DE1932402C3

DE1932402C3 - 1-Isopropyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)chinazolinonderivate und deren Weiterverarbeitung zu 1-Isopropyl-4-phenyl-2(1H)chinazolinonen

Info

Publication number: DE1932402C3
Application number: DE19691932402
Authority: DE
Inventors: Hans Pfeffingen Ott
Original assignee: Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1969-06-26
Filing date: 1969-06-26
Publication date: 1981-09-03
Also published as: DE1932402B2; DE1932402A1

Description

CH₃-CH-CH₃

(R)_n—

worin R, Y und π die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 1 unter üblichen Bedingungen oxidiert.

Die Erfindung betrifft l-lsopropyI-4-phenyl-3,4-dihydro-2(lH)chinazolinonderivate der allgemeinen Formel 1:

(D

worin R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1—5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, η für 1 oder 2 steht, wobei — falls η für 2 steht — die Reste R, welche gleich oder verschieden sein können, dann jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Alkygruppe mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeuten und Y ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyloder Methoxygruppe bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von l-Isopropyl-4-phenyl-2(l H) chinazolinonen der Formel II:

CH₃-CH-CH₃

(R)_n—

C = O

worin R, Y und n die obengenannte Bedeutung haben.

Diese Verbindungen werden erhalten, indem man eine der obengenannten neuen Verbindungen unter üblichen Bedingungen oxidiert.

Die Oxidation wird zweckmäßigerweise in einem

bo unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 120° C, vorzugsweise 15 und 100⁰C und insbesondere 15 und 3O⁰C, durchgeführt unter Verwendung eines für die Umwandlung einer organischen Aminognppe in eine

b, Iminogruppe geeigneten Oxidationsmittels; man verwendet hierzu beispielsweise ein Alkalipermanganat, wie Natrium- oder Kaliumpermanganat, Mangandioxid oder Quecksilber(II)-acetat, wobei Mangandioxid be-

vorzugt wird. Als Lösungsmittel eignen sich aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, und acyclische oder cyclische Äther, wie Dioxan, sowie niedere Ketone, wie Aceton.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man beispielsweise

1) Verbindungen der allgemeinen Formel III

10

15

worin R und π die obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV:

(IV)

25

worin Y wie oben definiert ist, bei erhöhter Temperatur unter nahezu wasserfreien Bedingungen umsetzt 2) Verbindungen der allgemeinen Formel V:

H₃C

CH₃

CH

C = O

35

(V)

worin R und η die obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI:

(VI)

worin Y obige Bedeutung besitzt und Q für Lithium oder eine MgX-Gruppe steht, worin X Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels und unter nachfolgender Hydrolyse des dabei erhaltenen Reaktionsproduktes umsetzt.

Das Verfahren 1) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 120⁰C, vorzugsweise 50 und 100° C, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure als Katalysator und Wasserabspaltungsmittel, wobei diese Säure mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV nicht in Reaktion treten soll. Hierzu geeignete Säuren sind Arylsulfonsäuren oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzolfulfonsäure und vorzugsweise Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure bzw. Trifluoressigsäure oder wasserfreie Salzsäure, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie AthanoL Die vorhandene Säuremenge sollte, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel IV, ein Moläquivalent nicht allzusehr überschreiten; sie beträgt vorzugsweise 0,005 bis 0,5 Moiäquivalente. Das Verfahren wird am besten unter nahezu wasserfreien Bedingungen und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei man vorzugsweise ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol, verwendet. Die Reaktionszeit kann beispielsweise zwischen 1 und 50 Stunden liegen.

Das Verfahren 2) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -40 und +50"C, vorzugsweise 10 und 35°C, und insbesondere bei Zimmertemperatur (20"C) durchgeführt Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem unter der. Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem organischen acyclischen oder cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran. Das Molverhältnis zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel VI und dem Chinazolinon der allgemeinen Formel V ist nicht sonderlich kritisch. Es empfiehlt sich einen Überschuß an Verbindungen der allgemeinen Formel VI zu verwenden, wobei dieses Verhältnis vorzugsweise bei etwa 3:1 bis 30:1, insbesondere bei 5 :1 bis 20 :1, liegt Lithiumverbindungen der allgemeinen Formel VI werden bevorzugt Die Reaktionszeit kann beispielsweise 15 Minuten bis 5 Stunden betragen. Die Umsetzung wird unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, worauf dann die alkalische Hydrolyse in bekannter Weise erfolgt Diese kann beispielsweise so vorgenommen werden, daß man das entstandene Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt.

Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 1) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden. Nach einem hierzu bevorzugten Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel VII

40

55

60

b5 H₃C

CH₃

/
CH

NH

45

50

(Vn)

worin R und η obige Bedeutung besitzen, mit Isocyansäure umsetzt.

Die Isocyansäure kann in situ hergestellt werden, indem man die Reaktion beispielsweise in saurem Medium durchführt und anstelle der Isocyansäure ein Alkaliisocyanat verwendet. Hierzu geeignete Säuren sind aliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise Essigsäure. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, durchgeführt. Auf diese Weise kann man mit einem Überschuß an Essigsäure arbeiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich ferner herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Nitroharnstoff. Man arbeitet hierbei zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 80 und 120⁰C in einem inerten o; ganischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol, wie Äthanol.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,

NH₂

(VUI)

worin R und η obige Bedeutung besitzen, mit einem Isopropylhalogenid umgesetzt

Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 2) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V sind entweder bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX

CH₃-CH-CH₃

NH

CHO

(IX)

worin R und η obige Bedeutung besitzen, mit Harnstoff bei erhöhter Temperatur. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 250° C, vorzugsweise zwischen 100 und 200° C, durchgeführt. Am einfachsten arbeitet man dabei in Abwesenheit eines Lösungsmittels in inerter Atmosphäre, wie z.B. unter Stickstoff. Die Reaktion kann ebenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.

Die nach obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel III können in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel II zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Insbesondere besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkung, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carrageen induzierte Ödeme aufwiesen, se daß sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel II beträgt zwischen 10 und 1000 mg, gegeben in mehreren (2 bis 4) täglichen Dosen von 3 bis 500 mg oder in Retardform.

Diese Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arztneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.

Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke,

Talk, Stearinsäure
für Sirupe: Rohrzucker-,

Invertzucker-,

Glucoselösungen
für !njektionspräparate: Wasser, Alkanole,

Glycerin, pflanzliche Öle.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süß- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

Falls bei den Verbindungen der allgemeinen Formel 11 die Substituenten R für Alkyl- bzw. Alkoxygruppen stehen, so sollten diese vorzugsweise 1 bis 3 bzw. 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen.

Beispiel 1

l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
a) N-Isopropyl-3-methylanilin

1) Eine Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und 2 g Triethylamin in 50 ml n-Propanol wird mit 1 g m-Toluidin in einer Portion versetzt. Das Reaktionsgetnisch wird sodann 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und vom entstandenen Feststoff abfiltriert. Das hellbraune Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und das dabei erhaltene öl mit 50 ml Diäthyläther behandelt Nach Abfiltrieren gegebenenfalls entstandener Feststoffe wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft Die Behandlung mit Diäthyläther wird, solange sich irgendein Feststoff

abscheidet wiederholt Das dabei erhaltene öl wird säulenchromatographisch weiterverarbeitet, wobei man die mit 75inl Methylenchlorid eluierte Fraktion sammelt und bei vermindertem Druck eindampft Das dabei erhaltene N-Isopropyl-3-methylanilin siedet bei 109-C/51 mm Hg.

2) Eine Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und 2 g Triäthylamin in 50 ml n-Propanol wird mit 1 g m-Toluidin in einer Portion versetzt Das Reaktionsgemisch wird sodann 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt, worauf man von gegebenenfalls gebildeten Niederschlag abfiltriert Das hellbraune Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das entstandene öl mit 50 ml Petroläther (Sdp. 30—60⁰C) behandelt Der hierbei gegebenenfalls gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft Das dabei erhaltene Öl wird säulenchromatographisch weiterverarbeitet, die mit 75 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so gewonnene n-Isopropyl-3-methylanilin siedet bei 109°C/51 mm Hg.

b)N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff

1) Eine Lösung von 4,5 g N-Isopropyl-3-methylanilin so in 20 ml 95%igem Äthanol wird mit 4,1 g Nitroharnstoff versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch vorsichtig 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden am Dampfbad erhitzt und unter verringertem Druck eingeengt Das Konzentrat wird mit 200 ml siedendem Wasser behandelt und die wäßrige Phase unter verringertem Druck bei etwa 60⁰C eingeengt Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, zweimal mit 15 ml 10%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, die Lösung getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft Nach Umkristallisieren aus Petroläther erhält man den N-Isopropyl-N-(mtolyl)-harnstof f vom Smp. 89—90° C.

2) Eine Lösung von 3,5 g N-Isopropyl-3-methylanilin jnd 1,6 g pulverisiertem Natriumcyanat in 25 ml Eisessig wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man zur

besseren Durchführung des Eindampfens von Zeit zu Zeit Chloroform zusetzt. Die so gewonnene halbfeste Substanz wird mit 150 ml Diäthyläther behandelt und der dabei erhaltene Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in so viel Petroläther aufgenommen, du B man ihn etwa bei Zimmertemperatur lösen kann. Die Lösung wird mil Aktivkohle entfärbt, zweimal mit 15 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet umd unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren des weißen Feststoffes aus Petroläther erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff vom Smp. 89 - 9 Γ C.

c) 1 -Isopropyl^-methyl^-phenyl-S^-dihydro-2(lH)-chinazolinon

Eine Lösung von 1 g N-lsopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff, 0,4 g Benzaldehyd und einer katalytischen Menge (etwa 10 mg) p-Toluolsulfonsäure in 30 ml Benzol wird 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird einmal mit 10 ml 2-N Natriumhydroxid und dreimal mit 12 ml 10%iger wäßriger Natriumbisulfitlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Petroläther oder Cyclohexan erhält man das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 160—160.1⁰C.

d) l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon

Ein Gemisch aus 0,4 g i-Isopropyl^-methyl^-phenyl-3,4-dihydro-l-methyl-4-phenyi-2(lH)-chinazoiinon. 0.5 g Mangandioxid und 25 ml Benzol wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird durch Kieselgur abfiltriert, zur Trockne eingedampft, in Methylenchlorid gelöst, mit Kohle behandelt und im Vakuum eingedampft, und nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man unter Zugabe von Pentan (1:1) das l-Isopropyl-7-methyl-4-pheny!-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 137-138⁰C.

Beispiel 2

In analoger Arbeitsweise zu Beispiel 1) und unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe in etwa ähnlichen Mengenverhältnissen erhält man folgende Verbindungen:

a) 6.7-Dimeihyi-i-isopropyl^-phcny'-S^-dihydro-2( 1 H)-chinazolinon vem Smp. 156 -160° C,
welches anschließend zum

b) 6.7-Dimethyl-l-isopropyl-4-phenyI-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 135 — 137° C oxidiert wird.

Beispiel 3

1-lsopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon
a) l-lsopropyl-7-methyl-2(lH)-chinazolinon

Ein durch Zugabe von 19,7 g 2-Isopropylamino-4-methyl-benzaldehyd zu 15 g Harnstoff hergestelltes Gemisch wird gerührt und 15 Stunden unter Stickstoff auf 150⁰C erhitzt.

κι Das Reaktionsgemisch wird sodann in Methylenchlorid suspendiert und mit Wasser extrahiert. Man verdampft das Methylenchlorid im Vakuum, löst den Rückstand in wäßriger Salzsäure auf, filtriert ab und fällt erneut durch langsame Zugabe von Natriumhydroxidlö-

i'i sung aus. Der dabei erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man das l-lsopropyl-2(lH)-chinazoiinon in einer Form erhält, daß es sich für das nachfolgende Verfahren b) verwenden läßt. Das Produkt kann auch in 15%

><> Chloroform enthaltendem Methanol gelöst werden, wobei man dann nach Sättigen dieser Lösung mit Chlorwasserstoff durch Filtration das 1-Isopropyl-2(1 H)-chinazolinon-hydrochlorid erhält.

,. b) l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-

2(lH)-chinazolinon

Zu einer Lösung von 1,26 g l-Isopropyl-7-methyl-2(lH)-chinazolinon in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird eine Lösung (2 M) von 5,0 ml Phenyllithium

«ι in Benzol/Diälhyläther (70 : 30) zugesetzt. Man hält die Temperatur 1 Stunde auf etwa 25 bis 30⁰C. worauf man Wasser und Methylenchlorid zufügt und die beiden Schichten voneinander trennt. Die wäßrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten

i> organischen Phasen werden wiederholt mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man das l-Isopropyl^-methyl^-phenyl-S^-dihydro-

-i» 2( 1 H)-chinazolinon vom Smp. 159 — 162° C.

c) 1 -Isopropyl^-methyM-phenyl-2(lH)-chinazo!inon

Zu einer Lösung von 5,5 g l-Methyl-4-phenyl-3.4-di-4"' hydro-2(l H)-chinazolinon in 200 ml gereinigtem Dioxan wird langsam innerhalb 10 Minuten bei Zimmertemperatur eine Lösung von 2,35 g Kaliumpermanganat in 45 ml Wasser zugesetzt. Man rührt das entstandene Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und fügt dann ι» zur Zersetzung von überschüssigem Permanganat Ameisensäure tropfenweise zu. Das entstandene Gemisch wird filtriert und im Vakuum auf etwa 30 ml eingeengt. Der dabei erhaltene flüssige Rückstand wird langsam mit 50 ml Wasser versetzt, wobei man einen v> Niederschlag erhält, der nach Umkristallisieren aus Äthylacetat das l-lsopropyl-7-methyi-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 137 — 138° C ergibt.

Claims

Patentansprüche:

1. l-Isopropyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(l H)chinazolinonderivate der allgemeinen Formel I:

(D

worin R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Alkygruppe mit 1—5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 —4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, η für 1 oder 2 steht, wobei — falls η für 2 steht — die Reste R, welche gleich oder verschieden sein können, dann jeweils ein Wasserstoff-, Chloratom oder eine Alkylgruppe mit 1—5 Kohlenstoffatomen bedeuten und Y ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet

2. Verfahren zur Herstellung von 1-lsopropyl-4-phenyl-2(lH)chinazolinonen der allgemeinen Formel II: