DE1932401C3 - l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinthione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinthione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

(M)
4(1 -bromid und mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel IV
MN=C=S
(IV)
in der M für ein Alkali-, Erdalkali- oder Ammonium-Kation steht, oder durch Umsetzung mit dem Reaktionsprodukt aus einem Säurechlorid oder -bromid und einem Isothiocyanat der obigen allgemeinen Formel cyclisiert oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel III
H3C CH3
CH
NH
(ΠΙ)
mit Isothiocyansäure umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Isothiocyansäure aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV
MN=C=S
(IV)
bei Durchführung der Umsetzung in einem sauren Medium in situ gebildet wird.
4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
worin R die obige Bedeutung hat, mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt oder b) Verbinduffgen der allgemeinen Formel III
H1C
CH,
CH
NH
Die Erfindung betrifft 1-lsopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinthionc der allgemeinen Formel I
50 H3C
M) CH,
CH
C=S
h)
worin R die obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit einem Säurechlorid oder in der R ein Wasserstoffatom, eine Meihylgruppe in 7-Stellung oder eine Methoxygruppe in 6-Stellung jedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel Il
R-
worin R die obige Bedeutung hat, mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel III
25
H3C CH3
CH
■<X
NH
(III)
worin R die obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit einem Säurechlorid oder -bromid und mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel IV
MN=C=S
in der M für ein Alkyli-, Erdalkali- oder Ammonium-Kation steht, oder durch Umsetzung mit dem Reaktionsprodukt aus einem Säurechlorid oder -bromid und einem Isothiocyanat der obigen allgemeinen Formel cyclisiert oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel III
H.,C
CH,
CH NH
C=O
mit Isothiocyansäure umsetzt.
Das Verfahren a) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 70° und 180° C, insbesondere 100° und 13O0C, und am zweckmäßigsten bei Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt Als organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Pyridin, Toluol oder i-iylol, wobei Pyridin wegen seines günstigen Einflusses auf die Reaktionsgeschwindigkeit bevorzugt wird. Die Reak tionszeit kann zwischen 1 und 50 Stunden schwanken, und sie liegt in der Regel zwischen 10 und 30 Stunden.
Beim Verfahren b) arbeitet man zweckmäßigerweise
(II) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
organischen Lösungsmittel, wobei die Reaktionstempe ratüren 10 bis 80° C, vorzugsweise 30 bis 70° C, betragen. Das Verfahren läßt sich durchführen durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit dem Reaktionsprodukt aus einem Säurechlorid oder -bromid und einem Isothiocyanat der allgemeinen Forme! !V. Vorzugsweise bringt man das Säurehalogenid und die Verbindung der allgemeinen Formel IV zuerst zur Reaktion und versetzt dieses Reaktionsgemisch dann mit der Verbindung der allgemeinen Formel III. Die Reaktion des Säurehalogenids mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV verläuft exotherm und wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 30° C gestartet. Selbstverständlich sollen die verwendeten Säurehalogenide keine Substituenten oder funktioneile Gruppen tragen, die den Reaktionsverlauf stören.
Geeignete Säurehalogenide sind beispielsweise Acetylchlorid und Benzoylchlorid, wobei Benzoylchlorid bevorzugt wird. Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden mit Vorteil solche verwendet, die mit Säurehalogeniden leicht reagieren. Geeignete Verbin düngen der allgemeinen Formel IV sind Alkaliisothio- cyanate, wie Natriumisothiocyanat oder Ammoniumisothiocyanat, wobei letzteres bevorzugt wird. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Alkohole, Ketone oder cyclische Äther, wobei Aceton bevorzugt wird. Tragen die Verbindungen der allgemeinen Formel III bestimmte Substituenten, d. h. wenn R beispielsweise wie beim 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon eine Methylgruppe darstellt, so kann die Umsetzung zu einem Substanzgemisch aus der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I und einem nicht-cyclisierten Nebenprodukt führen, wobei letzteres sogar in überwiegendem Maß vorliegen kann. In solchen Fällen sollte das Reaktionsgemisch bei erhöhter Temperatur mit einer starken Base behandelt werden, wobei das noch nicht cyclisierte Nebenprodukt mit hoher Ausbeute zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisiert. Eine derartige Behandlung erfolgt zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 60° und l00°C in Gegenwart eines Alkalihydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen Äther, wie Dioxan.
Das Verfahren c) wird zweckmäßigerweise bei (III) bo Temperaturen zwischen 50° und 1500C, vorzugsweise 100° und 1400C, durchgeführt. Da die Isothiocyansäure bekanntlich instabil ist, sollte sie zweckmäßigerweise in situ hergestellt werden. Das Verfahren kann dabei in saurem Medium durchgeführt werden, und man verwendet dann ein Salz der Isothiocyansäure mit der allgemeinen Formel IV. Die Verbindung der allgemeinen Formel IV ist vorzugsweise ein Alkaliisothiocyanat, wie Natrium- oder Kaliumisothiocyanat, und insbeson-
(IV)
dere verwendet man Ammoniumisothiocyanat,
Für die in situ-Herstel!ung der gewünschten Isothiocyansäure aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eignet sich als Säure vorzugsweise eine niedere Carbonsäure, wobei man zweckmäßigerweise Essigsäure verwendet, die gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden.
Es muß jedoch erwähnt werden, daß die Verfahren b) und c) als unterschiedliche Reaktionen anzusehen sina, was unter anderem aus den verschiedenen Reaktionsmechanismen und/oder Zwischenprodukten hervorgeht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, welche als Ausgangsprodukte für das Verfahren a) verwendet werden, können hergestellt werden, indem man
1. Verbindungen der allgemeinen Former V
H3C
CHj
CH
NH
C=NH
(V)
in der R die obige Bedeutung besitzt, mit Phosgen cyclisiert, oder
2. Verbindungen der allgemeinen Formel III, mit einem niederen Alkyl-(C|- bis CsJ-carbamat in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure zu Verbindungen der allgemeinen Formel 11 umsetzt, oder
3. Verbindungen der allgemeinen Formel VI
worin R die obige Bedeutung hat und M? für Alkali steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII
(CH1J2CHX
worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel Il umsetzt.
Das Verfahren I wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen /wischen 0" und 5O0C, vorzugsweise 10° und 300C, durchgeführt. Es empfiehlt sich, in einem inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, Xylol, oder vorzugsweise Benzol. Das MolverhältnK von Phosgen zu der Verbindung der allgemeinen Formel VII ist nicht kritisch. Nach einer bevorzugter·. Arbeitsweise verwendet man jedoch einen ziemlichen Phosgenüberschuß, um so zu günstigeren Reaktionsgeschwindigkeiten zu kommen.
ίο Beim Verfahren 2 arbeitet man zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 160° bis 200° C. Als Lewis-Säure verwendet man vorzugsweise Zinkchlorid, und als Carbamat wird insbesondere Äthylcarbamat eingesetzt. Es empfiehlt sich, die Reaktion in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen, beispielsweise in o-Dichlorbenzol, was jedoch nicht unbedingt notwendig ist, da mau stattdessen genau so gut einen Überschuß an Carbamat ve;wenden kann. Je nach den besonderen Bedingungen liegt die Reaktionszeit zweckmäßigerweise zwischen etwa 30 Minuten und 2 Stunden.
D*.s Verfahren 3 sollte bei Zimmertemperatur (etwa 20°) oder bei erhöhten Temperaturen bis etwa 100° C durchgeführt werden. Als unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Dimethylacetamid, Dräthylacetamid, Dimethylforamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan. Als Verbindungen der allgemeinen Formel Vl verwendet man vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz und als Verbindung der allgemeinen Formel VII vorzugsweise der Jodid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden zweckmäßiger durch das Verfahren 2 als durch das Verfahren 3 hergestellt, da man dadurch bessere Ausbeuten erhält.
Die gemäß dieser Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Il lassen sich nach üblichen Methoden isolieren und reinigen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 111, welche als Ausgangsprodukte für die Verfahren b), c) und 2 dienen, sind entweder bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen (siehe z. B. BE-PS 7 23 041). Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren 1 verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V sind entweder bekannt oder lassen sich ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Im allgemeinen erfolgt die Herstellung durch Umsetzung eines entsprechenden o-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel III mit Ammoniak, wobei man zweckmäßigerweise in '.iinem geschlossenen Reaktionsgefäß unter wasserfreien Bedingungen und bei erhöhten Temperaturen und Drücken arbeitet. Zweckmäßigerweiss wählt man Reaktionstemperaturen zwischen 1000C und 200'C, vorzugsweise /wischen 110°C und 1500C. Als Katalysator wird mit Vorteil eine Lewis-Säure verwendet, wie z. B. Zinkchloriü. Die Reaktion wird vorzugsweise mit Ammoniak als Lösungsmittel durchgeführt oder mit einem geeigneten weiteren Lösungsmittel, z. 3. Dioxan, wobei diinn das Produkt in üblicher Weise gewonnen wird. Ein weiteres bekanntes Verfahren ist die (VII) Tosylierung, Alkylierung und Detosylierung eines
entsprechend substituierten Anthranilonitrils. Das hierbei erhaltene 2-Aminobenzonitril wird sodann mit einer Phenylgrignardverbindung oder mit einer Phenyllithiumverbindung umgesetzt, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel V dann nach an sich bekannten Verfahren gewinnt.
(VI)
Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren 3 verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Vl sind zugänglich, indem man entsprechende 1 -unsubstituierte Chinazolinone in an sich bekannter Weise zur Herstellung der jeweiligen Alkalisalze z. B. mit Natri- i umhydrid oder einem Alkalialkoxid, wie Natriummethoxid. Natriumäthoxid, Kaliummethoxid oder Kaliumäthoxid, behandelt. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei Zimmertemperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchge- in führt, wie Dimethylacetamid. Diäthylacetamid. Dimethylformamid. Dimethylsulfoxid oder Dioxan. Zweckmäßigerweise wird das gleiche Lösungsmittel für die nachfolgende Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il verwendet. r>
Die in Stellung 1 unsubstituierten Chinazolinone sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. z. B. |apan. Patentanmeldung Nr. 20 865/65). Chinazolinone dieser Art lassen sich ferner aus entsprechend substituierten 2-Amim>benzophenonen nach dem Verfahren 2) herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Im besonderen besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen, was beispielsweise aus Versu- >> chen an Ratten hervorgeht, die mit Carrageenin induzierte Ödeme aufwiesen, so daß sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt zwischen 20 und in 1000 mg. gegeben in mehreren (2—4) täglichen Dosen von etwa 5 — 500 mg oder in Retardform.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenteral Verabreichung verwen- j-, det werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden z. B. verwendet
für Tabletten und Dragees: Milchzucker. Stärke. "" Talk. Stearinsäure.
für Sirup: Rohrzucker-, Invert
zucker-, Glucoselösun-
für Injektionspräparate:
gen.
Wasser.
Glycerin.
Öle.
Alkohole, pflanzliche
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel. Lösungsvermittler. Süß- und Farbstoffe. Aromantien usw. enthalten.
Beispiel 1
l-lsopropyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion
a) l-lsopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 21 g rohem o-lsopropylaminobenzophenon. 40 g Urethan und 1,5 g Zinkchlorid wird 4 Stunden bei 180 bis 200" C (Ölbadtemperatur) erhitzt. Anschließend kühlt man auf Raumtemperatur ab, fügt 200 ml Methylenchlorid hinzu, filtriert das erhaltene Gemisch und extrahiert das Filtrat zweimal mit je 100 ml Wasser. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon vom Smp. 140" C.
b) l-lsopropyl-4-phenylchina/olin-2(l H)-thion
Ein Gemisch aus 9 g lsopropyl-4-phenyl-2(l H)-chinazolinon, 30 g Phosphorpentasulfid und 100 ml Pyridin wird 2C Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf 500 ml Eiswasser gegossen und zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der hierbei erhaltene gelbe kris'.illinc Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und durch eine 3 cm dickt.· Aluminiumoxidschicht filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum auf ungefähr 20 ml eingedampft. Das Konzentrat versetzt man mit ca. 100 ml Diäthyläther. wobei das l-lsopropyl-4-phenylchinazolin-2(l H)-lhion in Form kristalliner orange-farbener Nadeln vom Smp. 216-217 (, ausfällt.
Beispiel 2
1 -lsopropyl-7-methyl-4-phcn\ lchinazolin-2(IH)-thion
a) 4-Methyl-2-isopropylaminoben/ophenon
Ein Gemisch aus 7 g 4-Methy1-2-aminobenzophcnon. 6.35 g Natriumcarbonat und 18.8 ml 2-|odpropan wird unter Rührei: 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Ber.'.ol verdünnt und je zweimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur weitgehenden Entfernung des Benzols im Vakuum eingedampft. Das dabei erhaltene gelbe Öl wird in ungefähr 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von Aluminiumoxid (ca. 400 g) und Methylenchlorid als Eluiermittel säulenchromatographisch getrennt. Die hierbei erhaltene erste Fraktion wird zur Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum eingedampft und liefert das 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon als gelbes Öl.
b) l-lsopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon
60 Ein Gemisch aus 5.9 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon, 13.9 g Urethan und 500 mg Zinkchlorid wird V/2 Stunden auf 190=C erhitzt. Anschließend werden weitere 7 g Urethan und 250 mg Zinkchlorid zugegeben, wobei man die Temperatur weitere 2'/: Stunden bei 190cC hält. Das erhaltene Gemisch wird auf 100°C abgekühlt und mit Chloroform verdünnt. Danacn wird filtriert und das Filtrat zuerst mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der in einer kleinen Portion von ungefähr 20 ml Methylenchlorid gelöst wird. Nach Verdünnen der Lösung mit 40 ml Äthylacetat und Eindampfen im Vakuum kristallisiert das l-lsopropyl-T-methyl^-phenyl-2( 1 H)-chinazolinon vom Smp. 137 — 138° C aus.
c) 1 -Isopropyl-Z-methyl^-phenylchinazolin-2(lH)-thion
Analog dem in Beispiel Ib) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung entsprechender Lösungsmittelmengen, gelangt man durch Umsetzung von 2 g l-Isopropyi-7-methyl-4-pheny!-2(lH)-chinazolinon mit 4 g Phosphorpentasulfid in 20 ml Pyridin. 2'/2stündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß und
Umkrisiallisation aus Methylenchlorid/Diäthyläthei (1:5) /um ]-lsopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin-2(lH)-thion in Form orangefarbener Nadeln vom Smp. 194-198'C.
Beispiel 3
Unter Verwendung der obigen Verfahren wird unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen I Isopropyl-o-melhoxy^-phenylchina/olin-2(IH)-thion vom Smp. 147-15O0C(Umkristallisation aus Aceton/Pentan) hergestellt.
mittels wird eingeampft, das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des hierbei erhaltenen Öls aus Äthanol/Diäthyläther gelangt man /um l-lsopropyl^-methyM-phenylchina/olin-2(IH)-thion vom Smp. I85-I9O°C.
Beispiel 6
Unter Verwendung des in Beispiel 4 oder 3 beschriebenen Verfahrens wurde auch l-lsopropyl-6-methoxy-4-phenylchinazolin-2{IH)-thion vom Smp. 144-I45°C hergestellt.
Beispiel 4
1-lsopropyl-4-phenylchinazolin-2(IH)-thion
a) o-lsopropylaminobenzophenon
Ein Gemisch aus 20 g o-Aminobenzophenon. 10 g Natriumcarbonat und 50 ml Isopropyljodid wird 5 Tage unier Rühren zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Isopropyljodid im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand mit 200 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird filtriert, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei das o-Isopropylaminobenzophenon als Öl erhalten wird.
b) l-lsopropyl-4-phenylchinazolin-2(l H)-thion
Zu einer Lösung von 11,3 g Ammoniumisothiocyanat in 100 ml Aceton werden bei Raumtemperatur tropfenweise 18,8 g Benzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension wird 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt, Λ··<.η1·ΚηΟη···4 nkr>Al>i"iUlt ι · η Λ mit "i(\ rr *-» |. ■■■%!■■ ,ΙίΙ.Ι-ίΙΙίΊιί, ί U ■ I.H_I IHVhZbIIU Ul_>£«. ItUItX. UIIU ...·«- >*»* £j U •^u^. «fj ··· -
benzophenon versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt, im Vakuum eingedampft, in Methylenchlorid suspendiert und das unlösliche Material abfiltriert. Nach Eindampfen des Filtrates und Umkristallisation aus Äthylacetat/ Diäthyläther erhält man das i-Isopropyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion vomSmp.212-214°C.
Beispiel 5
i-lsopropyl^-methyl^-phenylchinazolin-2(lH)-thion
Zu einer Lösung von 3,5 g Ammoniumisothiocyanat in 100 ml Aceton werden bei Raumtemperatur tropfenweise 6,2 g Benzoylchlorid gegeben. Die erhaltene Suspension wird 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und mit 10 g4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon (hergestellt nach dem in Beispiel 2a beschriebenen Verfahren) versetzt Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand in 500 ml Tetrahydrofuran löst Zu der so erhaltenen Lösung werden 50 ml 2 N Natriumhydroxid gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde.auf einem Dampfbad erhitzt Zur Entfernung des Lösungs-
Beispiel 7
1-lsopropyl-4-phenyl-7-methylchinazolin-2-(1H)-thion
5,1 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon, hergestellt gemäß Beispiel 2a, werden in 30 ml Eisessig gelöst, worauf man die Lösung mit 3,0 g Ammoniumthiocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden auf 70°—900C erwärmt. Man setzt weitere 3,0 g Ammoniumthiocyanat zu und erwärmt für weitere 24 Stunden auf 90° —1100C Das Gemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, und man erhält dabei ein dunkelrotes öl, welches nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Diäthyläther das 1-lsopropyl-4-phenyl-7-methylchinazolin-2(1 H)-thion vom Smp. 190-1920C ergibt.
Beispiel 8
Beschreibung einer Tablettenzusammenseizung
1 -lsopropyl-4-phenylchinazolin-
2(1H)-thion 50 g Tragacanth 2 g
Lactose 39,5 g Maisstärkepulver 5 g
Talk 3 g
Magnesiumstearat 0,5 g
Alkohol SD-30
Dest. Wasser
in notwendigen Mengen
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab.
Die nachfolgenden Vergleichsversuche zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber denen der FR-PS 15 20 743.
Vergleichsversuche Beanspruchte Verbindungen
Beispiel R
ED50 mg/kg LD50 mg/kg
7-CH3
6-OCH3
11 und 21*)
>1000 >1000
*) Dieser Wert wurde zweimal erreicht
Ii 12
Verbindungen der PR-PS 15 20743 X
Bei
spiele		 X R/R, CD50
mg/kg		 LD51,
mg/kg
1 CH, 6-Cl 50-72 > 1100
6 CH3 6-OCH, >100 -
7 CH3 7-CI >100 >500<IOOO
9 CH3 6-CI,
8-CH,		 72 >1000
Phenylbutazon
ED5n (mg/kg) = 35-55 LD50 (mg/kg) = 323 + 113.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. l-Isopropyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinthione der allgemeinen Formel· I
(D
10
15
20
in der R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe in 7-Stellung oder eine Methoxygruppe in 6-Stellung bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
30
DE1932401A 1968-07-01 1969-06-26 l-Isopropyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinthione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1932401C3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74180568A 1968-07-01 1968-07-01
US81638369A 1969-04-15 1969-04-15
US81947769A 1969-04-25 1969-04-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1932401A1 DE1932401A1 (de) 1970-01-08
DE1932401B2 DE1932401B2 (de) 1979-08-16
DE1932401C3 true DE1932401C3 (de) 1980-04-17

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