DE1932401A1

DE1932401A1 - Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1932401A1
Application number: DE19691932401
Authority: DE
Inventors: Cooke George A; Houlihan William J; Hans Ott
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1968-07-01
Filing date: 1969-06-26
Publication date: 1970-01-08
Also published as: ES379708A1; SE376421B; FR2012060A1; CH514596A; DE1932401B2; RO56665A; BG16035A3; IL32504A0; NO128998B; IE33186B1; IE33186L; DK131151C; DK131151B; IL32504A; DE1932401C3; ES379709A1; ES368945A1; BE735343A; NL6909804A; GB1265548A

Description

Dr. W. Schalk, Dipl.-lng. P. Wirffr Dipl.-lng. G. Dannenberg
Dr. V, Scfimiecl-Kowarzik
Sandoz AG· Dr. P. V/einhold, Dr. D. Gudel

Basel 6 Frankfurt^,Cr. EschenheimerS»r.39 Case 6OO-62l8

Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für eine -C=N- oder -QH-Ü-Gruppe steht und - falls

I ' ' R₂ H₂ H

η fur 1 steht - R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Trifluormethyl- oder eine Di-(C, u)-alkylamino-Gruppe bedeutet, bzw. - falls η für 2 steht - die Substituenten R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R. für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine AlXyI- oder Propargylgruppe steht, Rp eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel II darstellt, in der Y Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe bedeutet und Y₁ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R, R,, R₂ und η obige Bedeutung besitzen,

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(1) Verbindungen der allgemeinen Formel III, woiin R, R-,, Rp und η obige Bedeutung haben, mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt oder

(2) Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R R,, Rp und η obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit einem Säurechlorid oder -bromid und mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel V, in der M für ein Alkali-, Erdalkalioder Ammo nium'-Ka tion steht, oder durch Umsetzung

P mitdem Reaktionsprodukt aus einem Säurechlorid oder

-bromid und einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel V cyclisiert oder

(3) Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Isothiocyansäure umsetzt oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in der R, R., R₉ und η die obige Bedeutung haben, Ver·*· bindungen der allgemeinen Formel VI, worin R, R,, Rp und η obige Bedeutung besitzen, mit Isothiocyansäure umsetzt oder

■ c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ι*»¹, in der R¹ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Älkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit Itbis 4 Kohlenstoffatomen steht, R! eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und n¹ für 1 oder 2 steht, bzw. - falls n* für 2 steht - nur

^ einer der Reste R¹ ein Halogenatom oder ein verzweigt-

■ ■ 2 kettiger Substituent ist, bzw. sich ein verzweigtketti-

**> ger Substituent R¹ dann nicht in Stellung 5 oder 8 be-

"** finden soll, und Yj Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine

«α Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alko-

to xygruppe mit !oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, Verbin-

düngen der allgemeinen Formel IX, in der R¹, R^ und n^r obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen

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Formel X, in der Yi obige Bedeutung hat, bei erhöhter Temperatur umsetzt. ·

Das Verfahren a) (1) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 70° und l8o° C, insbesondere 100° und 130° C, und am zweckmässigsten bei Rückflusstemperatur des Reaktionsmediurns in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Pyridin, Toluol oder Xylol, wobei Pyridin wegen seines günstigen Einflusses auf d£e Reaktionsgeschwindigkeit bevorzugt wird. Die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 50 Stunden schwanken, und sie liegt in der Regel zwischen 10 und 30 Stunden.

Beim Verfahren a) (2) arbeitet man zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wobei die Reaktionstemperaturen 10 bis 80° C, vorzugsweise 30 bis 70° C, betragen. Das Verfahren lässt sich durchführen durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen For- . mel IV mit dem Reaktionsprodukt aus einem Säurechlorid oder -bromid und einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel V, Vorzugsweise bringt man das Säurehalogenid und die Verbindung der allgemeinen Formel V zuerst zur Reaktion und versetzt dieses Reaktionsgemisch dann mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV. Die Reaktion des Säurehalogenids mit der Verbindung der allgemeinen Formel V verläuft exoterm und wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 30° C gestartet. Selbstverständlich sollen die verwendeten Säurehalogenide keine Substituenten oder funktionelle Gruppen tragen, die den iteaktionsverlauf stören. Geeignete Säurehalogenide sind beispielsweise Aeetylchlorid und Benzoylchlorid, wobei Benzoylehlorid bevorzugt wird. Als Verbindungen der allgemeinen Formel V werden mit Vorteil solche verwendet, die mit Säurehalpgeniden leicht.

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reagieren. Geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel V sind Alkaliisothiocyanate, wie Natriumisothiocyanat oder Ammoniumisothiocyanat, wobei letzteres bevorzugt wird. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Alkohole, Ketone oder cyclische Aether, wobei Aceton bevorzugt wird. Tragen die Verbindungen der allgemeinen Formel IV bestimmte Substituenten, d.h. wenn R beispielsweise wie beim

4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon eine Alkylgruppe darstellt, so kann die Umsetzung zu einem Substanzgemisch aus der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel Ia und einem-nicht-cyclisierten Nebenprodukt führen, wobei letzteres sogar in überwiegendem Mass vorliegen kann. In solchen Fällen sollte das Reaktionsgemisch bei erhöhter Temperatur mit einer starken Base behandelt werden, wobei das noch nicht cyclisierte Nebenprodukt mit hoher Ausbeute zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel Ia cyclisiert. Eine derartige Behandlung erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 60° und 100° C in Gegenwart eines Alkalihydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen Aether, wie Dioxan· Das Verfahren a) (2) eignet sich insbesondere zur Herstellung von Verbindmgen der allgemeinen Formel Ia, bei denen sich der Substituent Y und/oder Y, nicht in ortho-Stellung befindet.

Das Verfahren a) (3) wird zweckmässigerweise bei Temperaturen

zwischen 50° und 150° C, vorzugsweise 100° und l4o° C, durchgeführt. Da die Isothioeyansäure bekanntlich instabil ist, sollte sie zweckmässigerweise in situ hergestellt werden. Das Verfahren kann dabei in saurem Medium durchgeführt werden, und man verwendet dann ein Salz der Isothioeyansäure mit der allgemeinen Formel V. Die Verbindung der allgemeinen Formel V ^% ist vorzugsweise ein Alkaliisothiocyanat, wie Natrium- oder Kaliumisothipcyanat, und insbesondere verwendet man Ammoniumisothiocyanat.

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Für die in situ-Her,steilung der gewünschten Isothiocyansäure aus einer Verbindung der allgemeinen Formel V eignet sich als Säure vorzugsweise eine niedere Carbonsäure, wobei man zweckmässigerweise Essigsäure verwendet, die gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann·

Das Verfahren b) wird vorzugsweise»in einem sauren wässrigen Medium bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 50 bis 150° G, vorzugsweise 70 bis 110° C, durchgeführt. Analog zu obigem Verfahren a) (3) kann man auch bei diesem Verfahren in saurem Medium arbeiten, wobei man ebenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel V verwendet. Das Kation M stellt vorzugsweise ein Alkali, z.B. Natrium,oder ein Erdalkali, z.B. Calcium, dar· Das Ammoniumsalz wird jedoch besonders bevor zugt. Für die in situ-Hersteilung der gewünschten Isothio cyansäure aus Verbindungen der allgemeinen Formel V verwendete Säure wird vorzugsweise eine starke anorganische Säure verwendet, wie Schwefelsäure, Salpetersäure oder insbesondere Salzsäure». Je nach den Gegebenheiten kann man noch ein weiteres organisches Lösungsmittel verwenden, um eine optimale Löslichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel VI in einem wässrigen Reaktionsmedium zu erreichen. „Dafür geeignete Lösungsmittel sind bekannt, und es seien beispielsweise Methanol, Aethanol oder Dioxan genannt. Die Reaktionszeit für das Verfahren bJ liegt gewöhnlich zwischen 10 Minuten und 5 Stunden« insbesondere zwischen 15 und 60 Minuten·

Di» Verfahren c) wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt. ZweckroX*sigerw«i«ö arbeitet jaan bei 50 bis 120° C, Vorzugsweise bei 50 bis 100* C. Es empfiehlt »ich, die Reaktion In Gegenwart einer Säure als Katalysator und unter wasserfreien

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Bedingungen durchzuführen, so dass es zur Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit Verbindungen der allgemeinen Formel X kommen kann. Als Säure verwendet man zweckmässigerweise eine starke Säure, die gleichzeitig wasserabspaltend wirkt und nicht merklich mit den Verbindungen der allgemeinen Formell!X und X in Reaktion tritt. Eine hierfür geeignete Säure ist beispielsweise wasserfreie Salzsäure (Chlorwasserstoff in einem aromatischen Lösungsmittel). Es können jedoch auch andere wasserabspaltende organische Säuren verwendet werden, beispielsweise Aryl- oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure. Die verwendete Säuremenge hängt ab von der Säureart, und im Falle der Verwendung von Salzsäure arbeitet man zweckmässigerweise mit einem starken Ueberschuss. Die Reaktion wird mit Vorteil in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol. Die Reaktionszeit kann 1 bis 50 Stunden betragen.

Die Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib¹ gemäss Verfahren c) sollte über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel A verlaufen, worin R¹, ή*, R{ und γ¹ die obige Bedeu-. tung besitzen. Die nach dem bevorzugten Verfahrensweg durchgeführten Versuche zeigen jedoch deutlich, dass nur ein kurzlebiges Zwischenprodukt der allgemeinen Formel A gebildet wird, so dass gemäße Verfahren ο) die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib¹ praktisch in einer einzigen Verfahrenestufe entstehtn, wenn man unter den bevorzugten Bedingungen arbeitet.

Selbstverständlich kann sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formell IX und A der Subs ti tu»nt R¹ nicht in Stellung 2 des Ben-.' Eolringß befinden. _Λ'^.. >■■ _;._; ._ . - - ' ' ' . '■ Öle so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach Üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden,

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r- ■■;■ - =■ - 7 - 600-6218 ■·

Es muss jedoch erwähnt werden, dass die Verfahren a) (2) und a) (J)) als unterschiedliche Reaktionen anzusehen sind, was unter anderem aus den verschiedenen Reaktionsmechanismen und/ oder Zwischenprodukten hervorgeht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche als Ausgangsprodukte für das Verfahren a) (I) verwendet werden, können hergestellt werden, indem man

TO Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in der R, R₁, R und η obige Bedeutung besitzen, mit Phosgen cyclisiert, oder

α) Verbindungen der allgemeinen Formel IVa, in der R" die gleiche Bedeutung hat wie R,, wobei dieses jedoch keine tertiäre Alkylgruppe sein kann, bei welcher das tertiäre Kohlenstoffatomen direkt an das Stickstoffatom gebunden ist, und R₁, Rp und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem niederen AIkJrI-(C₁ ,. C,-)-carbamat in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure zu Verbindungen der allgemeinen Formel IHa umsetzt, in der R, R" R und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder

ß) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin R, R₀ und η obige Bedeutung haben und M« für Alkali steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XV, worin r£ obige Bedeutung aufweist und X für Chlor _y Brom oder Jod steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IHa umsetzt.

Das Verfahren ΊΓ)wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 50° C, vorzugsweise 10° und 30°.C,idürchgeführt· Es empfiehlt sich, in einem inerter! organischen Lösungsmittel zu arbeiten, z.B. einem aromatis^hjji^Qhl^iwasiers.toff^ wie, .

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Toluol, Xylol, oder vorzugsweise Benzol. Das Molverhältnis von Phosgen zu der Verbindung der allgemeinen Formel VII ist nicht kritisch. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise verwendet man jedoch einen ziemlichen Phosgenüberschuss, .um so zu günstigeren Reaktionsgeschwindigkeiten zu kommen.

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Beim Verfahren α) arbeitet man zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei l6o° bis 200° C. Als Lewis-Säure verwendet man vorzugsweise Zinkchlorid, und als Carbamat wird insbesondere Aethyicarbamat eingesetzt. Es empfiehlt sich, die Reaktion in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen, beispielsweise in o-Dichlorbenzol, was jedoch nicht unbedingt notwendig ist, da man stattdessen genau so gut einen Ueberschuss an Carbamat verwenden kann. Je nach den besonderen Bedingungen liegt die Reaktionszeit zweckmässigerweise zwischen etwa 30 Minuten und 2 Stunden.

Das Verfahren ß) sollte bei Zimmertemperatur (etwa 20°) oder bei erhöhten Temperaturen bis etwa 100° C durchgeführt werden. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan. Als Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verwendet man vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz und als Verbindung der allgemeinen Formel XV vorzugsweise ein Jodid·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IHa, bei denen das Stickstoffatom des Chinazollnonringes ein verzweigtkettiges Alkyl als Substituenten trägt, wobei die Verzweigung an dem Kohlenstoffatom vorliegt, welches direkt an das Stickstoffatom des Rings gebunden ist, z.B. Isopropyl oder sec-Butyli werden zweckmässiger durch das Verfahren α) als durch das Verfahren ß) hergestellt, da man dadurch bessere Ausbeuten erhält.

Die gemäss dieser Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich nach üblichen Methoden isolieren und reinigen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, welche als Aus-

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CA8

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gangsprodukte für die Verfahren a) (2), a) (3) und α) dienen, sind entweder bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. Falls der Benzolring bei den Verbindungen der allgemeinen Formel IV als Substituenten eine 5-Nitro- oder 5-Trifluormethy!gruppe aufweist, so kann man diese Verbindungen vorzugsweise durch Umsetzung des entsprechenden 5-(Nitro- ■ oder Trifluormethyl)-2-chlorbenzophenons mit einem geeigneten Amin (R,NH₂) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Gemisches aus Kupfer und Kupfer-I-chlorid, herstellen. Falls die Verbindung der allgemeinen Formel IV ein o-Alkylaminobenzophenon ist, bei welchem der Alkylsubstituent verzweigtkettig ist und diese Verzweigung an dem an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom aufweist* was insbesondere für o-Isopropylaminobenzophenon gilt, so kann diese zweckmässigerweise in analoger -.-Weise hergestellt werden, wie sie in dem belg* Patent Nr, ?23 <j4l beschrieben ist, wobei man ein geeignetes o-Aminobehsiöphenon und ein sekundäres Alkyl« bromid oder -jodid verwendet.

Die als Ausgangsstoffe für dasVerfahren b)^^ irtritendeten Verbindungen der ailgeflieihen Formel VI sind entweder bekannt oder lassen sich ebenfalls in bekannter Weise herstellen. Nach einem bevorzugten Herstellungsverfähren wird ein 2-Aminobenzophenon (Verbindung IV) mit Natriuraborhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel reduziert, wie dies aus dem nachfolgenden Beispiel 5 hervorgeht. Das Verfahren ist in der Literatur besqhrieben von G.N. Walker, J. Org. Chem. 2χ, 1929 (1962).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX, welche als Ausgangsprodukte für das Verfahren c) dienen, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI, worin R', Rl und n¹ die oben genannte Bedeutung haben und A den Rest eines Säurehalogenids bedeutet, bei erhöhter

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Temperatur alkalisch hydrolysiert.

Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50'und IhO⁹C, vorzugsweise 80 und 120⁰C, durchgeführt. Zur Hydrolyse eignet sich ein Alkalihydroxid, wobei man vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet. Die Reaktion erfolgt zweckmässigsrweise in einem Lösungsmittelmedium, welches vorzugsweise Wasser und ein mit Wasser mischbares, unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel enthält, wie z.B. ein acyclischer oder cyclischer Aether, vorzugsweise Dioxan. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX lassen sich in üblicher Weise isolieren und reinigen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin R¹, R' und n' die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel V und einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel XIII, worin A die oben genannte Bedeutung hat .und Z für Brom oder vorzugsweise Chlor steht, oder indem man Verbindungen der allgemeinen Formel XII mit dem Reaktionsprodukt aus oben genanntem Säurehalogenid und Isothiocyanat umsetzt.

Das Verfahren kann analog zu dem Verfahren a) (2) durchgeführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI lassen sich aus dem Reaktionsgemisch in üblicher V/eise isolieren und reinigen. Eine völlige Isolierung und/oder Reinigung dieser Verbindungen ist Jedoch

nicht nötig, da das gebildete Reaktionsgemisch, welches variierende Mengen an Verbindungen der allgemeinen Formel XI ent- halten kann, direkt zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX verwendet werden kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIX sind entweder be-

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kannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. Nach einem bevorzugten Verfahrensweg werden Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, in der R¹ und n' die oben genannte Bedeutung aufweisen, in an sich bekannter Weise tosyliert, ' alkyliert und detosyliert.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel XII, bei denen R| ein verzweigtkettiger Alkylrest ist, wobei die Verzweigung an dem an das Aminostickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, z.B. eine Isopropylgruppe, werden am besten direkt durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIV " mit einem geeigneten Alkylhalogenid hergestellt.

Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren 'ϊί ) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind entweder bekannt oder lassen sich ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Im allgemeinen erfolgt die Herstellung durch Umsetzung eines entsprechenden o-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel IV mit Ammoniak, wobei man zweekmässigerweise in einem geschlossenen Reaktionsgefass unter wasserfreien Bedingungen und bei erhöhten Temperaturen und Drücken arbeitet. Zweckmässigerweise wählt man Reaktionstemperaturen zwischen 100° C und 200° C, vorzugsweise zwischen 110° C und 150° C. Als Kata- * lysator wird mit Vorteil eine Lewis-Säure verwendet, wie z.B. Zinkchlorid. Die Reaktion wird vorzugsweise mit Ammoniak als Lösungsmittel durchgeführt oder mit einem geeigneten weiteren Lösungsmittel, z.B. Dioxan, wobei dann das Produkt in üblicher Weise gewonnen wird. Ein weiteres bekanntes Verfahren ist die Tosylierung, Alkylierung und Detosylierung eines entsprechend substituierten Anthranilonitrils. Das hierbei erhaltene 2-Amino-"benzonitril wird sodann mit einer Phenylgrignardverbindung oder mit einer Phenyllithiumverbindung umgesetzt, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel VII dann nach an sich bekannten Verfahren gewinnt. Das letztgenannte Verfahren empfiehlt sich jedoch nicht so sehr zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R für eine Nitro-

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gruppe steht,

Die als Aus gangs produkte für das Verfahren /S) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind zugänglich, indem man entsprechende 1-unsubstituierte Chinazolinone in an sich bekannter Weise zur Herstellung der jeweiligen Alkalisalze z.B. mit Natriumhydrid oder einem Alkalialkoxid, wie Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid oder Kaliumäthoxid, behandelt. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Zimmertemperatur in einem unter den Realctionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan. Zweckmässigerweise wird das gleiche Lösungsmittel für die nachfolgende Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel HIa verwendet.

Die in Stellung 1 unsubstituierten Chinazolinone sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. z.B. Japan. Patentanmeldung Nr. 20 865/65» veröffentlicht am 16\. September I963). Chinazolinone dieser Art lassen sich ferner aus entsprechend substituierten 2-Aminobenzophenonen nach dem Verfahren α) herstellen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Im besonderen besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carrageenan induzierte Oedeme aufwiesen, sodass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für eine Dialkylaminogruppe steht, lassen sich in Form ihrer Säureadditionssalze herstellen und isolieren. Solche Säureadditionssalze sind beispielsweise die Hydrochloride, Fumarate,

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Maleate, Formiate, Acetate, Sulfonate oder Malonate. Die Säureadditionssalze können aus den entsprechenden freien Basen in bekannter Weise gewonnen werden und umgekehrt.

Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt zwischen 20 und 1000 mg

gegeben in mehreren (2-4) täglichen Dosen von etwa 5-500 mg oder in Retardform.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für eine Dialkylaminogruppe steht, können in Form physiologisch verträglicher, nicht toxischer Säureadditionssalze verwendet werden, die in ihrer Wirksamkeit den freien Basen ähnlich sind.

DIs Hilfsstoffe werden verwendet z.B.

für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.

für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-, GIu-

coselösungen u.a.

für Injektionspräparates Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche OeIe u.dgl.

Zudem können die Zubereitungen geeigneten Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Arornantien usw. enthalten.

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Bevorzugt werden dabei Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet, bei denen R, eine Aethyl- oder Isopropylgruppe ist, wobei das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion .besonders wirksam ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia stellen ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III dar, wobei die letztgenannten ebenfalls pharmakologisch wirksam sind.

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C=S

Ia

C=S

Ib

Ib¹

II

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III

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IHa

IV

IVa

MN=C=S

VI

VII

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VIII

IX

CHO

XI

(R' J_n-T

NH XII

Ä Z XIII

XIV

RjX XV

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N^

C=S N

ti

CH

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Beispiel 1; l-Isopropyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion

a) l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon

Ein Gemisch aus 21 g rohem o-Isopropylaminobenzophenon, 4o g Urethan und 1,5 g Zinkchlorid wird 4 Stunden bei l80 bis 200⁰C (Oelbadtemperatur) erhitzt. Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur ab, fügt 200 ml Methylenchlorid ' hinzu, filtriert das erhaltene Gemisch und extrahiert das Piltrat zweimal mit je 100 ml Wasser. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethylacetat erhält man l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. l40°C.

b) l-Isopropyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion

Ein Gemisch aus 9 g l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon, 30 g Phosphorpentasulfid und 100 ml Pyridin wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschliessend auf 500 inl Eiswasser gegossen und zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der hierbei erhaltene gelbe kristalline Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und durch eine ' 5 cm dicke Aluminiumoxidschicht filtriert. Das Piltrat wird im Vakuum auf ungefähr 20 ml eingedampft. Das Konzentrat versetzt man mit ca. 100 ml Diäthylather, wobei das 1-Isopropyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion in Form kristalliner orange-farbener Nadeln vom Smp. 2l6-217°C ausfällt.

Beispiel 2: l-Aethyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion

a) l-Aethyl-4-phenyl-2j(lH)-.china2olinon 0,75 6 Natriumhydrid (50 #ige Suspension in Mineralöl) werden

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bei Raumtemperatur einer Lösung von 2,2 g 4-Phenyl-2(lH)-chinazolinon in 50 ml Dimethylacetamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 4 ml Aethyljodid versetzt. Danach wird 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt und zur Vervollständigung der Reaktion 30 Minuten auf 60⁰C erhitzt. Das Gemisch wird sodann im Vakuum eingedampft, wobei das Lösungsmittel weitgehend entfernt wird, und der Rückstand auf 100 g Eis gegossen. · Anschliessend wird abfiltriert, der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren des öligen Rückstandes aus Aethylacetat erhält man das l-Aethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 183-185⁰C.

Analog dem in Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung entsprechender Lösungsmittelmengen, sofern nicht anders angegeben, gelangt man durch Umsetzung von 5 S l-Aethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon mit 20 g Phosphorpentasulfid in 100 ml Pyridin und Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther (1:5) zum l-Aethyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion in Form schwach orange-farbener Nadeln vom Smp.

Beispiel 3; l-Isopropyl-7-fflethyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion

a) ^-Methyl-^-isopropylaminobenzophenon

Ein Gemisch aus 7 δ 4-Methyl-2-aminobenzophenon, 6,35 S Natriumcarbonat und 18,8 ml 2-Jodpropan wird unter Rühren 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Benzol verdünnt und

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je zweimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur weitgehenden Entfernung des Benzols im Vakuum eingedampft. Das dabei erhaltene gelbe OeI wird in ungefähr 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von Aluminiumoxid (ca. 400 g) und Methylenchlorid als Eluiermittel säulenchromatographisch getrennt. Die hierbei erhaltene erste Fraktion wird zur Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum eingedampft und liefert das 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon als ge.rbes OeI.

b) l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon Ein Gemisch aus 5*9 S 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon, 15*9 S Urethan und 500 mg Zinkchlorid wird 1 1/2 Stunden auf 190⁰C erhitzt. Anschliessend werden weitere 7 g Urethan und 250 mg Zinkchlorid zugegeben, wobei man die Temperatur weitere 2 1/2 Stunden bei 190⁰C hält. Das erhaltene Gemisch wird auf 100⁰C abgekühlt und mit Chloroform verdünnt. Danach wird filtriert und das Filtrat zuerst mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der in einer " kleinen Portion von ungefähr 20 ml Methylenchlorid gelöst wird. Nach Verdünnen der Lösung mit 40 ml Aethylacetat und Eindampfen im Vakuum kristallisiert das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 137-138⁰C aus.

c) l-Isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin-2J[lH)-thion Analog dem in Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung entsprechender Lösungsmittelmengen, gelangt man durch Umsetzung von 2 g l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon mit 4 g Phosphorpentasulfid in 20 ml Pyridin,

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2 1/2-stündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluss und Umkristallisation aus Methylenchlorid/ Diäthylather (Ii5) zum l-Isopropyl-T-methyl^-phenylchinazolin-2(lH)-thion in Form orange -farbener Nadeln vom Smp.

Beispiel 4; l~Allyl-4~phenylchinazolin-2(lH)-thion

a) l-Allyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon

Analog dem in Beispiel 2 a) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung äquivalenter Mengen, gelangt man durch Umsetzung von 4-Phenyl-2(IH)-chinazolinon mit Natriumhydrid und Allyljodld sowie Umkristallisation aus Aethylacetat zum 1-Allyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon in Form von Kristallen vom Smp. 159-16O°C.

Analog dem in Beispiel Ib) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung äquivalenter Mengen, gelangt man durch Umsetzung von l-Allyl-4-phenyl-2(lH)-cainazolinon mit Phosphorpentasulfid in 50 ml Pyridin, 24-stündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluss, chromatographische Reinigung mit Silicagel und Umkristallisation aus Methylenchlorid/ Diäthyläther (1:5) zum l-Allyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion in Form gelblicher Kristalle vom Smp. 186⁰C.

Beispiel 5; ^^-Dihydro-l-isopropyl^-phenylohinazolin-2(lH)-thion

a) 2-Isopropylaminobehzohydrol

Zu einer I^ösung von 24 g 2-Isopropylaminobenzophenon In 200 ml

95 ^igem Aethanol werden während 50 Minuten bei 6O⁰C insgesamt 8 g Natriumborhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch

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wird J> Stunden bei einer Temperatur von 60°C gerührt, worauf man bis zum Aufhören der Gasentwicklung Eisessig zutropft. Anschliessend dampft man im Vakuum auf ungefähr 80 ml ein, versetzt das Konzentrat mit 500 ml Wasser und • 20 ml 2 N Natriumhydroxid und extrahiert das erhaltene Gemisch dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das 2-Isopropylaminobenzohydrol als rohes schwach-gelbes OeI erhalten wird.

b) 5,4-Dihydro-.l-isopropyi-4-phenylchinazolin-2(IH)-thion

Das rohe 2-Isopropylaminobenzohydrol, erhalten nach dem in Beispiel 5 a) beschriebenen Verfahren, wird mit 100 ml Wasser, 10 ml Dioxan und 7,7 ml konz. Salzsäure vereinigt und anschliessend mit 7 S Ammoniumisothiocyanat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird JO Minuten bei einer Temperatur von 100⁰C gerührt, wobei man das 3,4-Dihydro-l-isopropyl-4-phenylchinazolin-2(IH)-thion in Form weisser Kristalle vom Smp. 185⁰C erhält.

Beispiel 6: 3,4-Dihydro-l-methyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion

Zu einer Lösung von 15*6 g 2-Methylaminobenzohydrol in 80 ml IN Salzsäure werden 6,1 g Ammoniumisothiocyanat gegeben. Das erhaltene Gemisch wird I5 Minuten unter Rückfluss erhitzt, anschliessend mit 100 ml Wasser verdünnt und filtriert, wobei das j^-Dihydro-l-methyl^-phenylchinazolin-2(lH)-thion in fester, kristalliner Form ausfällt. Die Verbindung schmilzt bei l88-19O°C.

Beispiel 7; o-

2(IH)-thion

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Zu einer Lösung von 56 g 5~Chlor-2-methylaminobenzohydrol in 20 ml Dioxan und I60 ml 1 N Salzsäure werden 12,4 g Ammoniumisothiöcyanat gegeben. Das erhaltene Gemisch . wird 20 Minuten bei 100⁰C gerührt, danach durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxid alkalisch gestellt und fil- - triert, wobei man das 6-Chlor-3,4-dihydro-l-methyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion in Form von Kristallen vom Smp. 168°- 170⁰C erhält.

Beispiel 8; ^j^-Dihydro-l-isopropyl^-methyl-^-phenylchinazolin-2(lH)-thion

a) ^-Methyl^-isopropylaminobenzohydrol Zu einer Lösung von 7*5 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon in 50 ml 90 tigern Aethanol werden bei Raumtemperatur während ungefähr 10 Minuten insgesamt 2,5 g Natriumborhydrid in mehreren Portionen gegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf 85-90⁰C erhitzt, anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt, zur Zersetzung rückständigen Natriumborhydrids tropfenweise mit Eisessig versetzt und durch Zugabe von 2 N Salzsäure angesäuert. Zur Zersetzung des während der Reaktion entstandenen Borkomplexes ivird das Gemisch 1/2 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach mit 2 N Natriumhydroxid alkalisch gestellt und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen im Vakuum erhält man das 4-Methyl-2-isopropylaminobenzohydrol als rohes hellgelbes OeI.

thion

Zu einer Lösung von 7,5 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzohydrol 'in 5 nil Dioxan und jJJ ml 1 N Salzsäure werden 2,5 g Ammoniumthiocyanat gegeben. Das erhaltene Gemisch wird

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-26- : ₁₉

30 Minuten auf eine Temperatur von 8o-9O°C erhitzt, wobei sich ein dickflüssiges braunes OeI bildet. Das Reaktionsgemisch wird danach durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxid schwach alkalisch gestellt und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedämpft. Der hierbei erhaltene feste Rückstand wird aus Diäthyläther/Petroläther (1:1) umkristallisiert, wobei das 3,4-Dihydro-l-isopropyl-7-niethyl-¹l·-phenylchinazolin-2(IH)-thion in Form von Kristallen vom Smp. 125-127°C erhalten wird.

Beispiel 9; J>, 4-Dihydro-l-isopropyl~7-niethoxy-4-phenylchinazolin-2(IH)-thion

a) 4-Methoxy-2-isopropylaminobenzohydrol

Analog dem in Beispiel 8 a) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung äquivalenter Mengen, gelangt man durch Umsetzung von 3 S 4-Methoxy-2-isopropylaminobenzophenon mit Natriumborhydrid zum 4-Methoxy-2-isopropylaminobenzohydrol, welches als rohes OeI anfällt.

b) 5,4-Dihydro-l-isopropyl-^-methoxy-^-phenylchinazolin-2(IH)-thion

Analog dem in Beispiel 8 b) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung äquivalenter Mengen, gelangt man durch Umsetzung von 4-Methoxy-2-isopropylaminobenzohydrol mit Ammoniumthioeyanat während 30 Minuten bei 100⁰C und Umkristallisation aus Diäthyläther zum 3,4-Dihydro-l-isopropyl-7-methoxy-4-phenylchinazolin -2(lH)-thion in Form weisser Kristalle. Die Verbindung schmilzt bei 138-l40°C.

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Beispiel 10;

Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens gelangt man mit Hilfe entsprechender Ausgangsverbindungen, die in äquivalenter Menge eingesetzt werden, zu den folgenden Verb indungen:

a) l-Äethyl-6-nitro-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion vom Snip. 256-257⁰C (Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther);

b) l-Isopropyl~7-methylthlo-4-phenylchinazolin-2(IH)-thion vom Smp. l68-170°C (Umkristallisation aus Aethanol/Pent,an);

c) 6-Cailor-l-methyl-4-phenylohinazolin-2(IH)-thion vom Smp. 228-230⁰C (Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläther);

d) l-Isopropyl-6-methoxy-4~phenylchinazolin-2(IH)-thion vom Smp, l47~150°C (Umkristallisation aus Aceton/Pentan).

Beispiel 11; l-Isopropyl-4--phenylohlnazolin-2(lH)-thion a) o-Isopropylaminobenzophenon

Ein Gemisch aus 20 g o-Aminobenzophenon, 10 g Natriumcarbonat und 50 ml Isopropyljodid wird 5 Tage unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Überschüssige Isopropyljodid im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand mit 200 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird filtriert, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei das o-Isopropylaminobenzophenon als OeI erhalten wird.

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b) l-Isopropyl-4-phenylchinazolin-2(lHy-thion _:

Zu einer Lösung von 11,5 S Ammoniumisothiocyanat in 100 ml Aceton werden bei Raumtemperatur tropfenweise 18,8 g Benzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension wird 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und mit 50 g o-Isopropylaminobenzophenon versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt, im Vakuum eingedampft, in Methylenchlorid suspendiert und das unlösliche Material abfiltriert. Nach Eindampfen des Filtrates und Umkristallisation aus Aethylacetat/Diäthyläther erhält man das l-Isopropyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion vom Smp. 212-2l4°C.

Beispiel 12: l-Isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion

Zu einer Lösung von 5,5 g Ammoniurnisothiocyanat in 100 ml Aceton werden bei Raumtemperatur tropfenweise 6,2 g Benzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension wird 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und mit 10 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon (hergestellt nach dem in Beispiel 5 a) beschriebenen Verfahren) versetzt. Das Ψ erhaltene Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt und im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand in 500 ml Tetrahydrofuran löst. Zu der so erhaltenen Lösung werden 50 ml 2 N Natriumhydroxid gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Zur Entfernung des Lösungsmittels wird eingedampft, das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des hierbei erhaltenen OeIs aus Aethanol/Diäthyläther gelangt man zum l-Isopropyl-T-methyl-^-phenylchinazolin-2(lH)-thion vom Smp. l85-19O°C.

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Beispiel 13:

Unter Verwendung des in Beispiel 11 oder 12 beschriebenen Verfahrens gelangt man mit Hilfe entsprechender Ausgangsverbindungen, die in äquivalenter Menge eingesetzt werden, zu den folgenden Verbindungen:

a) l-Aethyl-4-phenylchinazolin~2(lH)-thion vom Smp. 2>2-235°C;

b) 6-Chlor-l-methyl-4-phenylcninazolin-2(lH)-thion vom Smp. 228-230⁰C;

ο) l-Isopropyl-ö-methoxy-^—phenylchinazolin-^(IH) thion vom Smp. 144-145°C;

d) l-Allyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion vom Smp. l80°C.

Beispiel 14: l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydrochinazolin-2(IH)-thion

a) N-Isopropyl-3-methylanilin

Zu einer Lösung von 3»^· -S Isopropyljodid und 2 g Triäthylamin in 50 ml n-Propanol wird in einer Portion 1 g m-Toluidin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird l8 Stunden unter Rüekfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und der sich eventuell abscheidende Niederschlag durch Filtration entfernt. Das klare braune FiItrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene OeI mit 50 ml Diäthyläther aufgeschlämmt. Ein sich bildender Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Die Behandlung mit Diäthyläther wird solange wiederholt, bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Das erhaltene OeI wird säulenchromatographisch aufgetrennt. Die mit 75 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion wird gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei erhaltene n-Iso-

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propyl-3-methylanilin besitzt einen Sdp. von 109°C bei 51 mm Hg.

b) N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-N^!-benzoylthioharnstoff

Zu einer Lösung von 10 g Ammoniumthiocyanat in 100 ml Aceton wird eine Lösung von 9,5 S Benzoylchlorid in 75. Aceton gegeben, wobei während der Zugabe und den folgenden 30 Minuten gerührt wird. Anschliessend wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 10 g N-Isopropyl-3-methy!anilin in 75 ml Aceton hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt, mit 200 ml Methylenchlorid versetzt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit weiteren 100 ml Methylenchlorid gewaschen, die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-N'-benzoylthioharnstoff vom Smp. 112-113°C.

c) N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-thioharnstoff

Zu einer Lösung von 45 ml Dioxan in 200 ml Wasser werden 27 g Natriumhydroxid gegeben, und das Gemisch wird solange gerührt, bis die Auflösung beendet ist. Anschliessend werden 15 g N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-N'-benzoylthioharnstoff hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit konz. Ammoniumhydroxid schwach alkalisch gestellt. Die erhaltene alkalische, wässrige Lösung wird durch Filtration von sich bildenden Niederschlägen befreit, und diese Niederschläge werden mit 100 ml Chloroform gewaschen. Das klare Filtrat wird dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert und diesen Filtraten das zum Waschen der Niederschläge verwendete Chloroform zugesetzt. Die vereinigte Lösung wird getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei der

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N-Isopropyl-N-Cm-tolyl)»· thioharnstoff vom Smp. 126-127° C erhalten wird.

Zu 25 ml einer gesättigten' Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff gas in wasserfreiem Benzol wird 1 g N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-thioharnstoff gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und tropfenweise eine Lösung von 2 g Benzaldehyd in 10 ml wasserfreiem Benzol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der hierbei erhaltene halbfeste Niederschlag wird mit 50 ml -Diäthyläther aufgeschlämmt, der gebildete Niederschlag durch Filtration entfernt und das Piltrat mehrere Male mit einer 10 $igen wässrigen Natriumbisulfitlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver erhalten wird. Nach Umkristallisieren aus Diäthyläther / Petroläther erhält ' man das. l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyi-3,^-dihydrochinazolin-2(lH)-thion vom Smp. 125-127° C.

Beispiel 15t l-Methyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion

2,11 g o-Methylaminobenzophenon werden in 2 ml Eisessig gelöst, worauf man diese Lösung mit 1,5 g Ammoniumthiocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 20 Stunden auf 55° C bis 6o° C erwärmt. Nach Zugabe von Eis wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Natriumhydroxidlösung neutral gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man die organische Phase trocknet und im Vakuum eindampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man das l-Methyl-4-phenylchinazolin~2(lH)-thion vom Smp. l82-l84° C.

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INSPECTED

Beispiel l6t l-Isppropyl-4-phenyl-7--methylchinazolin--2(lH)-

thion

5,1 g k-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon, hergestellt gemäss Beispiel 3 a), werden in 30 ml Eisessig gelöst, worauf man die Lösung mit 3*0 g Ammoniumthiocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2^ Stunden auf 70° - 90° G erwärmt. Man setzt weitere 3,0 g Ammoniumthiocyanat zu und erwärmt für weitere 2k Stunden auf 90° - 110° C. Das Gemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, und man erhält dabei ein dunkelrotes OeI, welches nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid / Diäthyläther das l-Isopropyl-4-phenyl-7-methylchinazolin-2(lH)-thion vom Smp. 190-192° C ergibt.

Beispiel 17: l"Methyl~4-phenyl-6-chlorchinazolin~2(lH)-thion

25 g l-Methylamino-5-chlorbenzophenon werden in 150 ml Eisessig gelöst, worauf man die Lösung mit 15,2 g Ammoniumthiocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Rückfluss eine nalbe Stunde erhitzt und anschliessend ebenfalls unter Rühren weitere 20 Stunden auf 60-70° C gehalten. Das Gemisch wird auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase Wird eingedampft, und nach Umkristallisieren des festen Rückstandes aus Methylenchlorid/ Diäthyläther erhält man das l-Methyl-^-phenyl-e-chlorchinazolin-2(lH)-thion in Form oranger Kristalle. Die Kristalle werden in Methylenchlorid gelöst, worauf man die Lösung mit Aktivkohle versetzt. Das entstandene Gemisch wird durch eine kurze Silicage!kolonne geschickt, wobei man 400 ml Methylenchlorid / 2 % Methanol (in Fraktionen von je 200 ml) als Eluierungsmittel verwendet. Der erhaltene Feststoff wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther (1:2) umkrisjtallisiert, und man -erhält das l-Methyl-^-phenyl-ö-chlorchinazolin-SilHj-thion vom Smp. 228-230° C.

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ORfGiHAt INSPECTED

Beispiel l8s Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung

l-Isopröpyl-4-phenylchinazolin-

2(lH)-thion 50 g

.Tragacanth 2 g

Lactose 39*5 g

Maisstärkepulver 5 ß

Talk 3 g

Magnesiumstearat 0,5 g

Alkohol SD»3ol

_ . _tr f in notwendigen Mengen
Dest. Wasser J ° °

Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.

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Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χΊτ für eine -C=N- oder-CH-N-Gruppe steht und -

R₂ S₂ H.

falls η für 1 steht - R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Trifluormethyl- oder eine Di-(C₁ j,)-alkylamino-Gruppe bedeutet, bzw. falls η für 2 steht - die Substituenten R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatoaien oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R, für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Propargylgruppe steht, R_? eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel II darstellt, in der Y Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluorraethylgruppe bedeutet und Y_ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R, R-* R₂ und η obige Bedeutung besitzen,

(1) Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R, R₁, R₂ und η obige Bedeutung haben, mit Phosphor pent asulfid in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt oder

(2) Verbindungen der allgemeinen Formel IV," worin R, R₁, Rp und η obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit einem SäurecM-orid oder -bromid und mit einem

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Isothiocyanat der allgemeinen Formel V, in der M für ein Alkali-, Erdalkali- oder Ammonium-Kation steht» oder durch Umsetzung mit dem Reaktionsprodukt aus einem Säureehlorid oder -bromid und einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel V cyclisiert oder

(3) Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Isothiocyansäure umsetzt oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in der R, R,, Rp und η obige Bedeutung haben, Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R, R-, R_? und η obige Bedeutung besitzen, mit Isothiocyansäure umsetzt oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib¹, in der R¹ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R* eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und n¹ für ί oder*2 steht, bzw. - falls n¹ für 2 steht - nur einer der Reste R¹ ein Halogenatom oder ein verzweigtkettiger Substituent ist, bzw. sich ein verzweigtkettiger Substituent R¹ dann nicht in Stellung 5 oder 8 befinden soll, und Y* Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formel IX, in der R¹, RJ und n¹ obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel X, in der Yi obige Bedeutung hat, bei erhöhter Temperatur umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Phosphorpentasulfid bei Temperaturen < zwischen 70 und l8o°C unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel durchführt. -

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3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV als Säurechlorid Benzoylchlorid verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1 und 3* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung mit einem Säurechlorid oder -bromid und einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel V oder deren Umsetzungsprodukten bei Temperaturen zwischen 10 und 80°C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel cyclisiert.

5· Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder von Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Isothiocyansäure bei Temperaturen zwischen 50 und 150⁰C stattfindet.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1 und 5* dadurch gekennzeichnet, dass die Isothiocyansäure aus Verbindungen der allgemeinen Formel V bei Durchführung der Umsetzung in einem sauren Medium in situ gebildet wird.

7. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel V Ammoniumisothiocyanat verwendet.

8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit Verbindungen der allgemeinen Formel X bei Temperaturen zwischen 30 und 120°C unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart eines sauren Katalysators durchführt. .

9· Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, . dass man als sauren Katalysator wasserfreie Chlorwasserstoff- * säure verwendet.

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10. Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2_S dadurch gekennzeichnet", dass man l-isopropyl~4-phenyl-2(lH)-chinazolinön mit

■ Phosphorpentasulfid umsetzt und so zum l-Isopropyl-4~phenylchinazolin-2(lH)-thion gelangt«

11. Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Aethyl-4~phenyl-2(lH)-chinazolinon mit Phosphorpentasulfid umsetzt und so zum l-Aethyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion gelangt.

12. Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Isopropyl-T-raethyl-^-phenyl-SClHj-chinazolinon mit Phosphorpentasulfid umsetzt und so zum l-Isopropyl-7-methyl-4--phenylehinazolin-2(lH)-thion gelangt.

13ο Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Allyl-4-phenyl-2(lH)-ciiinazolinon mit Phosphorpentasulfid umsetzt und so zum l~Allyl-4-phenylchinazolln-2(lH)-thion gelangt.

14. Verfahren nach Patentanspruch 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Isopropylaminobenzhydrol mit Isathiocyansäure umsetzt und so zum Ji^^ zolin-2(lH)-thion gelangt.

15· Verfahren nach Patentanspruch 1, 5· und 6, dadurch gekennzeichnet» dass man 2-Methylaminobenzhydrol mit IsotMooyansäure umsetzt und so zum 3*^"öihydrQ-l~ffiethyl»4-phenylohinazolin-2(lH)· thion gelangt.

l6. Verfahren nach Patentanspruch %» 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Cftlor-S-methylarainobenznydrol mit Isothioeyansäure umsetzt und go zum 6-Chlor-3*4-dihydro-l-m©thy1-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion gelangt.

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17. Verfahren nach Patentanspruch 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methyl-2-isopropylaminobenzhydrol mit Isothiocyansäure umsetzt und so zum 3i"4-Dihydro-l-isopropyl-7-methyl> 4-phenylchinazolin-2(lH)-thion gelangt.

18. Verfahren nach Patentanspruch 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methoxy-2-isopropylaminobenzhydrol mit Isothiocyansäure umsetzt und so zum 3»4-Dihydro-l-isopropyl-7-methoxy-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion gelangt.

ψ

19. Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von l-Aethyl-6-nitro-4-phenyl~ 2(lH)-chinazolinon mit Phosphorpentasulfid zum l-Aethyl-6-nitro-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion gel angt.

20. Verfahren nach Patentanspruch 1 wxä 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von l-Isopropyl~7-methylthio~4-phenyl~2(lH)-chinazolinon mit Phosphorpentasulfid zum 1-Isopropyl-7-methylthio-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion gelangt.

21 „ Verfahren nach Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeieh-. net, dass man durch Umsetzung von 6-Gfclor~l-nrethyl-4-pheiiyl-2(lH)-chinazolinon mit Phosphorpentasulfid zum β-Chlor-l-methyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion gelangt.

22. Verfahren nach Patentanspruch 1 woS. 2, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von l~Isopropyl-6-methoxy-4-plienyl-2(lH)-chinazolinon mit Phosphorpentasulfid zum 1-Isopropyl-6-methoxy-4-phenylchinazolin-2(lH)-thi©ii gelangt.

23« Verfahren nach Patentanspruch X₃ 3 ^ssa. 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von ©-Isopropylaminobenzophenon mit dem Reaktionsprodukt von Aras^niiamisotMocyanat und Benzoylehlorid zum l-Isoprppyl-4-phenyliihina2olin-2(lH)-thioii gelangt.

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24. Verfahren nach Patentanspruch 1,3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man duroh Umsetzung von 4-Methyl~2-isopropylaminobenzophenon mit dem Reaktionsprodukt von Ammoniumisothiocyanat und Benzoylchlorid zum l-Isopropyl~7-methyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion gelangt.

25· Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von o-Aethylaminobenzophenon mit dem Reaktionsprodukt von Ammoniumisothiocyanat und Benzoylchlorid zum l-Aethyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion gelangt.

26. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 5~Chlor-2-methylaminobenzophenon mit dem Reaktionsprodukt von Ammoniumisothiocyanat und Benzoylchlorid zum 6-Chlor-l-methyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion gelangt·

27· Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 5-Methoxy-2-isopropyl* aminobenzophenon mit dem Reaktionsprodukt von Ammoniumisothiocyanat und Benzoylchlorid zum l-Isopropyl-e-methoxy^-phenylchinazolin-2(lH)-thion gelangt.

28. Verfahren nach Patentanspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von o-Allylaminobenzophenon mit dem Reaktionsprodukt von Ammoniumisothiocyanat und Benzoyl-Chlorid zum l-Allyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion gelangt.

29* Verfahren nach Patentanspruch 1, 8 und 9* dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von N-Isopropyl-N-(m-tolyl)r thioharnstoff mit Benzaldehyd zum l-Isopropyl-T-methyl^-phenyl-3,4-dihydrochinazolin-2(lH)-thion gelangt. '

30. Verfahren nach Patentanspruch 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Methylaminobenzophenon mit Isothiocyan- ,

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säure umsetzt und so zum l-Methyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion gelangt.

.51· Verfahren nach Patentanspruch 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon mit Isothiocyansäure umsetzt und so zum l-lsopropyl-^-phenyl-T-methylehinazolin-2(lH)-thion gelangt.

32. Verfahren nach Patentanspruch 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methylaminp-5"-chlorbenzophenon mit Isothiocyansäure umsetzt und so zum l-Methyl-4~phenyl-6-chlorchinazo* lin-2(lH)-thion gelangt.

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33· Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für eine -C=N- oder-töC-N-Gruppe steht und - falls η für 1 steht - R Was-

■ I t tr ·

R₂ R₂"

serstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Trifluormethyl- oder eine Di-(C₁ ^)-alkylamino-Gruppe bedeutet, bzw. - falls η für 2 steht die Substituenten R gleioh oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Allyl- oder Propargylgruppe steht, R₂ eine Phenyl- oder
substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel II darstellt, in der Y Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe bedeutet und Y₁ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.

34 „ l-Isopropyl-4-phenylchinazoliß-2 (IH }-. thion.

35. l-Aethyl-4-phenylohlnazoXin-2( IH) -thion..

36. l-Iseprc^pyX-7-Jπefehyα-4-phenylchinaJ20liIι-2 (IH) - thiou.

37. l

39. 1-Ϊ sopi^pyJ-7*fflethyltliio^4*pheiiylehinaaolin-2( IH)-thion

l-Isopropyl-6-Biefchoxy-4-phenylchiiiagolin-2 (IH) -thion»

/17 ti .

-42- . 600-6218

43· 3* 4-Dihydro-l-isopropyl-4-phenylohinazolin-2(lH)--thion,

44. 3,4-Dihydro-l-methyi-4-phenylohinazolin-2(lH)-thion.

45. ö-Chlor-5,4-dihydro-l-methyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion.

46. 5,4-Dihydro-l-isopropyl-7-methyl-4-phenylchInazolIn-2(lH)-thion.

4? · 3* 4-DihydΓo-l-isopropyl-7-πsethoxy-4-phenylchInazolin-2(lH)-thion.

48. Pharmazeutisohe Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Ber Patentanwalt:

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