DE1932401B2 - l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinthione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinthione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE1932401B2
DE1932401B2 DE1932401A DE1932401A DE1932401B2 DE 1932401 B2 DE1932401 B2 DE 1932401B2 DE 1932401 A DE1932401 A DE 1932401A DE 1932401 A DE1932401 A DE 1932401A DE 1932401 B2 DE1932401 B2 DE 1932401B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compounds
isopropyl
reaction
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1932401A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1932401C3 (de
DE1932401A1 (de
Inventor
George A. Indian Lake Denville Cooke
William J. Mountain Lakes Houlihan
Hans Pfeffingen Ott (Schweiz)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz Patent GmbH
Original Assignee
Sandoz Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Patent GmbH filed Critical Sandoz Patent GmbH
Publication of DE1932401A1 publication Critical patent/DE1932401A1/de
Publication of DE1932401B2 publication Critical patent/DE1932401B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1932401C3 publication Critical patent/DE1932401C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01L—MEASURING FORCE, STRESS, TORQUE, WORK, MECHANICAL POWER, MECHANICAL EFFICIENCY, OR FLUID PRESSURE
    • G01L13/00—Devices or apparatus for measuring differences of two or more fluid pressure values
    • G01L13/02—Devices or apparatus for measuring differences of two or more fluid pressure values using elastically-deformable members or pistons as sensing elements

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Water Treatment By Electricity Or Magnetism (AREA)

Description

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
R-
(H)
worin R die oaige Bedeutung hat, mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart eines unier den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel III
25
H3C CHj
CH
■<X
NH
(III)
worin R die obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit einem Säurechlorid oder -bromid und mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel FV
MN=C=S
in der M für ein Alkyli-, Erdalkali- oder Ammonium-Kation steht, oder durch Umsetzung mit dem Reaktionsprodukt aus einem Säurechlorid oder -bromid und einem Isothiocyanat der obigen allgemeinen Formel cyclisiert oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel III
HjC
CH3
CH
NH
C=O
mit Isothiocyansäure umsetzt.
Das Verfahren a) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 70° und 180° C, insbesondere 100° und 130"C, und am zweckmäßigsten bei Ruckflußtemperatur des Reaktionsmediums in einem unter den
s Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt Als organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Pyridin, Toluol oder XyIoL wobei Pyridin wegen seines günstigen Einflusses auf die Reaktionsgeschwindigkeit bevorzugt wird. Die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 50 Stunden schwanken, und sie liegt in der Regel zwischen 10 und 30 Stunden.
Beim Verfahren b) arbeitet man zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wobei die Reaktionstemperatui en 10 bis 80° C, vorzugsweise 30 bis 70° C, betragen. Das Verfahren läßt sich durchführen durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit dem Reaktionsprodukt aus einem Säurechlorid oder -bromid und einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel IV. Vorzugsweise bringt man das Säurehalogenid und die Verbindung der allgemeinen Formel IV zuerst zur Reaktion und versetzt dieses Reaktionsgemisch dann mit der Verbindung der allgemeinen Formel III. Die Reaktion des Säurehalogenids mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV verläuft exotherm5und wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 300C gestartet Selbstverständlich sollen die verwendeten Säurehalogenide keine Substituenten oder funktioneile Gruppen tragen, die den Reaktionsverlauf stören.
Geeignete Säurehalogcnide sind beispielsweise Acetylchlorid und Benzoylchlorid, wobei Benzoylchlorid bevorzugt wird. Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden mit Vorteil solche verwendet die mit Säurehalogeniden leicht reagieren. Geeignete Verbindüngen der allgemeinen Formel IV sind Alkaliisothiocyanate, wie Natriumisothiocyanat oder Ammoniumisothiocyanat, wobei letzteres bevorzugt wird Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Alkohole, Ketone oder cyclische Äther, wobei Aceton bevorzugt wird. Tragen die Verbindungen der allgemeinen Formel III bestimmte Substituenten, d. h. wenn R beispielsweise wie beim 4-MethyI-2-isopropylaminobenzophenon eine Methylgruppe darstellt, so kann die Umsetzung zu einem Substanzgemisch aus der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I und einem nicht-cyclisierten Nebenprodukt führen, wobei letzteres sogar in überwiegendem Maß vorliegen kann. In solchen Fällen sollte das Reaktionsgemisch bei erhöhter Temperatur mit einer starken Base behandelt werden, wobei das noch nicht, cyclisierte Nebenprodukt mit hoher Ausbeute zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisiert. Eine derartige Behandlung erfolgt zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 60° und 100°C in Gegenwart eines Alkalihydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen Äther, wie Dioxan.
Das Verfahren c) wird zweckmäßigerweise bei (III) 60 Temperaturen zwischen 50° und 15O0C1 vorzugsweise 100° und I4O°C, durchgeführt. Da die Isothiocyansäure bekanntlich instabil ist, sollte sie zweckmäßigerweise in situ hergestellt werden. Das Verfahren kann dabei in saurem Medium durchgeführt werden, und man verwendet dann ein Salz der Isothiocyansäure mit der allgemeinen Formel IV. Die Verbindung der allgemeinen Formel IV ist vorzugsweise ein Alkaliisothiocyanat wie Natrium- oder Kaliumisothiocyanat, und insbeson-
(IV)
dere verwendet man Ammoniumiso thiocyanat
Für die in situ-Herstellung der gewünschten Isothiocyansäure aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eignet sich als Säure vorzugsweise eine niedere Carbonsäure, wobei man zweckmäßigerweise Essigsäure verwendet, die gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden.
Es muß jedoch erwähnt werden, daß die Verfahren b) und c) als unterschiedliche Reaktionen anzusehen sind, was unter anderem aus den verschiedenen Reaktionsmechanismen und/oder Zwischenprodukten hervorgeht
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, welche als Ausgangsprodukte für das Verfahren a) verwendet werden, können hergestellt werden, indem man
1. Verbindungen der allgemeinen Formel V
CHj
CH
NH
C=NH
(V)
in der R die obige Bedeutung besitzt, mit Phosgen cyclisiert, oder
2. Verbindungen der allgemeinen Formel III, mit einem niederen Alkyl-(Cr bis CsJ-carbamai in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure zu Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzt, oder
3. Verbindungen der allgemeinen Formel Vl
(Vl)
worin R die obige Bedeutung hat und M2 für Alkali steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII
(VII)
worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel Il umsetzt.
Das Verfahren 1 wird zweckmäßigerweise bei "emperaturen zwischen 0° und 500C, vorzugsweise 10° und 30"C, durchgeführt Es empfiehlt sich, m einem inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, Xylol, oder vorzugsweise Benzol. Das Molverhältnis von Phosgen zu der Verbindung der allgemeinen Formel VII ist nicht kritisch. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise verwendet man jedoch einen ziemlichen Phosgenüberschuß, um so zu günstigeren Reaktionsgeschwindigkeiten zu kommen.
Beim Verfahren 2 arbeitet man zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 160° bis 2000C Als Lewis-Säure verwendet man vorzugsweise Zinkchlorid, und als Carbamat wird insbesondere Äthylcarbamat eingesetzt Es empfiehlt sich, die Reaktion in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen, beispielsweise in o-Dichlorbenzol, was jedoch nicht unbedingt notwendig ist da man stattdessen genau so gut einen Oberschuß an Carbarnat verwenden kann, je nach den besonderen Bedingungen liegt die Reaktionszeit zweckmäßigerweise zwischen etwa 30 Minuten und 2 Stunden.
Das Verfahren 3 sollte bei Zimmertemperatur (etwa 20°) oder bei erhöhten Temperaturen bis etwa 100°C durchgeführt werden. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylforamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan. Als Verbindungen der allgemeinen Formel Vl verwendet man vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumsaiz und als Verbindung der allgemeinen Formel VII vorzugsweise der Jodid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden zweckmäßiger durch das Verfahren 2 als durch das
j5 Verfahren 3 hergestellt, da man dadurch bessere Ausbeuten erhält
Die gemäß dieser Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich nach üblichen Methoden isolieren und reinigen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche als Ausgangsprodukte für die Verfahren b), c) und 2 dienen, sind entweder bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen (siehe z. B. BC- PS 7 23 041).
Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren 1 verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V sind entweder bekannt oder lassen sich ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Im allgemeinen erfolgt die Herstellung durch Umsetzung eines entsprechenden o-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel III mit Ammoniak, wobei man zweckmäßigerweise in einem geschlossenen Reaktionsgefäß unter wasserfreien Bedingungeil und bei erhöhten Temperaturen und Drücken arbeitet. Zweckmäßigerweise wähit man Reaktionstemperaturen zwischen 1000C und 2000C,
« vorzugsweise zwischen 1100C und 1500C. Als Katalysator wird mit Vorteil eine Lewis-Säure verwendet, wie z. B. Zinkchlorid. Die Reaktion wird vorzugswe-se mit Ammoniak als Lösungsmittel durchgeführt oder mit einem geeigneten weiteren Lösungsmittel, z. B. Dioxan, wobei dann das Produkt in üblicher Weise gewonnen wird. Ein weiteres bekanntes Verfahren ist die Tosylierung, Alkylierung und Detosylierung eines entsprechend substituierten Anthranilonitrils. Das hierbei erhaltene 2- \minobenzonitril wird sodann mit einer Phenylgrignardverbindung oder mit einer Phenyllithiumverbindung umgesetzt, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel V dann nach an sich bekannten Verfahren gewinnt.
Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren 3 verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Vl sind zugänglich, indem man entsprechende l-unsubstituierte Chinazolinone in an sich bekannter Weise zur Herstellung der jeweiligen Alkalisalze z. B. mit Natriumhydrid oder einem Alkalialkoxid, wie Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid oder Kaliumäthoxid, behandelt. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei Zimmertemperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Dimethylacctamid. Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan. Zweck mäßigerweisc wird das gleiche Lösungsmittel für die nachfolgende Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il verwendet.
Die in Stellung I unsubstituierten Chinazolinone sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten
meldung Nr. 20 865/65). Chinazolinone dieser Art lassen sich ferner aus entsprechend substituierten 2-Aminobenzophenonen nach dem Verfahren 2) herstellen.
Die erfindungsgeniaßen Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Im besonderen besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carrageenin induzierte Ödeme aufwiesen, so daß sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel 1 beträgt zwischen 20 und 1000 mg. gegeben in mehreren (2 — 4) täglichen Dosen von etwa 5 —500 mg oder in Retardform.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden z. B. verwendet
für Tabletten und Dragees: Milchzucker. Stärke, Talk. Stearinsäure.
für Sirup: Rohrzucker-, Invert
zucker-. G'ucoselösungen.
für Injektionspräparate: Wasser. Alkohole. Glycerin, pflanzliche Öle.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-. Siabilisier:ngs-. Netzmittel, Lösungsvermittler. Süß- und Farbstoffe. Aromantien usw. enthalten.
Beispiel 1
I -Isopropyl-4-phenylchinazolin-2( 1 H)-thion
a) l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazoiinon
Ein Gemisch aus 21 g rohem o-Isopropylaminobenzophenon, 40 g Urethan und 1,5 g Zinkchlorid wird 4 Stunden bei 180 bis 200°C (Ölbadtemperatur) erhitzt. Anschließend kühlt man auf Raumte.Tiperatur ab, fügt 200 ml Methylenchlorid hinzu, filtriert das erhaltene Gemisch und extrahiert das Filtrat zweimal mit je 100 ml Wasser. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man l-Isopropyl-4-phenyI-2(1 H)-chinazolinon vom Smp. 140° C.
b) l-lsopropyl-4-phenylchinazolin-2(1 H)-thion
Ein Gemisch aus 9g Isopropyl-4-phenyl-2(1 H)-chinazolinon, 3Og Phosphorpentasulfid und 100 ml Pyridin -, wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf 500 ml Eiswasser gegossen und zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
κι Der hierbei erhaltene gelbe kristalline Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und durch eine 3 cm dicke Altiminiumoxidschicht filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum auf ungefähr 20 ml eingedampft. Das Konzentrat versetzt man mit ca. 100 m! Diathylather, wobei das
ii l-lsopropyl-4-phenylchinazolin-2(l H)-thion in Form kristalliner orangefarbener Nadeln vom Smp. 216-21 7°C ausfällt.
Beispiel 2
"" 1 -Isopropyl^-mcthyl^-phcnylchinazolin-
2(1H)-thion
a) 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon
Ein Gemisch aus 7 g 4-Methyl-2-aminobenzophenon.
r> 6,35 g Natriumcarbonat und 18,8 ml 2-Jodpropan wird unter Rühren 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Peaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Benzol verdünnt und je zweimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird
in abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur weitgehenden Entfernung des Benzols im Vakuum eingedampft. Das dabei erhaltene gelbe Öl wird in ungefähr 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von Aluminiumoxid (ca. 400 g) und
r> Methylenchlorid als Eluiermittel säulenchromatographisch getrennt. Die hierbei erhaltene erste Fraktion wird zur Entfernung des Methylenchiorids im Vakuum eingedampft und liefert das 4-Methyi-2-isopropyiaminobenzophenon als gelbes Öl.
b) l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2('i H)-chinazolinon
Em Gemisch aus 5,9 g 4-Methy!-2-isopropylaminobenzophenon, 13,9 g Urethan und 500 mg Zinkchlorid wird l'/2 Stunden auf 190°C erhitzt. Anschließend werden weitere 7 g Urethan und 250 mg Zinkchlorid zugegeben, wobei man die Temperatur weitere 2'/2 Stunden bei 190°C hält. Das erhaltene Gemisch wird auf 1000C abgekühlt und mit Chloroform verdünnt. Danach wird filtriert und das Filtrat zuerst mit Wasser und da.,η mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der in einer kleinen Portion von ungefähr 20 ml Methylenchlorid gelöst wird. Nach Verdünnen der Lösung mit 40 ml Äthylacetat und Eindampfen im Vakuum kristallisiert das l-Isopropyl^-methyM-phenyl-2( 1 H)-chinazolinon vom Smp. 137 — 138° C aus.
c) 1 -Isopropyl^-methyM-phenylchinazolin-2(lH)-thion
Analog dem in Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung entsprechender Lösungsmittelmengen, gelangt man durch Umsetzung von 2 g 1 -Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(l H)-chinazolinon mit 4 g Phosphorpentasulfid in 20 ml Pyridin, 2'/2Stündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß und
Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther (1:5) zum l-lsopropyl^-methyl^-phenylchinazolin-2(IH)-thion in Form orangefarbener Nadeln vom Smp. 194-!980C.
Beispiel 3
Unter Verwendung der obigen Verfahren wird unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen I -Isopropyl-e-methoxy^-phenylchina/olin-2(IH)-thion vom Smp. 147—I50T (Umkristallisation aus Aceton/Pentan) hergestellt.
mittels wird eingeampft, das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des hierbei erhaltenen Öls aus Äthanol/Diäthyläther gelangt man zum l-lsopropyl^-methyl^-phenylchinazolin-2(l H)-thion vom Smp. 185- 190°C.
Beispiel 6
Unter Verwendung des in Beispiel 4 oder 5 beschriebenen Verfahrens wurde auch l-lsopropyl-ftmethoxy-4-phenylchinazolin-2(l H)-thion vom Smp. 144- 145°C hergestellt.
Beispiel 7
I lsopropyl-4-phenylchina/.olin-2(l H)-lhion
a) o-lsopropylaminobenzophenon
Ein Gemisch aus 20 g o-Aminobcnzophenon. 10 g Natriumcarbonat um! 50 ml Isopropyljodid wird 5 Tage unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das überschüssig' Isopropyljodid im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand mit 200 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird filtriert, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Nainumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei das o-lsopropylaminobenzophenon als Öl erhalten wird.
b) I -lsopropyl-4-phenylchinazolin-2(l H)-thion
Zu einer Lösung von 11.3 g Ammoniumisothiocyanat in 100 ml Aceton werden bei Raumtemperatur tropfenweise 18.8 g Benzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension wird 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und mit 30 g o-lsopropylaminobenzopher.on versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt, im Vakuum eingedampft, in Methylenchlorid suspendiert und das unlösliche Material abfiitriert. Nach Eindampfen des Filtrates und Umkristallisation aus Äthylacetat/ Diäthyläther erhält man das l-Isopropyl-4-phenylchinazolin-2(l H)-thion vom Smp. 212-214°C.
