[2,2,l]-hept-2'-enyl-(6')}-6-chlor-7-sulf amyl-1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyds werden in 50 ecm Dioxan gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Raney-Nickel bei Atmosphärendruck katalytisch hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ecm heißem Isopropanol gelöst, mit Kohle filtriert, wiederum bis zum beginnenden Sieden erhitzt und mit heißem Wasser bis zur beginnenden Trübung versetzt. Beim Abkühlen fallen weiße Schuppen aus, die abgesaugt und getrocknet werden; F. 263 bis 266° C. Die Verbindung entfärbt in essigsaurer Lösung eine zugesetzte geringe Menge Brom nicht mehr.

c) 3 - {2',3'-Dibrom~bicyclo-[2,2,1 ]-heptyl-(6')}-

o o-chlor-'J-sulfamyl-S^-dihydro-l^^-benzothiadiazitt-1,1-dioxyd

-Br

4,0 g des in Stufe a) hergestellten 3-{Bicyclo-[2,2,l]-ao hept-2'-enyl-(6')}-6-chlor-7-sulfamyl-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds werden in 40 ecm Eisessig suspendiert und eine Lösung von 1,6 g Brom in 10 ecm Eisessig langsam unter Rühren zugetropft, wobei jeder Tropfen der Bromlösung rasch entfärbt wird. Nach Beendigung der Reaktion saugt man von einer kleineren Menge nicht in Lösung gegangenen Materials ab und gießt das Filtrat in 50 ecm Wasser ein. Die ausfallenden weißen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Exsikkator über Calciumchlorid getrocknet; Ausbeute: 3,0 g. Die Verbindung schmilzt bei 199 bis 201 ° C unter Zersetzung.

Beispiel 2

methyl^-sulfamyl-S^dihydro-l^^-benzothiadiazin-1,1-dioxyd

3,5 g 4-Amino-6-trifluormethyl-benzol-l,3-disulfonamid, 2,6 g 2,5-Endomethylen-l,2,5,6-tetrahydrobenzaldehyd und einige Kristalle p-Toluolsulfonsäure wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und 6 Stunden auf 100° C erhitzt. Dann wurde in 100 ml Wasser eingegossen, der Niederschlag abgetrennt und aus Essigester—Petroläther umkristallisiert; Ausbeute: 1,4 g; F. 119°C.

Beispiel 3

3- {Bicyclo-[2,2,l]-hept-2'-enyl-(6')} -5-methyl-

6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzo-

thiadiazin-1,1-dioxyd

CH.

H₂NSO.

6,0 g (0,02 Mol) 6~Chlor-5-methyl-4-aminobenzol-1,3-disulf onamid werden zusammen mit 2,5 g (0,02 Mol) 2,5-Endomethylen-l,2,5,6-tetrahydrobenzaldehyd in 10 ecm Diäthylenglykoldimethyläther suspendiert und unter Rühren auf 100⁰C erhitzt. Nach IV2 Stunden ist alles in Lösung gegangen. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 40 ecm Chloroform und fällt durch langsames Zufügen von Petroläther eine braune, harzige Masse aus, welche man in heißem Äthylenchlorid löst und mit Kohle filtriert. Die erkaltende Lösung versetzt man mit Benzin, worauf eine weiße,

kristalline Substanz ausfällt; F. 190 bis 191°C; Ausbeute: 2 g.

Beispiel 4

3-{Bicyclo-[2,2,1 ]-hept-2'-enyl-(6')}-5,6-dichlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-

1,1-diöxyd

6,4 g S^-Dichlor^-amino-benzol-l^-disulfonamid, 2,7 g 2,5-Endomethylen-l,2,5,6-tetrahydrobenzaldehyd und einige Kristalle p-Toluolsulfonsäure wurden in 40 ml Dioxan gelöst und 3 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte die gesuchte Verbindung aus, die aus Methanol—Wasser umgelöst wurde; Ausbeute: 2,5 g; F. 184°C.

Berechnet ... C 39,80, H 3,57, N 9,94%; gefunden ... C 39,75, H 3,76, N 9,70%.

Beispiel 5

2-Methyl-3-{bicyclo-[2,2,1 ]-hept-2'-enyl-(6')}-

6-chlor-7-methylsulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzo-

thiadiazin-1,1-dioxyd

Cl-f

CH,NHSO,— I

NH CH

NCH₃ SO₂

CH

Berechnet ... C 46,00, H 4,79, N 10,06%; gefunden ... C 45,90, H 4,97, N 9,82%.

Beispiel 6

3-{Bicyclo-[2,2,2]-oct-2'-enyl-(6')}-6-chlor-

7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-

1,1-dioxyd

Cl-

H₂NSO₉

NH

CH-L

NH SO₂

CH

Berechnet
gefunden

C 44,6, H 4,49%; C 44,8, H 4,60%.

Beispiel 7

3-{5'-Methyl-bicyclo-[2,2,l]-hept-2'-enyl-(6')}-

6-chlor-7-methylsulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzo-

thiadiazin-1,1 -dioxyd

20 H₂NSO

Die Verbindung wurde aus 6-Chlor-4-aminobenzol-1,3-disulfonamid und 6-Methyl-2,5-endomethylen-1,2,5,6-tetrahydrobenzaldehyd (dargestellt durch Diensynthese aus Crotonaldehyd und Cyclopentadien) wie im Beispiel 1, a) beschrieben synthetisiert. Man erhält farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 197 bis 199⁰C; Ausbeute: 75%.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyden der allgemeinen Formel

15 g 6-Chlor-4-aminobenzol-l,3-di-(sulfonsäure-methylamid) und 6,1 g 2,5-Endomethylen-l,2,5,6-tetrahydrobenzaldehyd werden in Dioxan suspendiert und nach Zusatz einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure zum Sieden erhitzt. Nach 10 Minuten ist alles in Lösung gegangen. Nach dem Abkühlen fällt man mit Petroläther das rohe Reaktionsprodukt aus und fällt noch einmal aus Dioxan durch Wasserzusatz um. Man erhält weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 232 bis 235°C; Ausbeute: 10 g.
Analyse:

40

45

55

1,0 g 2,5-Endodimethylen-l,2,5,6-tetrahydrobenzaldehyd (aus Acrolein und Cyclohexadien) wird mit 2,1 g 6-Chlor-4-aminobenzol-l,3-disulfonamid in 10 ecm Dioxan, wie in dem vorstehenden Beispiel beschrieben, umgesetzt und das Reaktionsprodukt isoliert. Es wurden weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 276 bis 277⁰C (Zersetzung) erhalten; Ausbeute: 0,6 g.

Analyse:

,ca

R4
R.HNOoS

.N.

R₂-HC

CHR₂

(CH,),

CH-HC_n

N-R₇

XHR₁

CK

worin R₁ und R₂ Wasserstoff- oder Halogenatome oder zusammen eine Doppelbindung, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R₄ ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, R₅ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, R₆ und R₇ Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Aminobenzol-l,3-disulfonamid der allgemeinen Formel

-NH₂

SO₂NHR₇

bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

K.3 HC I O rl Rg

I (CH₂)„
OHC — HC. j CHR₁

oder einem Acetal, Cyanhydrin, einer Natriumbisulfitverbindung oder einem Dihalogenderivat

7 8

eines solchen Aldehyds umsetzt und gegebenenfalls In Betracht gezogene Druckschriften:

anschließend an erhaltene Verbindungen, worin R₁ Schweizerische Patentschriften Nr. 337 203, 337 205,

und R₂ zusammen eine Doppelbindung darstellen, 340 238;

in an sich bekannter Weise Wasserstoff, Halogen ausgelegte Unterlagen des belgischen Patents

oder Halogenwasserstoff anlagert. 5 Nr. 580 881.

© 209 520/425 3.62