DE1932402A1 - Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1932402A1 DE19691932402 DE1932402A DE1932402A1 DE 1932402 A1 DE1932402 A1 DE 1932402A1 DE 19691932402 DE19691932402 DE 19691932402 DE 1932402 A DE1932402 A DE 1932402A DE 1932402 A1 DE1932402 A1 DE 1932402A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft Chinazolinderivate der allg. Formel I, worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe oder Alkylthiogruppe mit 1 - 4 @ohlenstof@stomen, die Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, n für 1 oder 2 steht, wobei -falls n für 2 steht - die Reste H, welche gleich oder verschieden sein können, dann Jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe irit 1 - 5 Kohlenstoff, oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohleilstoffatomerl bedeuten, R1 für eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Propargylgruppe steht, R2 eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe der allg. Formel Ii bedeutet worin Y für Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 -4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe steht und Y1 Wasserstoff, Fluor, Chlor Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. sowie Verrahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R, R2 und n die obige Bedeutung haben und R'1 R'1 die gleiche Bedeutung besitzt wie R1, mit der Ausnahme, dass es keine tertiäre Alkylgruppe sein kann, bei welcher das tertiäre Kohlenstoffatom direkt an das Stickstoffatom gebunden ist, Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa, worin R, R'1, R2 und n obige Bedeutung haben, 1) mit C1-2-Alkylchlorcarbonaten.
  • 2) mit C1-5-Alkylcarbamaten bei Temperaturen oder 140 oder 3) mit 1,1'-Carbonyldiimidazolen cyclisiert, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ib, worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt und R1 entweder eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen1 eine Allyl- oder Sropargylgruppe bedeutet, m für 0 oder 1 steht und R' Fluor, Chlor.
  • oder Brom bedeutet. oder worin R1" für eine Isopropylgruppe steht, R' Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeutet und m für 1 oder 2 steht, wobei jedoch - falls m für l steht - R' dann kein Halogen ist und -falls m für 2 steht - die Substituenten R', welche gleich. oder zwar schieden sein können, dann Fluor. Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppemit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Verbindunge der allg. Formel IIIb, worin ', R1", lE> F2 und m obige Bedeutung besitzen, mit Phosgen cyclisiert oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel Ic, worin R2 die obengenannte Bedeutur, @at, R" für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstof atomen, eine Alkoxygruppe wft 1 - 1, Kohlenstoffatom die Nitr-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe steht und n die oben genannte Bedeutung hat, wobei jedoch - falls n für 2 steht - die Substituenten R", welche gleich oder verschieden sein können, ca jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 lenstoffatomen bedeuten und R"1' für eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen steht, Verbindungen er allg. Formul IV, worin R", R1"', R2 und n obige Bedeutung haben, oxidiert oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel ld, Worin R2 und n obige Bedeutung haben und R"' die gleiche Bedeutung besitzt wie R, mit der Ausnahme, dass es für keine Cyanogruppe stehen kann, Verbindungen der allg. Formel V, worin R1, R2, R"' und n obige Bedeutung habon, bei Temparaturen zwischen 10° und urid 150 hydrolisiert oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel le, worin RIV Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 @ohlenstoffatomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht. wobei gedoch -falls n für 2 steht - lediglich einer der Substituenten RIV ein Halogen oder ein verzweigtkettiger Substituent sein kari und der Substituent RIV in Stellung 5 oder 8 nicht verzweigtkettig ist, ------------------------- R1"' die obengenannte Bedeutung besitzt und Y'1 für Wasserstoff. Fluor, Chlor, Brom, eine ----------------------- Alkylgruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen steht, Verbindungen der allg. Formel Vi, worin RIV, n, R1"' und Y1 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, oxydiert.
  • Die erste Variante des Verfahrens a), gemäss der Verbindungen der allg. Formel IIIa mit Methylchlorcarbonat oder Aethylchlorcarbonat, vorzugsweise Aethylchlorcarbonat, umgesetzt werden, wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 300 und 1500C, vorzugsweise 600 und 1000C, durchgeführt, Die Umsetzung kann in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels erfolgen, wobei man zweckmässigerweise einen aromatischen Kohlenwasserstoff verwendet, wie Benzoyl. Toluol oder Xylol, wobei Benzol bevorzugt wird. Als Lösungsmittel ist ferner auch Dioxan geeignet. Das Molverhältnis zwischen dem Chlorcarbonat und der Verbindung der allg. Formel IIIa ist nicht kritisch, die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise mit einen ziemlichen Ueberschuss an Chlorcarbonat durchgeführt. Die Reaktionszeit kann beispielsweise eine halbe Stunde bie zu 10 Stunden betragen und liegt insbesondere zwischen 1 und 4 Stunden. Die Cyclisierung mit dem Chlorcarbonat erfolgt gewünrchtenfal@@ in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beisplelsweise einer anorganischen Base.
  • wie Natriumcarbonat oder @aliumcart. oder eines tertiären Amins, wie Trialkylamin oder Pyridin, wobei Triasthylarim bevorzugt wird.
  • Die zweite Variante des Verfahrens a) wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 1400 und 2000C, vorzugsweise 160° und 100C, durchgeführt. Das Molverhaltnis zwischen dem Alkylcarbamat, vorzugsweise Urethan, und den Verbindungen der allg, Formel lila ist nicht kritisch. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise wird ein ziemlicher Ueberschuss an Carbamat verwendet, weicher gleichzeitig als bevorzugtes Lösungsmittel für die Umsetzung dient. Andere geeignete, unter den Reaktionsbedingungen inerte, hochsiedende organische Lösungsmittel können jedoch auch wahlweise oder zusEtzlich verwendet werden Die Reaktionszeit beträgt beispielsweise 1/2 bis 10 Stunden, und sie liegt normalerweise zwischen 1 und 4 Stunden. Die Cyclisierung mit dem Carbamat wird am besten in Gegenwart einer Lewis-Säure als Reaktionskatalysator durchgeführt.
  • Die Menge an Lewis-Säure beträgt vorzugsweise etwa 5% bis 20%, bezogen auf das Gewicht dar im Reaktionsgemisch vorhandenen Verbindungen der allg. Formel IIIa. Zinkchlorid wird als Katalysator bevorzugt.
  • Bei der dritten Variante des Verfahrens a) arbeitet man zwccX-mässigerweise bei Temperaturen zwischen 200 und 1200C, vorzugsweise 600 und 900 C. Die Umsetzung wird vorzugsweise ir einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmit tel durchgeführt, zweckmässigerweise in eie aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, wobei man insbesondere Benzol verwendet. Das Molverhältnis zwischen dem l,l'-Carbonyldiimidazol und der Verbindung der allg. Formel lila ist nicht sonderlich kritisch. vorzugsweise verwendet ran Jedoch einen Ueberschuss an 1,1'-Carbonyldiimidazol.
  • Das Verfahren b) wird zweckmässigerweise bei Temparaturen zwischen 0° und 50° C, vorzugsweise 10° und 30° C, durchgeführt.
  • Die Umsetzung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, zweckmässigerweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoof. wie Benzol, Toluol oder Xylol, wobei man Benzol bevorzugt. Das Molverhältnis von Phosgen zu der Vorbindung der allg. Formel IIIb ist nicht sonderlich kritisch, vorzugsweise verwendetma jedoch einen ziemlichen Ueberschuss an Phosgen. Gewanschtenfalls arbeitet man bei dicsem Verfanren in Gegenwart ein.s säurebindenden Mittels. wie beispielsweise einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder eines tertiären Amins, wie Trialkylamin oder Pyridin, wobei man Triaethylamin bevorzugt.
  • Das Verfahren b), welchcs allgemein bevorzugt wird, bietct noch den besonderen. Vorteil, dass es sich auch zur Herstellung von Verbindungen. der allgemeinen Formel I verwenden lässt, bei denen ein tertiäres Xohlenstoffatom direkt an das Stickstoffatom des Rings gebunden ist.
  • Beim Verfahren arbeitet man zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temparaturen zwischen 0° C und 1200C. vorzugsweise 150C und-1000 C und insbesondere 15° C und 330 C. die Oxydation kann unter Verwendung jedes für die Umwandlung einer organischen Aminogruppe in eine Iminogruppe geeigneten Oxydationsmittels durchgeführt werden, und man verwendet hierzu beispielsweise ein Alkalipermanganat, wie Natrium- oder Kaliumpermanganat, Mangandioxid oder Quecksilber-II-acetat, wobei Mangandioxid bevorzugt wird Als Losungsmittel eignen sich ar@matische @ösungsmittel wie Benzol und acyclische oder cyclische Aether, wie Dioxan, sowie niedere Ketone, wie Aceton.
  • Die Durchführung des Verfahrens d) erfolgt vorzugsweise durch alkalische Hydrolyse von Verbindungen der allg. Formel V bei.
  • Temperaturen zwischen 50° C und 150°C, vorzugsweise 80° und 1200 C. Bevorzugt werden für diese alkalische Hydrolyse Alkalihydroxide verwendet, wie Natrium- oder Kaliumhydroxide. Die Reaktion kann zweckmässigerweise in einem wässrigen Lösungsmittelmedium durchgerührt werden, bestehend aus Wasser und einem unter den Reaktionsbedingungen inerten mit Wasser-mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, wie Aethanol, oder einem cyclischen Aether, wie Dioxan, wobei letzteres bevorzugt wird.
  • Das Verfahren d) kann ferner durchgeführt, werden durch oxydative Hydrolyse von Verbindungen der all. Formel V in.einen wässrigen Medium bei Temperaturen zwischen 10° C und 800 C, vorzugsweise 150 C und 600 C. Die oxydative Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem alkalischen Medium unter Ver-, wendung eines Peroxids, vorzugsweise eines Hydroperoxids, und fnsbesondere von Wasserstoffperoxid. Das Peroxid setzt. man vorzugsweise in mässigem Ueberschuss ein, insbesondere in einem Ueberschuss von 1,5 bis 4 Moläquivalenten. Zur Schaffung eines alkalischen Mediums eignet sich ein Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und man verwendet dieses in einem ziemlichen Ueberschuss. Die -alkalische oxidative Hydrolyse wird zweckmässigerweise in einem wässrigen Lösungsmittelmedium durchgeführt, bestehend aus Wasser und einem unter den Reaktionsbedingungen interten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol -oder- einem cyclischen Aether. Wahlweise- kann man die oxydative Hydrolyse auch in saurem Medium durchführen, .in-cman eine organische Persäure verwendet, wie Peressigsäure. Das saure Medium bildet man vorzugsweise durch wässrige Essigsäure, die vorzugsweise in zimelichem Ueberschuss verwendet wird.
  • Ein ähnliches Lösungsmittel wie für die alkalische oxydative -Hydrolyse lässt sich auch hier für die saure oxydative Hydrolyse verwenden Gemäss dem Vorfahren cyarbeitet man zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel. bei Temperaturen zwischen 0° C und 600 C, vorzugsweise 150 C und 40° C. Das Verfahren wird vorzugsweise in wässrigem medium durchgeführt, wobei man als Oxydationsmittel eine wåssringe Lösung eines Alkalipermanganats verwendet, wie Natrium- oder Kaliumpermanganat. wobei letzteres bevorzugt wird. Als organisches Lösungsmittel eignet sich beispielsweise ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol, oder ein acyclischer oder cyclischer Aether, wie Dioxan, bzw. ein niederes Keton, wie Aceton.
  • Die nach obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der allg.
  • Fornel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
  • Bestimmte Verbindungen der allg. Formeln IIIa und IIIb, die man als Ausgangsstoffe für die Verfahren a) und b) verwenden kann, sind neu, nämlich diejonigen der Formel IIIc, worin RV Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffato.-.en bedeutet, m' für 0 bwz. 1 oder 2 steht, wobei falls m' für 2 steht - die Substituenten RV dann gleich oder verschieden sein können, Y' Fluor, Chlor, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und m11 für O bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m" für 2 steht - die Substituenten Y' gleich oder verschieden sein können.
  • Die Verbindungen der allg. Formel IIIc können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allg. Formel VIIa, worin RV, m', Y' und m" die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Ammoniak umsetzt Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem geschlossenen Reaktionsgefäss unter wasserfreien Bedingungen und bei erhöhten Temperaturen und Drücken durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise 100° C bis 200 ° C. vorzugsweise 110° C bis 1500 C. Es empfiehlt sich als Katalysator eine Lewis-Säure zu verwenden, wie Zinkehlorid. Vorzugsweise arbeitet man ferner mit einem Ueberschuss an Ammoniak als Lösungsmittel, es kann jedoch zusätzlich auch ein weiteres Lösungsmittel verwendet werden wie z.B. Dioxan.
  • Die Verbindungen der allg. Formel IIIc lassen sich ferner herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel VIIIa, worin RV und m' obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der allg.
  • Formel IX, worin Q für Lithium oder einen Rest -MgX steht, in welchem X Chlor, Brom oder Jod darstellt, und yf sowie m" die obige Bedeutung besitzen, wobei man. das so erhaltene Reaktionsprodukt dann in bekannter Weise einer alkalischen Hydrolyse unterwirft.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel VIIIa mit Verbindungen der allg. Formel In erfolgt vorzugsweise bei Zimmerorganlscnen temperatur in einem inrten/Losungsmittel, wie Diaethylaether.
  • Als Verbindung der allg. Formel IX verwendet man vorzugsweise eine Lithiumverbindung. Das dabei erhaltende Reaktionsgemisch wird zweckmässigerweise direkt in an sich bekannter Weise durch alkalische Hydrolyse weiterverarbeitet, indem man das Reaktionsgemisch einfach auf Eis giesst.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel IIIc können in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der allg. Formel VIIIa lassen sich in bekannter Weise durch Tosylierung, Isopropylierung und Detosylierung von Verbindungen der allg. Formel Xa herstellen, worin RV und m' obige Bedeutung besitzen.
  • Verbindungen der allg. Formel VIIIa werden jedoch vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel Xa mit Verbindungen der allg. Formel XI, worin X' für Brom oder Jod steht.
  • Dieses Verfahren bildet ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, wie einem Alkalicarbonat,durchZeführt, um so das während der Reaktion freigesetzte Wasserstoffhalogenid aufzunehmen. Die Umsetzung kann erfolgen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lö'sungsmittel, wie Dioxan, Benzol oder Toluol.
  • Die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch nicht notwendig, sondern es lasst sich hierrür vorzugsweise auch ein starker Ueberschuss an Verbindungen der allg. Formel XI verwenden.
  • Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, die nicht unbedingt kritisch ist, jedoch vorzugsweise zwischen 790 C und 1400 C. insbesondere zwischen 800 C und 1000 C, liegt.
  • Die verbleibenden Verbindungen. der allg. Formel IIIa und IIIb können analog zu dem oben für die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel IIIc beschriebenen Verfahren gewonnen werden.
  • Diejenigen Verbindungen der allg. Formel IIId, worin RYi .qasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Fohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, n die obengenannte Bedeutung besitzt, wobei - falls n -für 2 steht - die Substituenten RVI gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, und R1 und R2 obenenannte Bedeutung besitzen, welche ausserhalb des Umfanges der allg. Formel IIIc liegen, lassen sich analog zu dem oben für die Herstellung von Verbindungen der allg. Formel IIIc beschriebenen zweiten Verfahren gewinnen, und zwar aus Verbindungen der allg.
  • Formel VIII, worin RVI und n die oben genannte Bedeutung besitzen,weiche nicht von der allg. Formel VIIIa erfasst werden.
  • Die Verbindungen der allg. Formel VIII, welche nicht von der allg. Formel VIlla erfasst werden, können hergestellt werden aus Verbindungen der allg. Formel X, worin RVI und n obige Beaeutung besitzen, welche nicht erfasst werden; von der allg.Rx; melXa, und zwar analog zu einem der oben für die Herstellung der Verbindungen der allg. Formel VIIIa beschriebenen Verfahren.
  • Die Verbindungen der allg. Formel X sind bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden. Erfindungsgemäss können die Verbindungen der allg. Formel X jedoch hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der allg. Formel XII, worin RVI obige Bedeutung hat.
  • Die Reduktion von Verbindungen der allg. Formel XII kann nach irgendeinem bekannten Verfahren durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion in einem wässrigen sauren edium unter Verwendung eines reduzierenden Metalls. wie beispielsweise Zink, Zinn oder vorzugsweise Eisen. Geeignete Säuren sind Essigsäure oder vorzugsweise Salzsäure. Die Reduktion wird vorzugsweise bei Temperaturen --------------------------------- zwischen 500 und 100° C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser und niedere Alkanole, insbesondere Aethanol, sowie. Mischungen hieraus. Eine andere bekannte Verfahrensweise stellt die katalytische Hydrierung unter Verwendung von Raney Nickel, Palladium oder Platin dar, wobei man in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol oder Dioxan, arbeitet.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel XII, indem man Verbindungen der allg. Formel XIII, worin RVI und n obige Bedeutung besitzen und X" für Fluor,Chlor oder Brom steht, mit Kupfer-I-cyanid umsetzt und den dabei erhaltenen Kupferko2nplex zersetzt.
  • Die Umsetzung von Vorbindungen der allg. Formel XIII mit Kupfer-I-cyanid wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Läsungsmittels durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann beispielsweise 100° C bis 200° C, vorzugsweise 130° C bis 180° C, betragen. Als bevorzugte Lösungsmittel verwendet man solche, die innerhalb des bevorzugten Bereiches der Reaktionstemperaturen sieden, so dass man unter Kückfluss arbeiten kann, z.B. Dimethylacetamid oder Dimethylformamid. vorzugsweise Dimethylacetamid. Das Molverhältnis von Kupfer-I-cyanid zu den Verbindungen der allg. Formel XIII in dem Reaktionsgemisch ist nicht kritisch; normalerweise liegt es bei etwa der stöchiometrisch zur Bildung des gewünschten Produktes erforderlichen Menge bis hinaus zu einem schwachen Ueberschuss. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 10 Stunden. Der Substituent X" bei Verbindungen der allg. Formel ist vorzugsweise Chlor. Die Zersetzung des entstandenen Kupferkomplexes kann beispielsweise durch Zugabe von Methylenchlorid erfolgen.
  • Die Verbindungen der allg. Formel XIII sind entweder bekannt oder kennen in bekannter Weise hergestellt werden.
  • Neben ihrer Eignung als Ausgangsprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel VIII können die Verbindungen der allg. Formel X auch zur herstellung anderer Verbindungen verwendet werden, wie der entsprechenden 2-Aminobenzophenone, und zwar durch bekannte Umsetzung mit einem Grignard-Reagenz. Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der a. -. Formel X aus Verbindungen der allg. Formel XIII unter nachfolgender Reduktion der Verbindunger der allg. Formel XII stellt einen hierfür besondersgeeigneten Weg dar, insbesondere wenn man ihn mit den bisher erforderlichen aufwendigen, vielstufigen Weren vergleicht.
  • Die so hergestellten Verbindungen der allg. Formel IIIa und IIIb können nach bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der allg. Formel IV, welche als Ausgangsprodukte für das Verfahren c) verwendet werden, lassen sich herstellen, indem man 1) Verbindungen der allg. Formel XTV, worin :iirl , IV und n obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Formel XV, worin R2' eine Phenylgruppe odereine substituierte Pnenylgruppe der allg. Formel IIa bedeutet, in der U" für Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgrupe steht une Y"1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei erhöhter Temperatur unter nahezu wasserfreien Bedingungen umsetzt;, wobei man Verbindungen der allg. Formel IVa erhält, worin RIV, n, R1"' und RS obige Bedeutung haben, oder 2 2) Verbindungen der allg. Formel XVI, worin RIV, fl1,,1 und n obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Forel XVII, worin R2 obige Bedeutung besitzt und Q' für Lithium oder eine MgX"'-Gruppe steht, worin X"' Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart; eines unter den Reaktionsbedingun gen inerten organischen Lösungsmittel.,und unter nachfolgender Hydrolyse des dabei erhaltenen Reaktionsproduktes umsetzt, wobei man Verbindungen der allg. Formel IVb erhält, worin RIV, R1"', .R2 und n obige Bedeutung besitzen; oder 3) Verbindungen der allg. Formel XVIII, worin R", R1"', R2 und n obige Bedeutung besitzen, mit Isocyansäure der allg.
  • Formel XIX umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen der allg. Formel XXX worin R", R1"', R2 und n obige Bedeutung haben, cyclisiert, wobei man Verbindungen der allg.
  • Formel IV erhält.
  • Das Verfahren 1) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 1200C, vorzugsweise 50 und 1000C,durohgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart einer Säure als Katalysator und Wasserabspaltungemittel, wobei diese Säure mit den Verbindungen der allg. Formeln V und XVI nicht in Reaktion treten soll. Hierzu geeignete Säuren sind Arylsulfonsäuren oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure und vorzugsweise Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure b 1. Triflueressigsäure oder wasserfreie Salzsäure,in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Aethanpl. Die vorhandene Säuremenge sollte, bezogen auf die-Verbindung der allg. Formel XV, ein Moläquivalent nicht allzusehr überschreiten, und sie beträgt vorzugsweise 0,005 bis 0,5 Moläquivalente. Da:: Verfahren wird am besten unter nahe zu wasserfreien Bedingungen und in einem unterden Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei man vorzugsweise ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol, verwendet. Die Reaktionszeit kann beispiels weise zwischen 1 und 50 Stunden liegen.
  • Das Verfahren 1) eignet sich besonders zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVd, worin die Substituenten RdIV, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine. Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch höchstens einer der-Substituenten RIV für Halogen oder einen verzweigtkettigen Rest steht, und R1" obige Bedeutung besitzt.
  • Das Verfahren 2) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -40 und +50°C, vorzugsweise 10 und 350C, und insbesondere bei Zimmertemperatur (200) durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem organischen acyclischen oder cyclischen Aether, wie Tetrahydrofuran. Das Molverhältnis zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel XVII und dem Chinazolinon der allgemeinen Formel XVI ist nicht; sonderlich kritisch. Es empfiehlt sich einen Ueberschuss an Verbindungen der allgemeinen Formel XVII zu verwenden, wobei diese Verhältnis vorzugweise bei etwa :1 bis 30:1, insbesondere bei 5:1 bis 20:1 liegt. Lithiumverbindungen der allgemeinen Formel XVII werden bevorzugt. Die Reaktionszeit kann beisnielsweise 15 Minuten bis 5 Stunden betraen. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, worauf dann die alkalische Hydrolyse in bekannter Weise erfolgt. Diese kann beispielsweise so vorgenommen werden, dass man das entstandene Reaktionsgemisch mit wasser versetzt.
  • Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII mit Isocyansäure gemäss Verfahren 3) arbeitet man zweckmässigerweise in einem sauren wässrigen Medium bei Temperaturen säure zwischen etwa 0 und BOOC, vorzugsweise 15 und 550C. Die Isocyan/ wird vorzugsweise in situ hergestellt, indem man die Reaktion in saurem Medium durchfilhrt, und zwar unter Verwendung eines wasserlöslicnen Salzes der Isoeyansäure der allgemeinen Formel XXI, worin M ein Kation bedeutet, so dass In saurem Medium Isocyansäure entsteht. Das Ration M stellt zweckmässigeraseise ein Alkali dar, wie Natrium oder Kalium, ein Erdalkali, wie Calcium, oder Ammonium, wobei Kalium bevorzugt wird. Zur Bildung des sauren Reaktionsmediums und in situ-Herstellung der gewUnschten Iso- -cyansäure aus dem Salz der allgemeinen Formel XXI wird vorzugsweise eine starke anorganische Säure verwendet, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder eine organische Säure, wie vorzugsweise Essigsäure.
  • Die Cyclisierung von Verbindungen der allg. Formel XX bedingt im Wesentlichen die Abspaltung der Elemente des Wassers und wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und unter sauren Bedingungen durchgeführt. Geeignete Temperaturen liegen beispielsweise zwischen 80 und 1500C, vorzugsweise 95 und 1200C, Zur Wasserabspaltung verwendet man zweckmässigerweise eine starke anorganische Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder eine organische Säure, wie vorzugsweise Essigsäure. Man kann Wasser als einziges Reaktionsmediumverwenden, je nach tlcri Erfordernissen lassen sich jedoch auch verschiedene weitere Lösungsmittel zusetzen, wie Aethanol, um so eine optimale Löslichkeit sicherzustellen.
  • Nach einer bevorzugten Arbeitsweise zur Durchführung des Verfahrens 3) werden die intermediär entstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel XX nicht isoliert, sondern das rohe Reaktionsprodukt der ersten Stufe wird direkt durch Cyclisierung weiterverarbeitet.
  • Die als Ausgangsstoffe fiir das Verfahren 1) verwendeten verbindungen der allgemeinen Formel XIV sind entweder bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt worden. Nach einem hierzu bevorzugten Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin RIV, R1"' und n obige bedeutung besitzen, mit Isocyansäure der allgemeinen Formel XIX umgesetzt.
  • Die Isocyansäure kann in situ ähnhlich zu Verfahren 3) hergestellt werden, indem man die Reaktion beispielsweise in saurem Medium durchführt und anstelle der Isocyansäure ein Alkaliisocyanat verwendet. Hierzu geeignete Säuren sind aliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise Essigsäure. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 500C in einen unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, durchgeführt. Auf diese Weise kann man mit einem Ueberschuss an Essigsäure arbeiten.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV lassen sich ferner herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIImit Nitroharnstoff. Man arbeitet hierbei zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200C in einem inerten orrn;anischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol, wie Aethanol.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formal XXII sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt wer den. Nach einer bevorzugten Arbeltsweise w@@@@ n Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII, worin RTV und n obige Bedeutung, besitzen, tosyliert, alkyliert und detosyliert. Verbindungen der allgemeinen Formel XXII, worin R1"' eine verzweigtkettige Alkylgruppe ist, deren Verzweigung an dem an das Aminestickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom austrit@, wie dies bei Verbindungen der Fall ist, in welchen R1"' für eine Isopropylgruppe steht, lassen auch ferner durc'l direkte iXill Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel ##### mit einem entsprechenden Alkylhalogenid herstellen.
  • Die als Ausgangsstoffe für das Vorfahren 2) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XVI sind entweder bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt; werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI lassen sich auch herstellen durch Un-IV setzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV, worin R R1' und n obige Bedeutung besitzen, mit Harnstoff bei erhöhter Temperatur. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 250°C, vorzugsweise zwischen 100 und 2000C, Am einfachsten arbeitet man dabei in Abwesenheit eines Lösungsmittels in incrter Atmosphäre, wie z.B. unter Stickstoff. Die Reaktion kann ebenfalls- in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.
  • Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 3) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII sind entweder bekannt oder lassen sich in bekannter Weise herstellen. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise reduziert man ein entsprechendes 2-Amino- -benzophenon mit Natriumborhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie dies beispielsweise in der Literatur von G.N. Walker, J. Org. Chem., 27, 1929 (1962) beschrieben ist.
  • Die nach obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinden Formel IV können in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
  • Die als Ausgangsprodukte fUr das Verfahren d) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich herstellen, indem man 4) Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R R1, R2 und n obige Bedeutung haben, niit Säurechlorid oder -bromid und einem Isothiocyanat de allgemeinen Formel XXV, worin M' für ein Alkali-, Erdalkall- oder Ammoniumkation steht, oder mit dem Reaktionsprodukt aus einem solchen Säurehalogenid und einem Isothiocyanat umsetzt, oder 5) Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Isothiocyansäure umsetzt.
  • Das Verfahren 4) wird zweckinässierweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 10 und 800 C, vorzugsweise 30 und 70° C, durchgeführt. Wie bereits gesagt, kann man dabei so vorgehen, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit dem Reak-oder -bromid tionsprodukt aus Säurechlorid / und einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel XXV umsetzt, und vorzugsweise bringt man zuerst das Säurehalogenid und die Verbindung der allgemeinen Formel XXV zur Reaktion und versetzt das dabei entstandene Reaktionsgemisch dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII. Die Umsetzung des Säurehalogenids und der Verbindung der allgemeinen Formel XW verläuft exotherm, und sie wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 300 C gestartet.
  • Selbstverständlich sollten die verwendeten Säurehalogenide keine Substituenten oder funktionelle Gruppen tragen, die das Verfahren stören. Geeignete Säurehalogenide sind beispielsweise Acetylchlorid oder Benzoylchlorid, wobei letzteres bevorzugt wird. Als Verbindungen der allgemeinen Formel XXV verwendet man am besten diejenigen, welche mit dem Säurchalogenid am leichtesten reagieren. Zweckmässigerweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XXV Natrium- oder Amm@niumis@thiocyanate, wobei letztere bevorzugt werden. Als Lösungsmittel eignen sich niedere Ketone oder cyclische Aether,-wobei Aceton bevorzugt verwendet wird. Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel VIIII bestimmte Substituenten tragen, beispielsweise wenn R eine Alkylgruppe bedeutet, wie bei 4-Me thyl-2-isopropylaminobenzophenon, so kann die Reak tIO?I zu einem Substanzgemisch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel V und einem nieht-eyclisierten Zwischenprodukt führen, wobei letzteres sogar im Ueberschuss vorharden sein kann. In solchen Fallen sollte das Substanzgemisch mit einer starken Base bei erhöhter Temperatur behandelt w.rden, wodurch das vom her nicht-cyclisierte Zwischenprodukt zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel V in hoher Ausbeute cyclisiert.
  • ------ Eine derartige Behandlung erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 60 und 100° C in Gegenwart eines Alkalihydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und in einem wässrigen Lösungsmittelmednum, bestehend aus Wasser und eInem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem cycliscnen Aether, wie Dioxan. Das Verfahren h) eignet sich insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, se4 welchen Y und/oder Y1kein Substituent in ortho-Stellung ist.
  • Das Verfahren 5) wird zweckmässi.erweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1500 C, vorzugsweise zwischen 100 und 1400 C, durchgeführt. Da Isothiocyansäure bekanntlich instabil ist, sollte sie zweckmässigerweise in situ hergestellt werden. Hierzu arbeitet man in einem sauren Medium unter Verwendung eines Salzes der Isothiocyansäure der allgemeinen Formel XXV. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXV ist vorzugsweise ein Alkalisalz, z.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz, und insbesondere ein Ammoniumsalz. Um die gewünschte Isothiocyansäure in situ aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXV herzustellen, verwendet man als Säure vorzugsweise eine niedere Carbonsaure, zweckmässigerweise Essigsäure, welche gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden. Falls der Benzolring der Verbindungen der allgemeinen Formel VII einen 5-Nitro- oder 5-Trifluormethyl-Substituenten aufweist, so werden diese Verbindungen vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung eines entsprechenden 5-Nitro-(oder-trifluormethyl)-2-chlorbenzophenons mit einem geeigneten Amin (R1N112) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. eines Gemisches aus Kupfer und Kupfer-I-chlorid. Falls die Verbindung der allgemeinen Formel VII ein o-Ålkylaminobenzophenon mit verzweigtkettiger Alkylgruppe ist, wobei die Verzweigung an dem direkt an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, was insbesondere für eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIa gilt, kann sie zweckmässigerweise analog zu dem in der Belg. Patentschrift NrO 725.041 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, und zwar unter Verwendung eines entsprechenden o-Aminobenzophenons und eines Alkylbromids oder -jodids.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V können in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
  • Die als Ausgsngsstoffe für das Verfahren e) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Fcrmel VI lassen sich herstellen, indem man 6) Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI, worin RIV, R1' n und Y1 obige Bedeutung besitzen, mit Isothiocyansäure umsetzt, oder 7) Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII , worin RIV, R1"' und n obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der allge-1 meinen Formel XXVIII, worin Y1' obige Bedeutung besitzt, bei erhöhter Temperatur umsetzt.
  • Das Verfahren 6) wird vorzugsweise i.n saurem wässrigem Medium bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 50 bis 1500 C, vorzugsweise 70 bis 1100 C, durchgeführt. Analog ZU Verfahren 5) kann man dabei in saurem Medium unter Verwendung von Verdingungen der allgemeinen Formel XXV arbeiten. Das Kation M' ist vorzugsweise ein Alkali, wie Natrium, ein Erdalkali, wie Calcium, oder insbesondere Ammonium. Die zur Herstellung der gewünschten Isothiocyansäure aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXV vcrwendete Säure sollte vorzugsweise eine starke anorganische Säure sein, wie beispielsweise Schwefelsäure, Salpetersäure oder Salzsäure, wobei letztere bevorzugt wird. zusätzlich noch Gegebenenfalls kann/ein organisches Lösungsmittel verwendet werden, um so eine optimale LGslichkeit von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI in dem Wässrigen Reaktionsmedium sicherzustellen. Hierzu geeignete Lösungsmittel sind bekannt, es seien beispielsweise Methanol, Aethanol oder Dioxan erwähnt. Die Reaktionszeit für das Verfahren 6) liegt zweckmässigerweise zwischen 10 Minuten und 5 Stunden, und sie beträgt insbesondere 15 bis 60 Minuten.
  • Das Verfahren 7) wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt, zweckmässigerweise bei 30 bis 120° C, vorzugsweise 50 bis 100° C. Es empfiehlt sich, in Gegenwart einer Säure als Katalysator und unter wasserfreien Bedingungen zu arbeiten, so dtss es zur Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII und XXVIII kommen kann. Als Säure verwendet man dazu zweckmässigerweise ein starke Säure, welche gleichzeitig als Wasserabspaltungsmittel wirkt und ferner nicht wesentlich mit den Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII und XXVIII in Reaktion tritt. Hierzu eignet sich beispielsweise wasserfreie Salzsäure (Chlorwasserstoff in einem aromatischen Lösungsmittel), es können jedoch auch andere starke wasserabspaltende Säuren verwendet werden, wovu auch die organischen Säuren gehören, beispielsweise Arylsulfonsäuren oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, p-ToluolsulfonsSure oder Methansulfonsäure, wobei p-Toluolsulfonsäure bevorzugt wird, Die verwendete Säure menge kann Je nach der Säureart schwanken, und im Falle von Salzsäure wird zweckmässigerWeise ein ziemlicher Ueberschuss verwendet. Die Umsetzung wird zwecIanässgerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol. Die Reaktionszeit kann beispielsweise 1 bis 50 Stunden betragen.
  • Die so hergestellten Verbindungen der- allgemeinen Formel VI kennen in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
  • Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 7) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII lassen sich zweckmässiqerweise dadurch herstellen, dass man Verbindungen der allemeiwn Formel XXIX, worin R, n und H1' obige Bedeutung besitzen und A für den Säurerest eines Säurehalogenids steht, bei erhöhter Temperatur alkalisch hydrolysiert.
  • Hierzu arbeitet man zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 140° C, vorzugsweise 8,0 und 1200 C. Die Hydrolyse erfolgt zweckmässigerweise unter Verwendung von Alkalihydroxid, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittelmedium durchge filhrt werden, welches vorzugsweise aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel besteht, beispielsweise einem acyclischen oder cyclischen Aether, vorzugsweise Dioxan.
  • Zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX kann man gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel XXX, worin RIV, n und R1' obige Bedeutung besitzen, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel XXV und einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel XXXI, worin A obige Bedeutung besitzt und Z fUr Brom oder vorzugsweise Chlor steht, oder mit dem Reaktions- -produkt aus dem erwähnten Säurehalogenid und Isothiocyanat umsetzt.
  • Das Verfahren kann analog zu Verfahren 4) durebgefilhrt werden.
  • Die so hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX können aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. Eine vollständige Isolierung und/oder Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX-ist Jedoch nicht notwendig, da das erhaltene Reaktionsgemisch, welches schwankende Mengen an Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX enthält, direkt zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII weiterverwendet werden kann.
  • Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Insbesondere besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkung, was beispielswelse aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carragen induzierte Oedeme aurwiesen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt zwischen etwa 10 und 1000 mg gegeben in mehreren ( 2 bis 4) tägichen Dosen von etwa 3 bis 500 mg oder in Retardform.
  • Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, bei welchen R1 für eine Isopropylgruppe steht, sind im allgemeinen besonders stark entzündungshemmend wirksam.
  • Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung. verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiforrnen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
  • Als Hilfsstoffe werden verwendet z.'B.
  • für Tabletten und Dragées: Milchzucker, Stärke, Tal, Stearinsäure usw.
  • für Sirupe: Rohrzucker-, invertzucker-, Glucoselösungen und dgl.
  • für Injektionspräparate: Wasser, Alkanole, Glycerin, pflanzliche Oele una dgl Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
  • Es wurde ferner gefunden, dass auch die 2-Aminobenzophenonimine der allgemeinen Formel IIIc wertvole pharmakologische Wirkungen besitzen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIIc sind insbesondere analgetisch wirksam, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, so doss sie sich als Analgetika verwenden lassen.
  • Die tciglich zu verabreichendo Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel IIIc beträgt zwischen 300 und 2000 mg gegeben in mehreren (2 bis 4) täglichen Dosen von etwa 75 bis 1000 mg oder in Retardform.
  • Selbstverständlich können auch diese Verbindungen der allgemeinen Formel IIIc wieder in entsprechenden Arzneiformen verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Fond IIIc können in Form ihrer Säureadditionssalze herbestellt und isoliert werden Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind beispiels weise die Hydrochloride, Fumarate, Maleate, Formiate, Acetate, Sulfonate oder Malonate.
  • Die Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel IIIc lassen sich aus den entsprechenden freien Basen in bekannter Weise herstellen und umgekehrt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIIc können in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet werden, die gleich wirksam sind wie die rreien Basen.
  • Falls bei den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 dte Substituenten R oder Y1 für Alkyls bzw. Alkoxygruppen stehen, $0 sollten diese vorzugsweise 1 bis 3 bzw. 1 oder2 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Zweckmässigerweise sollten die Verbindungen der allgemeinen Formeln XIV, XXII, XXIII, XXVII, XXIX und XXX in Stellung 2 des Benzolringes keinen Substituenten aufweisen.
  • Beispiel 1: 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin a) 4-Methyl-2-nitrobenzonitril Ein Gemisch aus 100 g 4-Chlor-3-nitrotoluol, 60 g Kupfer-I-cyanid und 150 ml Dimethylacetamid wird 4 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das dabei erhaltene braune Gemisch giesst man auf 1000 ml Eiswasser, filtriert es zur Abtrennung des ausgefallenen dunkelbraunen Kupferkomplexes und zersetzt diesen dann durch Behandlung mit 600 ml Methylenchlorid unter .
  • Rühren bei Zimmertemperatur. Das unlösliche anorganische Material wird abfiltriert, worauf man das Filtrat über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet, mit 5 g A',rtivkohle und 50 g Aluminiumoxid behandelt und erneut zur Entfernung unlöslichen Materials abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der dabei erhaltene rohe kristalline Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus Diäthyläther das 4-Methyl-2-nltrobenzonltril vom Smp. 96-97° C.
  • b) 4-ethylanthranilonitril Eine Lösung von rohem 4-Methyl 2-nitrobenzonitril, hergestellt nach Beispiel la), in 1150 ml heissem Aethanol wird mit 290 ml konz. Salzsäure versetzt. Das entstandene Gemisch wird zum Sieden erhitzt und während 1 Stunde mit ins gesamt 75 g Eisenspänen, gegeben in 4 Portionen, versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird weitere 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert, - worauf man das Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von etwa 250 ml einengt Das Konzentrat wird dann mit etwa 1000 ml Wasser verdünnt, und man erhält ein festes kristallines Produkt, welches nach Abfiltrieren und anschliessendem Waschen auf dem Filter mit Petroläther (Sdp. 60-90° C) das 4-Methylanthranilonitril vom Smp. 88-90° C ergibt.
  • c) 2-Isopropylamino-4-methylbenzonitril Ein Gemisch aus 36 g 4-Methylanthranilonitril, 36 g Kaliumcarbonat, 0,5 g Kupferpulver und 120 ml 2-Jodpropan wird 8 Tage unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Der Ueberschuss an 2-Jodpropan wird im Vakuum abgedampft und der entstandene feste Rückstand dreimal mit Je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
  • Die vereinigten Extrakte werden durch 250 g Aluminiumoxid filtriert und im Vakuum einengt, wobei man das 2-Isopropylamlno-4-methylbenzonitril als niedrig schmelzenden, kristallinen Rückstand erhält.
  • d) 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin Eine Lösung von 5s22 g 2-Isopropylamino-4-methylbenzonitril in 40 ml Diäthyläther wird unter Rühren während eines Zeitraumes von etwa 10 Minuten bei Zimmertemeeratur zu einer Lösung von 90 Millimol Phenyllithium, gelöst in einem 50:50 Gemisch von Diäthyläther und Benzol, zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe rührt man weitere 15 Minuten und giesst die dabei erhaltene hellgelbe Lösung auf 200 ml Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, und man erhält das rohe 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin in Form eines gelben Oels.
  • Diese Verbindung wird dann mit Maleinsäure in bekannter Weise behandelt und ergibt das 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin-maleinat vom Smp. 119-1220 C.
  • Beispiel 2: 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin a) 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon Ein Gemisch aus 7 g 4-Methyl-2-aminobenzophenon, 6,35 g Ntriumcarbonat und 18,8 ml 2-Jodpropan wird unter Rühren und Rückfluss 3 Tage erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann mit 200 ml Benzol verdünnt und je zweimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Benzols eingeengt. Das hierbei erhaltene gelbe Oel löst man in etwa 10 ml Methylenchlorid und verarbeitet es säulenchromatographisch unter Verwendung von luminiumoxid (etwa 400 g) und Methylenchlorid weiter, wobei die erste Fraktion nach Einengen im Vakuum das 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon ergibt.
  • b) 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin Ein Gemisch aus 2,0 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon, 15 ml wasserfreiem Ammoniak (mit niedrigem Luftfeuchtigkeitsgehalt) und 2C mg Zinkchlorid wird in einem verschlossenen Reaktionsgefäss aus rostfreiem Stahl 3 Tage auf eine Temperatur zwischen 110 und 120° C erhitzt. Nach Abdampfen des überschüssigen Ammoniaks aus dem Reaktionsgemisch wird der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert, wobei man das c-Isoprcpylamino-4-methylbenzophenonimin in Form eines gelben Cels erhält.
  • Beispiel 3: 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Umsetzung mit Aethylchlorcarbonat: Ein Gemisch aus 5 g 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin, hergestellt nach Beispiel ld) oder 2b), 3 ml Aethylchlorcarbonat und 30 ml Benzol wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 70 ml Benzol verdünnt und dann zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum zu einem Rohprodukt eingedampft, welches säulenchromatographisch unter Verwendung von Aluminiumoxid und Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt wird. Nach Umkristallisieren des gereinigten Produktes aus Diäthyläther erhält man das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 135-137° C.
  • Umsetzung mit Aethylchlorcarhonat in Gegenwart eines Trialkylamin; Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei man dem Reaktionsgemisch jedoch ferner 6 ml Triäthylamin zusetzt. Nach Umkristallisation aus Diäthyläther erhält man das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 135-137° C.
  • Beispiel 4: 1-Isopropyl-4-,nhenyl-7-meth.rl-2(1H)-chinazolinon Umsetzung mit Urethan: Ein Gemisch aus 5 g 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin, hergestellt nach Beispiel 1 oder 2, und 10 g Urethan wird 2 1/2 Stunden auf 180-1900 C erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches nimmt man mit- 50 ml Methylenchlorid auf, filtriert vom unlöslichen Material ab und extrahiert das Filtrat mit 50 ml Wasser.
  • Nach Trocknen der organischen Phase, Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethylacetat/Diäthyläther (1:2) erhält man das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 135-1a7O C.
  • Umsetzung mit Urethan in Gegenwart einer Lewis-Säure: Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei man dem Reaktionsgemisch jedoch ferner noch 1 g Zinkchlorid zusetzt. Nach Umkristallisieren aus Aethylacetat/Diäthyläther (1:2) erhält man das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon in Form von Kristallen mit dem Smp. von 135-137°C.
  • Beispiel 5: 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Umsetzung mit Phosgen: Eine Lösung von 5 g 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin, hergestellt nach Beispiel 1) oder 2), in 50 ml Benzol wird bei einer Temperatur von 10° C mit 60 ml einer 12%igen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt. Die so entstendene Lösung lässt man noch etwa 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und extrahiert sie dann mit 50 ml 2N Natriumhydroxid. Nach Abtrennen der organischen Phase1 Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren aus Diäthyläther erhält man das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 135-137° C.
  • Beispiel 6: 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Umsetzung mit 1,1'-Carbonyldiimidazol: Setzt man das 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin, hergestellt gemäss Beispiel 1 oder 2, nit l,ltCarbonyldiimidazol unter Rückfluss in benzolischer Lösung um, so erhält man ebenfalls in guter Ausbeute das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 135-137° C.
  • Beispiel 7: Entsprechend der Verfahrensweise des Beispiels 3) und unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe in entsprechenden Mergen erhält man folgende Verbindungen: a) 6,7-Dimethyl-1-äthyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 176-180° C.
  • b) 1- Aethyl- 6- trifluormethyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Sublimationspunkt 180° C.
  • c) 1-Aethyl-6-methylthio-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 150-151° C.
  • d) 1-Methyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 197-198° C.
  • Beispiel Q: Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 4) und unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe in entsprechenden Mengenverhältnissen erhält man folgende Verbindungen: a) 1-Aethyl-6-methoxy-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
  • 138-142° C.
  • b) 1-Aethyl-6-nitro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
  • 214-215° C.
  • c) 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 141-143°C.
  • d) 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp 223-224° C Beispiel 9: Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5) und unter Verwendung entsprechender Aussgangsstoffe in geeigneten Mengenverhält nissen erhält man folgende Verbindungen: a) 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 141-143° C b) 1-Methyl-4-(p-chlorphenyl)-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
  • 122-123° C.
  • c) 1-Aethyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 183-185° C.
  • d 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
  • 223-224° C.
  • e) 1-Methyl-4-(p-methoxyphenyl)-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
  • 184° C.
  • f) 6-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-1-isopropyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 147-149° C.
  • g) 1-Isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 140° C.
  • h) 6-Chlor-1-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
  • 149-150° C.
  • i) 6-Nitro-1-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
  • 190-192° C.
  • k) 6-Methyl-4-phenyl-1-isopropyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 170-171° C.
  • l) 7-Methoxy-4-phenyl-1-isopropyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 137-138° C.
  • m 7-Chlor-1-äthyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp.
  • 187-188° C.
  • Beispiel 10: Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 6) und unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe in geeigneten Mengenverhältnissen erhält man folgende Verbindungen: a) 6-Cyano-1-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 125-128°--C.
  • b) 6,7-Dimethyl-1-äthyl-4-phenyl-2(1H)-chinaozlinon vom Smp. 176-1£0° C.
  • Beispiel 11: 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) N-Isopropyl-3-methylanilin 1) Eine Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und 2 gTriä.thylamin in 50 ml n-Propanol wird mit 1 g m-Toluidin in einer Portion versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und vom entstandenen Feststoff abfiltriert. Das hellbraune Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und das dabei erhaltene Oel mit 50 ml Diäthyläther behandelt. Nach Abfiltrieren gegebenenfalls entstandener Feststoffe wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Die Behandlung mit Diäthyläther wird, solange sich irgendein Feststoff abscheidet, wiederholt. Das dabei erhaltene Oel wird säulenchromatographisch weiterverarbeitet, wobei man die mit 75 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion sammelt und bei vermindertem Druck eindampft. Das dabei erhaltene N-Isopropyl-3-methylanilin siedet bei 1090 C / 51 mm Hg.
  • 2) Eine Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und 2 g Triäthylamin in 50 ml n-Propanol wird mit 1 g m-Toluidin in einer -Portion versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann 18 Stunden unter RückSluss-erhitzt und abgekühlt, worauf man von gegebenenfalls gebildeten Niederschlag abfiltriert. Das hellbraune Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das entstandene Oel mit 50 ml Petrolether (Sdp. 30-60° C) behandelt. Der hierbei gegebenenfalls gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei erhaltene Oel wird säulenchromatographisch weiterverarbeitet, die mit 75 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion gesammelt und unter.vermindertem Druck eingedampft. Das so gewonnene n-Isopropyl-3-methylanilin siedet bei 1090 C / 51 mm Hg.
  • b) N-Isopropyl-N- (m-tolyl )-harnstoff 1) Eine Lösung von 4,5 g N-Isopropyl-3-methylanilin in 20 ml obige Aethanol wird mit 4,1 g Nitroharnstoff versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch vorsichtig 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden am Dampfbad erhitzt und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit 200 ml siedendem Wasser behandelt und die wässrige Phase unter verringertem Druck bei etwa 600 C eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, zweimal mit 15 ml 10%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, die Lösung getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Petroläther erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff vom Smp. 89-900 C.
  • 2) Eine Lösung von 3,5 g N-Isopropyl-3-methylanilin und 1,6 g pulverisiertem Natriumcyanat in 25 ml Eisessig wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man zur besseren irchführung des Eindampfens von Zeit zu Zeit Chloroform zusetzt. Die so gewonnene halbfeste Substanz wird mit 150 ml Diäthyläther behandelt und der dabei erhaltene Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in so viel Petroläther aufgenommen, dass man ihn etwa bei Zimmertemperatur lösen kann. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, zweimal mit 15 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedamnft. Nach Umkristallisieren des weissen Feststoffes aus Petroläther erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff vom Smp. 89-91° C.
  • c) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon Eine Lösung von 1 g N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff, 0,4 g Benzaldehyd und einer katalytischen ee (etwa 10 m) n-Toluolsulfonsäure in 30 ml Benzol wird 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird einmal mit 10 ml 2N Natriumhydroxid und dreimal mit 12 ml 10%iger wässriger Natriumbisulfitlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Petroläther oder Cyclohexan erhält man das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 160-160,1° C.
  • d) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Ein Gemisch aus 0,4 g 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon, 0,5 g Magnesiumdioxid und 25 ml Benzol wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird durch Celit abfiltriert, zur Trockene eingedampft, in Methylenchlorid gelöst, mit Kohle behandelt und im Vakuum eingedampft, und nach Umkristallisieren des Rückstands aus Diäthyläther erhält man unter Zugabe von Pentan (1:15 das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2!1H)-chinazolinon vom Smp. 137-138° C.
  • Beispiel 12: 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin Ein Gemisch aus 63,8 g p-Chloranilin und 28,9 g Trimethylorthoformiat wird in einem Kolben hergestellt, der mit einer 76 cm langen Fraktionierlcolonne versehen ist. Das Gemisch wird unter Rühren tropfenweise mit 2 g konz. Schwefelsäure versetzt. Es wird anschliessend erhitzt, wobei man gegebenenfalls gebildetes Methanol aus dem Reaktionsgefäss abdestillieren lässt. Der Riickstand wird unter einem Druck von etwa 20 mm Hg destilliert, wobei. man bei einer Temperatur von etwa 130 bis 1400 C das N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin auffängt.
  • b) N-Methyl-4-chloranilin Ein Gemisch aus 8o g N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin und 200 ml 10%iger Salzsäure wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 50%iger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Das dabei angefallene Oel trennt man von der wässrigen Phase ab, worauf man letztere mit festem Natrlumcarbonat sättigt und zweimal mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit dem vorher gewonnenen Oel vereinigt, worauf man alles zusammen trocknet und dann eindampft. Die Destillation des Rückstandes bei einem Druck von 40 mm Hg ergibt das N-Methyl-4-chloranilin vom Sdn.
  • 143-144° C / 4C mm Hg.
  • c) 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon Eine Lösung von 0,5 g N-Methyl-N-(4-chlorphenyl)-harnstoff, hergestellt analog zu Verfahren b) des Beispiels 11), 0,25 g Benzaldehyd und einer katalytischen Menge von etwa 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 25 bis 30 ml Benzol wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zweimal mit 25 ml Wasser gwaschen, getrocknet und unter vermindertem.Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 400 ml Petroläther (Sdp. 30-60° C) behandelt,und nach Zugabe von etwa 10 ml Benzol erhält man so durch Umkristallisation aus dem Lösungsmittelsystem 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 184-187° C.
  • d) 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Gemäss der Verfahrensstufe-d) des Beispiels 11) und unter Verwendung von etwa gleichen Mengenverhältnissen erhält man nach Umkristallisation aus Aethylacetat die Verbindung 6-Chlor-lmethyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 223-224° C.
  • Beispiel 13: In analoger Arbeitsweise zu Beispiel 11) und 12) und unter Verwendung entsprechender geeigneter Ausgangsstoffe in etwa ähnlichen Mengenverhältnissen erhält man folgende Verbindungen: a) 5,7-Dimethyl-l-isopropyl-l[-phenyl-3,4-dShydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 156-160° C, welches anschliessend zum b) 6,7-Dimethyl-1-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 135-137° C oxidiert wird.
  • Beispiel 14: 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) 1-Methyl-2(1H)-chinazolinon Ein durch Zugabe von 15 g 2-Methylaminobenzaldehyd zu 15 g Harnstoff hergestelltes Gemisch wird gerührt und 15 Stunden unter Stickstoff auf 150° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in Methylenchlorid suspendiert und mit Wasser extrahiert.
  • Man verdampft das Methylenchlorid im Vakuum, löst den Rückstand in wässriger Salzsäure auf, filtriert ab und fällt erneut durch langsame Zugabe von Natriumhydroxidlösung aus. Der dabei erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man das 1-Methyl-2(1H)-chinazolinon in einer Form erhält, dass es sich für das nachfolgende Verfahren b) verwenden lässt. Das Produkt kann auch in 15 Chloroform enthaltendcm Methanol gelöst werden, wobei man dann nach Sättigen dieser Lösung mit Chlorwasserstoff durch Filtration das 1-Methyl-2(1H)-chinazolinon-hydrochlorid vom Smp. 233-235° C erhält.
  • b) 1-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon Zu einer Lösung von 1 g l-Methyl-2(lH)-chinazolinon in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird eine Lösung (2M) von 5,0 ml Phenyllithium in BenzoljDiäthylEther (70:50) zugesetzt. Man hält die Temperatur 1 Stunde auf etwa 25 bis 300 C, worauf man Wasser und Methylenchlorid zufügt und die beiden Schichten voneinander trennt. Die wässrige Schicht wird mit blethylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden wiederholt Wit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man das 1-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 183-184° C.
  • c) 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Zu einer Lösung von 4,7 g 1-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon in 200 ml gereinigtem Dioxan wird langsam innerhalb 10 Minuten bei Zimmertemperatur eine Lösung von 2,35 g Kaliumpermanganat in 45 ml Wasser zugesetzt. Man rührt das entstandene Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und fügt dann zur .Zersetzung von überschüssigem Permanganat An?eisensäure tropfenweise zu. Das entstandene Gemisch wird filtriert und im Vakuum auf etwa 30 ml eingeengt. Der dabei erhaltene flüssige Rückstand wird langsam mit 50 ml Wasser versetzt, wobei man einen Niederschlag erhält, der nach Umkristallisieren aus Aethylacetat das 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 142-1430 C ergibt.
  • Beispiel 15: 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) 1-Isopropyl-7-methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazelinon Analog zu der Verfahrensweise des Beispiels 14b) und unter Verwendung etwa äquivalenter Mengen erhält man durch Umsetzung von 1-Isopropyl-7-methyl-2(1H)-chinazolinon mit Phnllithi das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 159-162° C.
  • b) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Analog zur Verfahrensweise des Beispiels 140) und unter Verwendung etwa äquivalenter Mengen eriltilf; man durch Umsetzung von 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinsn mit Kaliumpermanganat und Umkristallisieren aus Aethylacetat das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H?-chinazolinon trom Smp. 137-138° C.
  • Beispiel 16: 1-Isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) o-Isopropylaminobenzophenon Ein Gemisch aus 20 g o-Aminobenzophenon, 10 g Natriumcarbonat und 50 ml Isopropyljodid wird unter Rühren und Rückfluss 5 Tage erhitzt. Das überschüssige Isopropyljodid wird dann im Vakuum abgedampft und der entstandene Rückstand mit 200 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird filtriert, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man das o-Isopropylaminobenzophenon in Form eines Oels erhält.
  • b) 1-Isopropyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion Zu einer Lösung von 11,3 g Ammoniumisothiocyanat in 100 ml Aceton werden bei Zimmertemperatur tropfenweise lP;,8- g Benzoylchlorid zugesetzt. Die entstandene Suspension wird 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und dann mit 30 g o-Isopropyl aminobenzophenon versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, im Vakuum eine dampft, in Methylenchlorid suspendiert, worauf man das unlöslicht Material abfiltriert, das Filtrat eindampft und durch Umkristallisation aus Aethylacetat/Diäthylather das l-Isopropyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 212-214° C erhält.
  • c) 1-Isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinaozlinon Eine Lösung von 5 £ 1-Isopropyl-4-phenylhinazolin-2(1H)-thion in 100 ml Dioxan wird mit 50 ml 25%iger Natriumhydroxidlösung versetzt, worauf man das entstandene Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Riickfluss erhitzt, auf Eiswasser giesst, zweimal mit Aethylacetat extrahiert, mit gesättigter iatriumchloridlösung und dnn mit Wasser wäscht und trocknet. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, wobei das 1-Isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 131-135° C auskristallisiert.
  • Beispiel 17: 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon Ein Gemisch aus 7 g 4-Methyl-2-aminobenzophenon, 6,35 Z Natriumcarbonat und 18,8 ml 2-Jodpropan wird gerührt und 3 Tage unter Rüci:fluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Benzol verdünnt und zweimal mit Wasser und zweimal mit Salzlösung; gewaschen. Man trennt die organische Phase ab, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein, um möglichst alles Benzol zu entfernen. Das entstandene gelbe Cel wird in etwa 10 ml Methylenchlorid gelöst und säulenchromaibgraphisch unter Verwendung von Aluminiumoxid (etwa 400 g) und Methylenchlorid als Eluierungsmittel aufgetrennt, wobei man die erste Fraktion zur Entfernung von Methy3enchlorid im Vakuum einengt und so das 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon als gelbes Oel gewinnt.
  • b) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion Zu einer Lösung von 3,5 g Ammoniumisothiocyanat in 100 ml Aceton werden bei Zimmertemperatur tropfenweise 6,2 g-Benzoylchlorid zugesetzt. Die entstandene Suspension wird 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt, abgekünlt und dann mit 10 g 4-Melthyl-2-isopropylaminobenzophenon versetzt. Dieses Gemisch wird 3 Stunden unter RUckRluss erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingeengt, worauf man den Rückstand in 5OO ml -Tetrahydrofuran löst.
  • Die so entstandene Lösung wird mit 50 ml 2N Natriumhydroxidlösung versetzt und anschliessend auf dem Dampfbad 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittel eingeengt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man die organische Phase trocknet und im Vakuum zu einem Oel einengt, welches nach Umkristallisieren aus Aethanol/DiäthylEther das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 185-1900 C ergibt.
  • c) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon In zu Beispiel 16c) analoger Verfahrensweise und unter Verwendung etwa ähnlicher Mengenverhältnisse erhält man durch Hydrolyse von 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion mit Natriumhydroxid und anschliessendem Umkristallisieren aus Aethylacetat das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 137-138° C.
  • Beispiel 18: In zu den Beispielen 16) und 17) analoger Verfahrensweise und unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe in entsprechenden Mengenverhältnissen erhält man folgende Verbindungen: a) 1-Aethyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 232-235°C, welches nach Hydrolyse das 1-Aethyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 183-185° C ergibt.
  • b) 6-Chlor-1-methyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp.
  • 228-230° C, welches nach Hydrolyse das 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 223 - 224°C ergibt.
  • c) 1-Isopropyl-6-methoyx-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 144-145° C, welches nach Hydrolyse das 1-Isopropyl-6-methoxy-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 140-143° C ergibt.
  • d) 1-Allyl-4-phenylchinazolin-2(1H)-thion vom Smp. 180° C, welches nach Hydrolyse das 1-Allyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinom vom Smp. 159-160° C ergibt.
  • Beispiel 19: 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) N-Isopropyl-3-methylanilin Eine Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und und 2 g Triäthylamin in nQ ml n-Propanol wird in einer Portion mit 1 g m-Toluidin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekü hlt und filtriert. Das hellbraune Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, worauf man das entstandene Qel mit Q ml Diäthyläther behandelt.. Ein gegebenenfalls entstandener Niederschlag wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Die Behandlung mit Diäthyläther wird so lange wiederholt, bis sich kein Feststoff mehr abscheidet. Das dabei erhaltene Oel wird säulenchromatogra phiaqh weiterverarbeitet, wobei man die mit 75 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion sammelt und unter vermindertem Druck eindampft. Das so erhaltene IT-Isopronyl-3-methylanllin siedet bei 1099 C / 51 mm Hg.
  • b) N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-N'-benzoylthioharnstoff Zu einer Lösung von 10 g Ammoniumthiocyanat in 100-ml Aceton wird eine Lösung von 955 g Benzoylchlorid in 75 ml Aceton unter Rühren zugesetzt, worauf man weitere 30 Minuten nicht.
  • Dieses Gemisch wird dann ebenfalls unter Rühren mit 10 g g N- Isopropyl-3-mthylanilin in 75 ml Aceton tropfenweise versetzt.
  • Nach Beendigung dieser Zugabe wird das Reaktionsgemisch @ Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit 200 ml Methylenchlorid versetzt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit weise toren 100 ml Methylenchlorid gewaschen, worauf man die Filtrate vereinIgt und unter vermindertem Druck eindampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-N'-benzoylthioharnstoff vom Smp. 112-113° C.
  • c) N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-thioharnstoff Eine Lösung von 45 ml Dioxan in 200 ml Wasser wird mit 27 g Natriumhydroxid versetzt, worauf man das Gemisch bis zur t ligen Auflösung rührt. Man fügt sodann 15 g N-Isopropyl-N-(mtolyl)-N'-benzoylthioharnstoff zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend wird abgekühlt, mit konz. Salzsäure angesäuert und sodann mit konz. Ammoniumhydroxid leicht alkalisch gestellt. Die alkalische wässrige Lösung wird flltrIe-rt, und die Feststoffe werden mit 100 ml Chloroform gewaschen. Das. klare Filtrat extrahiert man dreimal mit Je 20Q ml Chloroform und versetzt diesen Extrakt dann mit dem zum Auswaschen der Feststoffe verwendeten Chloroform. Die vereinigte Lösung wird getrocknet, unter verringertem Druck eingedampft.
  • und aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisieren aus Cyclohexan den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-thioharnstoff vom Smp.
  • 126-127° C.
  • d) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-thion 25 ml gesättigter wasserfreier Chlorwasserstofflösung in wasserfreiem Benzol werden mit 1 g N-Isopropyl-n-(m-tolyl)-thioharnstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und mit einer Lösung von 2 £ Benzaldehyd in 10 ml wasserfreiem Benzol tropfenweise versetzt. Man erhitzt sodann 15 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab und verdampft unter vermindertem Druck, wobei man ein halbfestes Produkt erhält, welches mit 50 ml Diäthyläther behandelt wird. Der dabei erhaltene Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wird mehrere Male mit 10%iger wässriger Natriumbisulfitlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wird sodann unter vermindertem Druck eingedampft, und man erhält das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3, 4-dihydrochinazolin-2(1H)-thion als amorphes Pulver, welches nach Umkristallisieren aus Diäthyläther/Petroläther das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-thion vom Smp.
  • 125-127° C in kristalliner Form ergibt.
  • e) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Zu einer Lösung von 500 mg 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydrochinazolin-2(1H)-thion in 2C ml Dioxan werden unter Rühren etwa 250 mg Kaliumpermanganat als wässrige Lösung in mehreren Portionen zugegeben. Das entstandene Gemisch wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur (20° C ) gerührt, worauf man Wasser zusetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die dabei -entstandene Methylenchloridlösung wird mit Aktivkohle behandelt, durch Celit filtriert, eingeengt und ergibt nach Umkristallisieren aus Aethylacetat das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 137-13P:0 C.

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e:
    1. Vcrl'allrcn zur IScrstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe oder Alkylthiogruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, n für 1 oder 2 steht, wobei - falls n für 2 steht; - die Reste R, welche gleich oder verschieden sein können, dann jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 -- 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R1 für eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Propargylgruppe steht;, R 2 eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel II bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe steht; und Y1 Wasser stoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R, R2 und n die obige Bedeutung haben und R1 die gleiche Bedeutung besitzt wie R1, mit der Ausnahme, dass es keine tertiäre Alkylgruppe sein kann, bei welcher das tertiäre Kohlenstoffatom direkt an das Stickstoffatom gebunden ist, Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa, worin R, R1, R2 und n obige Bedeutung haben, 1) mit C1-2-Alkylchlorcarbonaten, 2) mit C1-5-Alkylcarbamaten bei Temperaturen über 140°C oder 3) mit 1,1'-Carbonyldiimidazolen cyclisiert, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R2 die obengenannte Bedeutung besitzt und R1" entweder eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Propargylgruppe bedeutet, m für 0 oder 1 steht und R' Fluor, Chlor oder Brom bedeutet oder worin R1 für eine Isopropylgruppe steht, R' Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeutet und m für 1 oder 2 steht, wobei jedoch - falls.
    m für 1 steht - R' dann kein Halogen ist und - falls m für 2 steht - die Subtituenten R', welche gleich oder verschieden sein können, dann Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Verbindungen der allgemeinen Formel IlIb, worin R', R1", R2 und m obige Bedeutung besitzen, mit Phosgen cyclisiert oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, worin R2 die obengenannte Bedeutung hat, R" für Wasser stoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe steht und n die obengenannte Bedeutung hat, wobei jedoch - falls n ftir 2 steht - die Substituenten R", welche gleich oder verschieden sein können, dann Jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedduten und R1"' für eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen steht, Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R", R1"', R2 und n obige Bedeutung haben, oxydiert oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Id, worin R1, R2 und n obige Bedeutung haben und R"' die gleiche Bedeutung besitzt wie R, mit der Ausnahme, dass es für keine Cyanogruppe stehen kann, Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R1, R2, R"' und n obige Bedeutung haben, bei Temperaturen zwischen 10° und 150° hydrolysiert oder e) zur herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ie, worin RIV Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht, wobei jedoch - falls n für 2 steht - lediglich einer der Substituenten RIV ein Halogen oder ein verzweigtkettiger Substituent sein kann und der Substituent RI.V In Stellung 5 oder 8 nicht verzweigtkettig ist, R1"' die obengenannte.
    Bedeutung besitzt und Y1 für Wasserstoff, Fluo.r, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 3 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen steht, Ver bindungen der allgemeinen Formel VI, worin RIV, n, und Y1 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, oxydiert, 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit Alkylchlorcarbonat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennw zeichnet, dass man als Alkylchlorcarbonat Aethylchlorcarbonat verwendet und die Cuclisierung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 6Qo. V 100°C durchführt.
    4. Verfahren nach P a t e n t a n s p r u c h 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass. man die Cyclisierung mit Alkylcarbamat in Gegenwart eine. r Lewissäure durchführt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylcarbamat Urethan verwendet und die Cyclisierung bei Temperaturen zwischen 160° und 180°C unter Verwendung eines Urethanüberschusses als Lösungsmittel durchführt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit 1,1'-Carbonyldi.imidazol in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 60° und 900C durchführt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit Phosgen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 10° und 30°C durchführt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 150 und 50°C durchführt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Mangandioxid oder Kaliumpermanganat durchführt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Alkalihydroxid bei Temperaturen zwischen 800 und 1200 in einem Lösungsmittelmedium aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 60°C mit Alkalipermanganat durchführt. erfahren zur Herstellung von Verbindungen der alleep meinen Formel ICEIc, woríE rsY Flm Cisl<uppe meinen Formel IIfc, worin n mit I - 5 Kohlenstoffatomen ader Alkoxygruppe mi wobei - falls m' für 2 steht - die Substitue en RV dann gleich oder verschieden sein können, Y-' F1y6r, Chlor, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohle stoffatomen bedeutet und m" für O bzw. 1 oder 2 steht, wobe,*/- falls m" für 2 steht - die Substituenten Y' gleich er verschieden sein können, dadurch gekennzeichnet, da man a) Verbindungen der allgemeine Formel VIIa, -worin RV, m, Y' und m" die obengenannt Bedeutung besitzen, mit Amiiioniak umsetzt, oder / b) Verbindungen der al emeinen Formel VIlla, worin RV und m' obige Bedeutung ben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin für Lithium oder einen Rest -eX steht, in welchem X Ch ör, Brom oder Jod darstellt und Y' sowie m" die obige deutung besitzen, umsetzt und das dabei erhaltene Re tionsprodukt hydrolysiert. 14. Verfahre nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man di Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa mit P oniak unter wasserfreien Bedingungen in einem ge- sohlosse en Reaktionsgefäss bei Temperaturen zwischen 1100 und 15 C durchführt. 15. erfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel IX eine Lithlum- verbindung verwendet und diese mit Verbindungen der allgemei- nen Formel VIIIa in einem inerten organischen Lösungsmittel
    umsetzt. 16. Verfahren nach Patentanspruch 13 und 14, dadurch gek - zeichnet, dass man 4-Methyl-2-isopropylaminobenzopheno mit Ammoniak umsetzt und so zu 2-Isopropylamino-4-methyl enzo- phenonimin gelangt. 17. Verfahren nach Patentanspruch 13 und 14, dadurch gekenn- zeichnet, dass man 2-1 sopropylamino-4-methyl nzonitril mit Phenyllithium umsetzt und so nach Hydrolyse des dabei erhaltenen Reaktionsproduktes zu 2-Isopro lamino-4--methyl- benzophenonimin gelangt 18. Verfahren zur Herstellung von Ver indungen der allge- meinen Formel X, worin RVI Wasserst ff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlen offatomen, eine Alkoxy- oder Alkyithiogruppe mit 1 - 4 hlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe bedeutet nd n für 1 oder 2 steht, wobei - falls n für 2 steht die Substituenten RVI gleich oder verschieden sein könne und jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxyg pe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, VI dass man Verbindungen d allgemeinen Formel XIII, worin RVI und n obige Bedeutung esitzen und X" für Fluor, Chlor oder Brom steht, mit Kupf cyanid umsetzt, worauf man den so erhaltenen upferko plex zersetzt und die dabei erhaltene Verbindung der al meinen Formel XII, worin RVI und n obige Bedeutung haben reduziert. 19. Verfahre zur Herstellung von Verbindungen der allge- meinen For i1 XII, worin RVI Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, ein Alkylgruppe mit 1 - 5 KohlenstoRratomen, eine Alkoxy- der Alkylthiogruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder die Tr fluormethylgruppe bedeutet und n für 1 oder 2 steht, wobe- - falls n für 2 steht - die Substituenten RVI gleich ode verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Halogen, ei e Alkyl oder Alkoxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeich-
    net, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, worin RVI und n obige Bedeutung besitzen und X" für Fluor, Chlor oder Brom steht, mit Kupfer-I-cyanid umsetzt und den so erhaltenen Kupferkomplex zersetzt.
    20. Verfahren nach Patentanspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Salzsäure und Eisen bei Temperaturen zwischen 500 und 1000C in einem inerten organischen Lösung mittel durchführt.
    21. Verfahren nach Patentanspruch 18, 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinden Formel XIII mit Kupfer-I-cyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 1300 und 1800C durchführt und den dabei erhaltenen Kupferkomplex mit Methtenchlorid zersetzt.
    22. Verbindungen der allgemeinen Formel IIIc, worin Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Ko'hlenstofrato:nen bedeutet, m' für Q bzw. 1 oder 2' steht, wobei - falls m' für 2 steht -die Substituenten RV dann gleich oder verschied-en sein können, Y' Fluor, Chlor, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit t 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und m" für 0 bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m" für 2 steht - die Substituenten Y' gleich oder verschieden sein können.
    23. 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin.
    24. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel IIIc als W'rkstoff.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2135314A2 (de) * 1971-05-06 1972-12-15 Sandoz Sa
EP3102567A4 (de) * 2014-02-04 2017-06-28 University of Tennessee Research Foundation Inhibitoren der paxillinfunktion und zugehörige zusammensetzungen und verfahren
JP2018154639A (ja) * 2007-06-08 2018-10-04 セノミックス インコーポレイテッドＳｅｎｏｍｙｘ， Ｉｎｃ． 化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節
US10570105B2 (en) 2008-07-31 2020-02-25 Firmenich Incorporated Processes and intermediates for making sweet taste enhancers
US11945813B2 (en) 2018-08-07 2024-04-02 Firmenich Incorporated 5-substituted 4-amino-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxides and formulations and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1520743A (fr) * 1966-12-02 1968-04-12 Roussel Uclaf Nouvelles quinazolinones substituées et procédé de préparation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1520743A (fr) * 1966-12-02 1968-04-12 Roussel Uclaf Nouvelles quinazolinones substituées et procédé de préparation

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Armarego, W.L.F.: Quinazolines, Interscience, 1967, S. 69-70, 96 *
In Betracht gezogene ältere Anmeldungen: DE-AS 19 09 110 DE-AS 18 05 501 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2135314A2 (de) * 1971-05-06 1972-12-15 Sandoz Sa
JP2018154639A (ja) * 2007-06-08 2018-10-04 セノミックス インコーポレイテッドＳｅｎｏｍｙｘ， Ｉｎｃ． 化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節
US10570105B2 (en) 2008-07-31 2020-02-25 Firmenich Incorporated Processes and intermediates for making sweet taste enhancers
EP3102567A4 (de) * 2014-02-04 2017-06-28 University of Tennessee Research Foundation Inhibitoren der paxillinfunktion und zugehörige zusammensetzungen und verfahren
US11945813B2 (en) 2018-08-07 2024-04-02 Firmenich Incorporated 5-substituted 4-amino-1H-benzo[c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxides and formulations and uses thereof

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