Beispiel 5
l-Isopropyl^-methyl^-phenylchinazolin-2(1H)-thion
Zu einer Lösung von 3,5 g Ammoniumisothiocyanat in 100 ml Aceton werden bei Raumtemperatur tropfenweise 6,2 g Benzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension wird 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und mit 10 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon (hergestellt nach dem in Beispiel 2a beschriebenen Verfahren) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und im Vakuum eingedampft worauf man den Rückstand in 500 rn! Tetrahydrofuran löst Zu der so erhaltenen Lösung werden 50 ml 2 N Natriumhydroxid gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde .auf einem Dampfbad erhitzt Zur Entfernung des Lösungsl-lsopropyl^-phenyl^-methylchinazolin-2-(IH)-thion
5,1 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon, hergestellt gemäß Beispiel 2a, werden in 30 ml Eisessig gelöst, worauf man die Lösung mit 3,0 g Ammoniumthiocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden auf 70°—900C erwärmt. Man setzt weitere 3,0 g Ammoniunuhiocyanat zu und erwärmt für weitere 24 Stunden auf 90°-110°C. Das Gemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, und man erhält dabei ein dunkelrotes öl, welches nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Diäthyläther das 1-Isopropyl-4-phenyl-7-methylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 190-I92°C ergibt.
Beispiel 8 Beschreibung einer Tablet'.enzusammensetzung
1 -lsopropyl-4-phenylchinazolin- 50 g
2(lH)-thion 2g
Tragacanth 39,5 g
Lactose 5g
Maisstärkepulver 3g
Talk 0,5 g
Magnesiumstearat
Alkohol SD-30 \ in notwendigen Mengen Dest. Wasser j
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.
Die nachfolgenden Vergleichsversuche zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber denen der FR-PS 15 20 743.
Vergleichsversuche Beanspruchte Verbindungen
Beispiel
ED50 mg/kg LD50 mg/kg
H 33 und 21 *) >1COO
7-CH3 !1 >1000
6-OCH3 10 -
*) Dieser Wert wurde zweimal erreicht
Verbindungen der FR-PS 15 20743 X
Bei
spiele 		X R/R, ED5n
mg/kg 		LD50
mg/kg
I CH, 6-CI 50-72 > 1100
6 CH, 6-OCH, >100 -
7 CH3 7-Cl »100 >500<)0O0
9 CH3 6-Cl,
8-CH,		 72 >1000
Phenylbutazon ED50 (mg/kg) = 35-55 LD50 (mg/kg) = 323 ± 113.

Claims (1)

19 32 1 R- ( I c=s ρ W / /"■ r\ 5 401 2 /V R-r- I ' (D
N I (D K L 'J
! HIl -bromid und mit einem Isothiocyanat der R-t J (HD ; Λ
I Patentansprüche: N I (H)
Vt allgemeinen Formel IV C=O 1J
\/ 1. l-Isopropyl-4-phenyI-2(l H)-chinazolinthione VV IN
\ // MN=C=S (IV) I in der R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe in der allgemeinen Formel I T J\ 7-Stellung oder eine: Methoxygruppe in 6-Stellung O 10 in der M für ein Alkali-, Erdalkali- oder I I) ;; bedeutet. H3C CH3 V/ Ammonium-Kation steht, oder durch Umset V \ / 0 zung mit dem Reaktionsprodukt aus einem CH in der R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe in worin R die obige Bedeutung hat, mit Säurechlorid oder -bromid und einem Isothio mit Isothiocyansäure umsetzt I 7-Stellung oder eine Methoxygruppe in 6-Stellung Phosphorpentasulfid in Gegenwart eines unter cyanat der obigen allgemeinen Formel cyclisiert 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn S^ N bedeutet. den Reaktionsbedingungen inerten organischen 15 oder zeichnet, daß die Isothiocyansäure aus Verbindun 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur um c) Verbindungen der allgemeinen Formel III gen der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß setzt oder man in an sich bekannter Weise b) Verbindungen der allgemeinen Formel III H3C CH3 MN=C=S (IV) a) Verbindungen der allgemeinen Formel Il H1C CH, 20 \ / CH
I CH bei Durchführung der Umsetzung in einem sauren H3C CH3 NH
R—(^ \ (III) I
NH Medium in situ gebildet wird. \ / C=C)
I 4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung CH 0 25 gemäß Anspruch I neben üblichen Träger- und/oder I Hilfsstoffen. worin R die obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit einem Säurechlorid oder 30 Die Erfindung betrifft l-Isopropyl-4-phenyl-2(1 H)- chinazolinthione der allgemeinen Formel I 35 H1C CH3
\ / CH
I 40 45 50 55 b0 65
DE1932401A 1968-07-01 1969-06-26 l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinthione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1932401C3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74180568A 1968-07-01 1968-07-01
US81638369A 1969-04-15 1969-04-15
US81947769A 1969-04-25 1969-04-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1932401A1 DE1932401A1 (de) 1970-01-08
DE1932401B2 true DE1932401B2 (de) 1979-08-16
DE1932401C3 DE1932401C3 (de) 1980-04-17

Family

ID=27419277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1932401A Expired DE1932401C3 (de) 1968-07-01 1969-06-26 l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinthione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (15)

Country Link
BE (1) BE735343A (de)
BG (1) BG16035A3 (de)
CA (1) CA956950A (de)
CH (1) CH514596A (de)
DE (1) DE1932401C3 (de)
DK (1) DK131151B (de)
ES (3) ES368945A1 (de)
FR (1) FR2012060A1 (de)
GB (1) GB1265548A (de)
IE (1) IE33186B1 (de)
IL (1) IL32504A (de)
NL (1) NL6909804A (de)
NO (1) NO128998B (de)
RO (1) RO56665A (de)
SE (1) SE376421B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2037693C3 (de) * 1969-08-02 1975-01-16 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) 1-Cyclopropylmethyl-2(1 H)-chinazolinonderivate
US9834525B2 (en) 2014-02-04 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Inhibitors of paxillin function and related compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
ES379708A1 (es) 1973-02-01
DE1932401C3 (de) 1980-04-17
DK131151B (da) 1975-06-02
CH514596A (de) 1971-10-31
IE33186B1 (en) 1974-04-17
NL6909804A (de) 1970-01-05
GB1265548A (de) 1972-03-01
CA956950A (en) 1974-10-29
BE735343A (de) 1969-12-29
FR2012060A1 (de) 1970-03-13
DE1932401A1 (de) 1970-01-08
ES379709A1 (es) 1973-01-16
IL32504A0 (en) 1969-08-27
IE33186L (en) 1970-01-01
IL32504A (en) 1973-06-29
DK131151C (de) 1975-10-27
SE376421B (de) 1975-05-26
BG16035A3 (bg) 1972-05-20
RO56665A (de) 1974-06-01
NO128998B (de) 1974-02-11
ES368945A1 (es) 1971-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1956384C3 (de) 1 -Isopropyl-4-phenyl-2-( 1 H)-chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0281902B1 (de) Bis-naphthalimide, ihre Herstellung und Verwendung
DD140040A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-alkylthio-pyrimidinen
DE2141616C3 (de) Oxazole- und Oxazine eckige Klammer auf 3,2-c eckige Klammer zu chinazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2118315C3 (de) 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1932401C3 (de) l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinthione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1909110B2 (de)
CH637961A5 (de) Tricyclische chinazoline und verfahren zu ihrer herstellung.
DE1932396A1 (de) Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1932402C3 (de) 1-Isopropyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)chinazolinonderivate und deren Weiterverarbeitung zu 1-Isopropyl-4-phenyl-2(1H)chinazolinonen
CH638525A5 (de) 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxanthone und verfahren zu ihrer herstellung.
DE2838846A1 (de) Imidazo- und pyrimido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2836449A1 (de) 2,3-polymethylen-4-oxo-4h-pyrido (1,2-a) pyrimidine und ein verfahren zur herstellung derselben
DE1935404B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen
EP0873315B1 (de) Phenanthridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, enthaltend phenanthridinderivate
EP0180833A1 (de) 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel
DE1445913A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
DE2637665A1 (de) 5-substituierte 5h-dibenz(b,f)azepin- derivate und verfahren zu deren herstellung
DE1695769C3 (de) In 1-Stellung substituierte 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AT240373B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
DE1795053A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Benzodiazepinreihe
AT269368B (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE1795309A1 (de) 2,4-Diamino-6-acylamino-chinazolinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH503746A (de) Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone
DE2714253A1 (de) Herstellung von isoxazolo- eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu -pyrimidinen und sie enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee