DE3129718A1 - 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

4-oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3129718A1
DE3129718A1 DE19813129718 DE3129718A DE3129718A1 DE 3129718 A1 DE3129718 A1 DE 3129718A1 DE 19813129718 DE19813129718 DE 19813129718 DE 3129718 A DE3129718 A DE 3129718A DE 3129718 A1 DE3129718 A1 DE 3129718A1
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Description

J I ΔΟ I I O
ΙΠ - ΒΟΙ?Ε · D EUFEL · SC Ji.öii-' II ßJtTEL
PATKNTANWAIiTE; EtTKOPEAN I1ATKNT ATTOHNEYB
DR. WOLFGANG MÜLLER-BOR^ (PATENTANWALTVON 1927-1975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALKJFD SCHÖN. D1PL.-CHEM. WtHNER HERTEL, DIPL.-PHYS.
H 1494
Hödogaya Chemical Co., Ltd., 1-4-2, Toranomon, Minato-kü, Tokyo, Japan
und
Mochida Seiyaku Kabushiki Kaisha, .1-7, Yotsuya, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan
4-Oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
- 9 Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue 4-0ximino-1,2,3, 4-tetrahydrochinolinderivate mit einer antiödemischen, diuretischen und hypotensiven Wirkung.
Zur Entwicklung von wirksamen antiphlogistisehen Analgetika, die neutral oder basisch sind und daher keine gastrointestinalen Störungen verursachen/ wird ein erheblicher Forschungsaufwand betrieben, da nichtsteroide antiinflaminator ische Mittel, insbesondere saure nichtsteroide antiinflammatorische Mittel, schwere gastrointestinale Störungen verursachen. · · - '
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß neue 4-Oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate eine starke ahtiödemische, diuretischen und hypotensive Wirkung besitzen, ohne daß dabei merkliche gastrointestinale Störungen auftreten;
Durch die Erfindung werden neue 4-0ximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate der allgemeinen Formel
N-OH
(D
geschaffen, worin X für ein Halogenatom steht, und Y ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, eine halogensubstituierte niedere Alkylgruppe, eine Phenylalky!gruppe, eine Phenylalkenylgruppe, eine nicht-subst Ituiorte oder halogonsubsti tuim-te
pe, eine Stickstoff-enthaltende aromatische Gruppe, eine ;
geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe oder eine alkyl-
J I Z Ό I
substituierte oder phenylsubstituierte Amiriogruppe darstellt. . .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können im allgemeinen wie folgt hergestellt werden:
6-Halogen-substituierte-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoline, die Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise nach der Methode, die in "J. Medicinal Chem."., 8, S. 566 - 571, beschrieben wird, und .zwar wie folgt:
Ein p-halogensubstituiertes Anilin der Formel
worin X für ein Halogenatom steht, und ein Acrylsäureester der Formel
CH 2CHCOOR,
worin R eine Ester-bildende Gruppe ist, werden einer Michael-Kondensationsreaktion unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Ethylacetat, Ethanol etc. oder gegebenenfalls unter Verwendung einer Base, wie Natriumhydrid, eines Natriumalkoxids etc., bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur zur Gewinnung eines 3-(p-Halogen-substituiertenphenylamino)propionsäureesters der Formel
1-CH2-CH2COOR
unterzogen.
Der auf diese Weise erhaltene Ester wird hydrolysiert und
anschließend mit Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure .oder dgl. als Dehydratxsierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol etc. erhitzt, wobei das 6-Halogen-substituierte-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin der Formel
synthetisiert wird.
Wahlweise wird ß-Propiolacton mit einem p-halogensubstituierten Anilin mit oder ohne Lewis-Säurekatalysator, wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid etc., in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Acetonitril, zur Erzeugung einer 3-.(p-Halogen-substituierten-phenylamino)propionsäure kondensiert, die dann unter Dehydratisierung mit Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure oder dgl. cyclisiert wird, wobei man auch so verfahren kann, daß nach der Umwandlung, der Carboxylgruppe in das Säurechlorid und anschließende Cyclisierung durch eine Friedel-Crafts-Reaktion das 6-Halogen-substituierte-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als Zwischenprodukt erhalten werden kann.
Anschließend wird zur Durchführung einer N-Acylierung des vorstehend erhaltenen Zwischenprodukts, und zwar des .6-Halogen-substituierten-4-oxo-1 ,2,3, 4-tetrahydrochinoliris , dieses mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure, beispielsweise einem Säureanhydrid, Säurechlorid oder Säurebromid einer Carbonsäure der Formel
(Y1CO)nA-,
worin Y1 für ein Wasserstoffatom, eine gcrudkottige oder verzweigte Alkylgruppe, eine halogensubstituierte niedere Alkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, eine Phenylalkenylgruppe, eine nichtsubstituierte oder halogensubstituierte
J ιζα/ ίο
Phenylgruppe oder eine Stickstoff-enthaltende aromatische Gruppe steht, A -Cl, -Br oder -O- bedeutet und η 2 darstellt, wenn A -0- is-t oder 1 ist, wenn A für -Cl oder -Br steht, in Gegenwart einer organischen Phase, wie Triethylamin, Pyridin etc. in- einem Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform/ Benzol etc. zur Gewinnung eines N-substituierten-6-Halogen-substituierten-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivats der Formel
worin X ein Halogenatom bedeutet und Y' die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Umsetzung gebracht.
Wahlweise ist es auch möglich, das reaktive Derivat der Carbonsäure mit einem Alkalimetallamid des vorstehend beschriebenen Zwischenprodukts (beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumarnids) in einem der beschriebenen Lösungsmittel zur Gewinnung der N-substituierten-6-Halogen-substituierten-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate umzusetzen.
Um eine Carbamoylgruppe in das Zwischenprodukt einzuführen, wird Phojgengas in das Zwischenprodukt in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Ether, Chloroform etc., eingeführt. Man kann auch so verfahren, daß nach der Einführung von Phosgengas eine organische Base, wie Triethylamin, Pyridin etc, tropfenweise der Mischung zugesetzt wird, um ein 6-Halogen-substituiertes-4-oxo-1-chlorformy1-1,2,3,4-tetrahydrochinlfln zu erhalten, daß dann mit einem Amin der Formel
•NH
worin R1 für eine Alkylgruppe oder Phenylgruppe steht und R" ein Wasserstoffatom bedeutet oder die gleiche Bedeutung wie R1 aufweist, zur Gewinnung eines N-substituierten-6-Halogen-substituierten-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivats der Formel
worin X ein Halogenatom ist und R1 und R" die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird.
Will man eine N-Alkoxycarbonylierung des vorstehend beschriebenen Zwischenprodukts durchführen, dann wird dieses mit einem Chlorformiat der Formel
ROCOCl,
wobei R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin etc., in einem Lösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Benzol etc., zur Gewinnung eines N-substituierten-6-Halogen-substituierten-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivats der Formel'
ι zy /
wobei X für ein Halogenatom steht und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt.
Wahlweise ist es auch möglich, das Chlorformiat mit einem Alkalimetallamid, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumamid etc.) des 6-Halogen-substituierten-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolins zur Umsetzung zu bringen.
•Das N-substituierte-6-Halogen-substituierte-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivat, das .auf diese Weise synthetisiert worden ist, wird dann zusammen mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem gemischten Lösungsmittel aus Pyridin und einem Alkohol, Triethylamin und einem Alkohol, Pyridin und Tetrahydrofuran, Pyridin und Dioxan oder Triethanolamin und einem Alkohol erhitzt, wobei das N-substituierte-6-Halogen-substituierte-4-oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivat gemäß vorliegender Erfindung erhalten wird;
Der Begriff "Halogenatom" bedeutet ein Chloratom, Bromatom oder Fluoratom.
Die auf diese Weise erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen eine starke antiödemische, diuretische und hypotensive Wirkung und verursachen kaum gastrointestinale Störungen und sind daher ausgezeichnete pharmazeutische Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu pharmazeutischen Produkten entweder allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen umgewandelt werden, gegebenenfalls unter Mitverwendung von Bindemitteln, Füllstoffen, Geschmacksstoffen etc., wie sie in herkömmlicher Welse in der Pharmazie eingesetzt werden.
Die Erfindung wird durch, die folgenden Beispiele näher erläutert, in denen die Teil- und Prozentangaben sich auf Gewichtsteile bzw. Gewichtsprozent beziehen.
Beispiel 1
Synthese von 6-Chlor-4-oximino-1-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
18,16 Teile 6-Chlor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 150 Teile Ameisensäure (Reinheit 98 % oder darüber) werden vermischt und unter Rückfluß unter Rühren 3 h lang umgesetzt.
Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung der überschüssigen Ameisensäure destilliert. 100 ml Ethanol wird dem Rückstand zugesetzt, worauf zum Auflösen erhitzt wird. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man 18,03 Teile 6-Chlor-4-oxo-i-formyl-i,2,3,4-tetrahydrochinolin erhält.
Dann wird das vorstehend beschriebene Produkt in 270 ml Ethanol aufgelöst, dem 15/0 Teile Hydroxylaminhydrochlorid und 17,0 Teile Pyridin zugesetzt werden. Die Reaktion wird unter Rückfluß 1,5h durchgeführt.
Die Reaktionsmischung wird in 1 1 Wasser gegossen, abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 18,3 Teile 6-Chlor-4-oximino-1-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form von weißen Kristallen erhalten werden.
Dieses Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 192 bis 193°C, gemessen nach der in "Japanese Pharmacopeia" beschriebenen Methode, Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind wie . folgt:
C ,45 4 H Cl 81 1 N 47
53 ,41 4 /01 15, 79 1 2, 50
53 ,00 15, 2,
Elementaranalyse:
Berechnet: Gefunden:
Beispiel 2
Synthese von 6-Chlor-4-oximino-1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
18,16 Teile 6-Chlor~4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 11,23 Teile Essigsäureanhydrid werden vermischt und bei 900C unter Rühren 3 h zur Umsetzung gebracht.
Die Reaktionsmischung wird in 300 ml Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 20,1 Teile 6-Chlor-4-oxo-1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
Dann wird das vorstehend beschriebene Produkt in 300 ml Ethanol aufgelöst, dem 15,64 Teile Hydroxylaminhydrochlorid und 17,8 Teile Pyridin zugesetzt werden. Die Reaktion wird unter Rückfluß 1,5 h durchgeführt. Anschließend wird das Produkt wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 20,4 Teile 6-Chlor-4-oximino-1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form von weißen Kristallen erhalten werden.
Dieses Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 214 bis 215,50C, gemessen nach der Methode gemäß "Japanese Pharmacopeia".
Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind wie folgt:
Elementaranalyse:
C H Cl N
Berechnet: 55,35 4,61 14,88 11,74
Gefunden: 55,40 4,65 14,85 11,71
Beispiel 3
Synthese von 6-Chlor-4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
18,16 Teile 6-Chlor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 24,0 Teile Pyridin und 100 ml Dioxan werden vermischt, worauf ■ [ 11,1 Teile Propionylchlorid tropfenweise der Mischung unter Rühren zugesetzt werden, während die Temperatur auf 0 bis 50C gehalten wird. Nach der Zugabe wird die Reaktion bei Zimmertemperatur innerhalb von 5 h beendet.
Die Reaktionsmischung wird in 1 1 Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dann mit Wasser und mit Petrolether gewaschen und getrocknet. Dabei werden 20,4 Teile 6-Oilor-4-oxo^1 -propionyl-1·, 2 ,3 ,4-tetrahydrochinolin erhalten.
Anschließend wird das vorstehend beschriebene Produkt in das Oxim gemäß Beispiel 1 umgewandelt. Dabei erhält man 20,6 Teile eines weißen 6-Chlor~4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolins. Dieses Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 166 bis 1690C, gemessen nach der in "Japanese Pharmacopeia" beschriebenen Methode. Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind wie folgt: ' . .
Elementaranalyse:
• 57 C 5 H 1 4 Cl 1 1 N
Berechnet: 56 ,03 5 ,15 1 4 ,06 1 1 ,09
Gefundeni ,98 ,09 ,01 ,10
Beispiele 4 bis 15
In jedem Beispiel wird das gewünschte Produkt nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode erhalten, mit der Ausnahme, daß Propionylchlorid durch das entsprechende Säurechlorid ersetzt wird.
V/ 31 2-971 ö
Die Eigenschaften der Produkte gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.
Beispiel 16
Synthese von 6-Chlor-4-oximino-,l-methylcarbamoyl-1 ,2 ,3,4-tetrahydroehiJlolin
a) 54,5 Teile 6-rChleE=4=exo-1,2,3,4-tetrahydrochAfioiin und 300 Teile JDioxan^werden vermischt, worauf 44,6 Teile Phosgen in die gerührt© Mischung während ungefähr 3.0 min eingeiLeitet werden, während die Temperatur bei 20 bis 25°C gehalten wird. Nach der Einführung wird die Temperatur allmählich erhöht und die Reaktion bei 40 bis 45°C ' 2,5 h lang durehgeführt, Danach wird dia Temperatur weiter auf 7O0C erhöht und Stickstoffgas durch die Mischung geleitet. Das Lösungsmittel (Dioxan) wird unter vermindertem Druek
Petrolether wird dem Rückstand zugesetzt, worauf sich eine Filtration, ein Waschen und Trocknen anschließt. Man erhält 70,3 Teile ö-Chlor^-oxo-i-chlor-formyl-1 ,2,3,4-tetrahydiCQchinolin. (F. 114 bis 116°C).
b) 2,6 Teile des vorstehend beschriebenen Produkts werden in 30 ml Dioxan aufgelöst, Bisse Lösung wird tropfenweise zu 10 ml Dioxanlösung, die 1,0 Teil Monomethylamin enthält, zugesetzt, wobei die Temp era. tür bei 0 bis 5°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird bei Zimmertemperatur während 4 h gerührt.
Die Reaktiongniischung wird in Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle mit Wasser und dann mit Petrolether gewaschen, getrocknet und aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol und η-Hexan umkristallisiert. Dabei werden 2,2 Teile e-Chlor-^-oxo-i-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin erhalten, Dieses Produkt wird
_ Λ Q — ■ -
1-7
±η 30 ml Ethanol/ dem 2,0 Teile Hydroxylaminhydrochlorid und 2,2 Teile Pyridin zugesetzt worden sind, aufgelöst und die Reaktion unter Rückfluß 2 h durchgeführt·. Anschließend wird die Mischung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise ßeiTaooÄei^T^wok0^ 2,2 Teile weißer Kristalle von 6-Chlor-4-oxirniW3^1^methylcarbamoyl--1 , 2-3,4^M:e.trahydrochinolin erhalten werden/ Dieses Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 211 bis 212°C, gemessen nach der Methode gemäß "Japanese Pharmacopeia".,Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind wie folgt;
Elementaranalyse:
52 C 4 H 1 Cl 1 6 N
Berechnet: 52 ,07 4 ,73 1 4,00 1 6 ,57
Gefunden; ,05 ,75 3,97 ,49
Beispiele 17 bis 19
In jedem· Beispiel wird das gemäß a) von Beispiel 16a) erhaltene 6-Chlor-4-oxo-1-chlorformyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin nach der in Beispiel 16b) beschriebenen Methode behandelt, mit der Ausnahme, daß das Monomethylamin gemäß b) von Beispiel 16 durch das entsprechende Amin oder Anilin ersetzt wird. Dabei werden die gewünschten Produkte erhalten. Die Eigenschaften der Produkte gehen aus der nachfolgenden Tabelle I hervor.
Tabelle I
Bei
spiel Nr.		 'Verbindung -1-isobutyryl- Il Aussehen Schmelzpunkt
■4 -1-valeryl- Il weiße Kristalle 141 - 142
5 6-Chlor -4-oximino-l-butyryl-l,2,3,4-tetrahydr,'o chinolin -1-isovalerylacetyl- Il Il 185 - 186
6 Il -1-tr.iine thy lace ty 1- Il Il 118 - 120
7 Il -1-hexanoyl- Il Ii 142 - 143
8 Il -l-heptanoyl·*- Il Il 204 - 208 ■■·· ■
9 Il -1-octanoyl- Il Il 153 - 154
10 Il -1-phenylacetyl- Il Il 156 - 158 κ,
O
11 Il -1-cinnamoyl- Il Il 147 -.149 ι
12 Il -1-trifluoracetyl- Il Il 181 - 183
13 K -1-nicotinyl- Il Il 216 - 217
14 Ii -1-ethylcarbamoy1-
-l-dimethylaarbamoyl-
-1-phenylcarbamoy1-		 Il
Il '
Il 		Il 158 - 159
15 Il Il 227 - 228 ! '"'
17
18
19		 Il Il
Il
Il 		183 - 184 ■ '';
•150 - 152 '■ "__»
ISJ
182.5 - 183.5 ' CC
Il
Il
Il
- 21 - ■ . ■ I
Beispiel 20
51 C 4 H 1 3 Cl - 1 N ,00
Berechnet; 51 ,87 4 ,32 1 3 ,95 1 1 ,02
Gefunden: ,85 ,35 ,88 1
18,16 Teile 6-Chlor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahyärochinblin, J
10,3 Teile Pyridin und 100 ml Dioxan werden vermischt [
. ι
und 12,3 Teile Methylchlorformiat tropfenweise der Mischung unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird die Reaktion bei Zimmertemperatur 5 h durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird in 1 1 Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und dann mit η-Hexan gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 22,0 Teile 6-Chlor-4-oxo-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydröchinolin.
Anschließend wird das Produkt in 330 ml Ethanol, d.em 15,0 Teile Hydroxylaminhydrochlorid und 17,0 Teile Pyridin zugesetzt worden sind, aufgelöst. Die Reaktion wird unter Rückfluß während einer Zeitspanne von 2 h durchgeführt.
Dife Reaktionsmischung wird in 1 1 Wasser gegossen, worauf filtriert:!wird und. der Rückstand mit Wasser gewaschen·', und getrocknet und aus Ethanol" umkristallisiert wird. ' Dabei ~erhälti;mari 19;,9 TJeüe weißer Kristalle aus 6-Chlör-4-qximlno*1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-teträhydrochinolin. Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 162 bis 16 3°C,
gemessen nach der Methode gemäß "Japanese Phafmacopeia".
Die Ergebnisse dt;r lilemcniaranai yrsc Bind wie folgt: ■
Elementaranalyse: ■
- 22 Beispiel 21
16,51 Teile 6~Fluor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 10,3 Teile Pyridin und 100 ml Dichlormethan werden vermischt, worauf 14,2 Teile Ethylchlorformiat tropfenweise der Mischung unter Rühren zugesetzt werden, während die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird die Reaktion bei Zimmertemperatur 5 h durchgeführt.
500 ml kaltes Wasser werden in. die Reaktionsmischung gegossen und die Schichten getrennt. Die organische Phase wird einmal mit 100 ml einer 1 η wäßrigen Chlorwasserstoffsäure und dann zweimal mit Ί00 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Glauber-Salz getrocknet. Das Lösungsmittel (Dichlormethan) wird unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf 100 ml Ethanol dem Rückstand zugesetzt werden und zum Auflösen erhitzt wird. Nach dem Abkühlen werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und getrocknet. Dabei erhält man 20,8 Teile 6-Fluor-4-oxo-1-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
Dann wird das vorstehend beschriebene Produkt in 310 ml Ethanol aufgelöst, dem 14,3 Teile Hydroxylaminhydrochlorid und 16,2 Teile Pyridin zugesetzt werden. Die Reaktion wird unter Rückfluß 2h durchgeführt. Anschließend wird das Produkt in ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 behandelt, wobei 20,2 Teile weißer Kristalle aus 6-Fluor-4-oximino-1-ethoxycarbony1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin erhalten werden. Dieses Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 122 bis 1240C, gemessen nach der Methode gemäß "Japanese Pharmacopeia". Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind wie folgt:
Elementaranalyse:
57 C 5 H 7 F 1 N ,11
Berechnet: 57 ,14 5 ,16 7 ,54 1 1 ,08
Gefunden: ,18 ,18 ,55 1
- 23 Beispiel 22
Ähnlich wie in Beispiel 20 wird 6-Brom-4-oxo-I,2,3,4-tetrahydrochinolin mit Methylchlorformiat umgesetzt und anschließend in das Oxim umgewandelt, wobei weiße Kristalle von 6-Brom-4-oximino-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-teträhydrochinolin erhalten werden. Die Eigenschaften des Produkts gehen aus der folgenden Tabelle II hervor.
Beispiel 23
Ähnlich wie in Beispiel 21 wird 6-Fluor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit Methylchlorformiat umgesetzt und anschließend in das Oxim umgewandelt. Dabei erhält man weißes 6-B'luor-4-oximino-1 -methoxycarbonyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin. Die Eigenschaften des Produkts gehen aus der Tabelle II hervor. '
Beispiel 24
Nach der in Beispiel 20 beschriebenen Arbeitsweise wird 6-Chlor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit Ethylchlorformiat umgesetzt und anschließend in das Oxim umgewandelt. Dabei erhält man 6-Chlor-4-oximino-1-ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin. Die Eigenschaften des Produktes gehen aus der Tabelle II hervor.
Beispiel 25
Nach der in Beispiel 20 beschriebenen Arbeitsweise wird 6-Chlor-4-QXo~1/2f3,4-tetrahydrochinolin mit Isopropylchlorformiat umgesetzt und anschließend in das Oxim umgewandelt. Dabei erhält man B-Chlor^-oximino-i-isopropoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin. Die Eigenschaften des Produktes
\J I i— \j ι ι υ
gehen aus der Tabelle II hervor,
Beispiel 26
Nach der in Beispiel 20 beschriebenen Arbeitsweise wird 6-Brom-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit Isopropylchlorformiat umgesetzt und anschließend in das Oxim umgewandelt. Dabei erhält man das gesuchte 6-Brom-4-oximino-1-isopropoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin. Die Eigenschaften des Produktes gehen aus der Tabelle II hervor.
Tabelle II
Beispiel Nr.
Verbindung Schmelzpunkt Aussehen 0C
6-ßrom — 4-oximin.o-l-methoxycarbonyl-lf2, 3,4-tetrahydro'chinolin
6-Fluor- " -l-methoxycarbonyl- "
6-Chlor- " -l-ethoxycarbonyl- u
6-Chlor· 6-ßrom-
-1-isopropoxycarbonyl- -1-isopropoxycarbonylweiße Kri- 155.5 - 158.5 stalle
145 - 148 112 - 113 165.5 - 167.5 160 - 162.5
Beispiel 27
Synthese von 6-Fluor-4-oximino-1-formyl-1,2,3,4-tetra-
hydrochinolin
16,51 Teile 6-Fluor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 150 Teile Ameisensäure (Reinheit 98 % oder darüber) werden vermischt und unter Rückfluß sowie unter Rühren 3 h umgesetzt. ·
Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Entfernung des Überschusses an Ameisensäure destilliert. 100 ml Ethanol werden dem Rückstand zugesetzt, worauf zu dessen Auflösung erhitzt wird. Nach dem Abkühlen werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und getrocknet. Dabei erhält man 16,2 Teile 6-Fluor-4-oxo-1-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
Dann wird das vorstehend beschriebene Produkt in 250 ml Ethanol aufgelöst, worauf 15,0 Teile Hydroxylaminhydrochlorid und 17,0 Teile Pyridin zugegeben werden. Die Reaktion wird unter Rückfluß 2 h durchgeführt.
Die Reaktionsmischung wird in 11 Wasser gegossen, worauf, filtriert wird und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Ethanol umkristallisiert wird. Dabei erhält man 16,1 Teile weißer Kristalle aus 6-Fluor-4-oximino-1-formyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
Dieses Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 175,5 bis 176,50C, gemessen nach der Methode gemäß "Japanese Pharmacopeia".
Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind wie folgt:
Elementaranalyse:
C H F N
Berechnet: 57,69 4,33 9,13 13,46·
Gefunden: 57,63 4,30 9,17 13,48
- 27 Beispiel 28
Synthese von e-Brom^-oximino-i-acetyl-i ,2,3, 4-tetrahydrochinolin
22,61 Teile 6-Brom-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 13,3 Teile Essigsäureanhydrid werden vermischt und bei 900C unter Rühren 3 h zur Umsetzung gebracht.
Die Reaktionsmischung wird in 500 ml Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 23,9 Teile 6-Brom-4-OXO-1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
Dann wird das vorstehend beschriebene Produkt in 350 ml Ethanol aufgelöst, dem 14,6 Teile Hydroxylaminhydrochlorid und 16,1 Teile Pyridin zugesetzt worden sind. Die Reaktion wird dann unter Rückfluß 2 h durchgeführt. Anschließend wird die Mischung wie in Beispiel 27 behandelt, wöbe 24,1 Teile weißer Kristalle aus 6-Brom-4-oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin erhalten werden. · ·
Dieses Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 200 bis 202,50C, gemessen.nach der Methode gemäß "Japanese Pharmacopeia". Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind folgende:
Elementaranalyse:
0 64 3 H Br 27 9 N
Berechnet: 46, 67 3 ,89 28, 24 9 ,89
Gefunden: 46, ,84 28, ,92
Beispiel 29
Synthese von 6-Flüor-4-oximino-1-propionyl-1 ,2 ,3 ^•'-hydrochinolin
- 23 -
16,51 Tgj le .6-Fluor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, .11,9 Teile Pyridin und 100 ml Dioxan werden vermischt, worauf 12 > 0 Teile Propionylchlorid tropfenweise der gerührten Mischung zugesetzt werden, während die Temperatur bei 0 bis 50C gehalten wird.
Die Reaktionsmischung wird in 1 1 Wasser gegossen. Die ausgefallenen. Kristalle werden abfiltriert, mife Wasser und dann mit Petrolether gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 20,4 Teile 6-Fluor-4-oxo-1-propionyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
Dann wird das vorstehend beschriebene Produkt in das Oxim wie in Beispiel 27 umgewandelt, wobei man 19,5 Teile weißes 6-Fluor-4-oximino-1-propionyl-1^2,3,4-tetrahydrochinolin · erhält. Dieses Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 126,5 bis 1280C, gemessen nach der Methode gemäß "Japanese Pharmacopeia". Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind wie folgt: ■
• Elementaranalyse:
C ,02 5 H . F 11 N
Berechnet: 61 ,04 5 ,51 8 ,05 11 ,86
Gefunden.: . 61 ,SS 8 ,02 ,82
Beispiele 30 bis 36
In jedem Beispiel wird das gewünschte Produkt nach der in Beispiel 29 beschriebenen Methode erhalten, mit der Ausnahme., daß das Propionylchlorid durch das entsprechende Säurechlorid ersetzt wird. Die Eigenschaften der Produkte gehen aus der folgenden Tabelle III hervor.
Beispiel 37
Synthese- von 6-Fluor-4-oximino-1-dimethylcarbamoyl-1,2,3,4-
tetrahydrochinolin
■ - 29 -
a) 33,0 Teile 6-Fluor-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 200 Teile Dioxan werden vermischt. 39,6 Teile Phosgenwerden in die gerührte Mischung während ungefähr 30 min eingeführt, während die Temperatur■auf 20 bis 25°C gehalten wird. Nach der Einführung wird die Temperatur allmählich erhöht und die Reaktion bei 40 bis 45°C 2,5 h durchgeführt. Danach.wird die Temperatur weiter auf 7O0C erhöht und Stickstoffgas durch die Mischung geleitet. Das Lösungsmittel (Dioxan) wird dabei unter vermindertem Druck abdestilliert. Petrolether wird dem Rückstand zugesetzt, worauf filtriert, gewaschen und getrocknet wird. Man erhält dabei 43,7 Teile 6-Fluor-4-oxo-1-chlorformyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
b) 2,3 Teile des vorstehend beschriebenen Produktes werden in 30 ml Dioxan aufgelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu 10 ml einer Dioxanlösung gegeben, die 1,5 Teile Dimethylamin enthält, während die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird das Rühren bei Zimmertemperatur 4 h fortgesetzt.
Die Reaktionsmischung wird .in Wasser gegossen und die aus-, gefallenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und dann mit Petrolether gewaschen, getrocknet und aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol und η-Hexan umkristallisiert. Dabei erhält man 2,0 Teile 6-Fluor-4-oxo-1-dimethylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin. Dieses Produkt wird in 30 ml Ethanol aufgelöst, dem 1,8 Teile Hydroxylaminhydrochlorid und 1,9 Teile Pyridin zugesetzt worden sind. Die. Reaktion wird unter Rückfluß 2 h durchgeführt. Danach wird die Mischung wie in Beispiel 27 behandelt, wobei 2,0 Teile weiße Kristalle aus 6-Fluor-4-oximino-1-dimethylearbamoy1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin erhalten werden. Dieses Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 147 bis 149,5°C, gemessen nach der Methode gemäß "Japanese Pharmacopeia". Die Ergebnis.se der Elementaranalyse sind wie folgt:
ο ι L·α/ ιυ
Elementaranalyse: 57 C 5 H 7 F 1 6 N
57 ,37 5 ,58 7 ,57 1 6 ,73
Berechnet: ,34 ,53 ,56 ,78
Gefunden:
Beispiel 38
Das 6-Fluor-4-oxo-1-chlorformyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin gemäß Beispiel .37a) wird wie in Beispiel 37b) behandelt, mit der Ausnahme, daß das Dimethylamin durch Anilin ersetzt wird. Dabei wird das gewünschte Produkt erhalten. Die Eigenschaften des Produktes gehen aus der Tabelle III hervor.
Beispiel 39
Synthese von 6-Brom-4-oximino-1-methylcarbamoyl-1,2,3,4-
.tetrahydrochinolin
a) 45,2 Teile 6-Brom-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 200 Teile Dioxan werden vermischt. 39,4 Teile Phosgen werden in die gerührte Mischung eingeführt, während die Temperatur auf 20 bis 250C während ungefähr 30 min gehalten wird. ■ Nach der Einführung wird die Reaktion bei 40 bis 450C während 2,5 h durchgeführt, worauf die Mischung wie in Beispiel 37a) behandelt wird. Dabei werden 55,9 Teile 6-Brom-4-oxo-1-chlorformyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin erhalten.
b) 2,9 Teile der vorstehend beschriebenen Verbindung werden in 30 ml Dioxan aufgelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu 10 ml einer Dioxanlösung gegeben, die 1,1 Teile Monomethylamin enthält, wobei die Temperatur auf 0 bis 50C gehalten wird. Nach der Zugabe wird bei Zimmertemperatur 4 h gerührt und anschließend die Mischung wie in Beispiel 37b) behandelt, wobei 2,4 Teile 6-Brom-4-OXO-1-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin erhalten werden. .
Dann wird das vorstehend beschriebene Produkt in ähnlicher Weise wie in Beispiel 27 behandelt, um es in das Oxim umzuwandeln. Dabei werden 2,3 Teile weißes 6-Brom-4-oximino-1-methylcarbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin erhalten. Dieses Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 206,5 0C (Zersetzung), gemessen nach der Methode gemäß 11 Japanese Pharmacopeia" . Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind wie folgt:
Elementaranalyse:
C 30 4 H 26 Br 14 ■ N
Berechnet: 44, 28 4 ,03 26 ,85 14 ,09
Gefunden: 44, ,05 ,81 ,11
Beispiel 40
Das gemäß Beispiel 39a) erhaltene 6-Brom-4-oxo-1-chlorformyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin wird wie in Beispiel 39b) behandelt, mit der Ausnahme, daß das Monomethylamin durch Dimethylamin ersetzt wird. Dabei erhält man das gewünschte Produkt. Die Eigenschaften gehen aus der Tabelle III hervor..
Tabelle 1IEII.
Bei
spiel Nr.		 Verbindung • Il -1-isobutyryl- Il
30 6-ch3dr-4-oximino-l-propionyl-lf2,3,4-tetrahydrcchinolin Il -1-trimethylaeetyl- Il
31 6-Brom- Il -1-hexanoyl- Il
' 32 6-PLuor- Il -1-benzoyl- Il
33 . 6-Brom- Il -1-(2,4-dichlorobenzoyl)
34 6-Fluor- Il -1-cinnamoyl- Il
35 6— Bronv- Il -1-phenylcärbamoyl- · Il
36 6-Brom- Il -1-dimethylcarbamoyl- Il
38 6-Fluor-
40 6-Brom -
Aussehen
weiße Kristalle
Schmelzpunkt °c .
151.5 - 152.5 195 - 197 '211 - 212.5 208.5 - 210.5 185.5 - 187.5
178.5 - 181.5 ' co
208.5 - 210.5 ^ 159.5 (Zers.) 113 - 115
Die erf inching sgömäßen .Verbindungen besitzen starke antiödemische, diuretische und hypotensive Wirkungen und verursachen kaum gastrointestinale Störungen. Wird beispielsweise die diuretische Wirkung der Verbindungen der Beispiele 3, 20, 23, 29 und 30 in Ratten getestet, so wird jeweils eine diuretische Wirkung festgestellt, die ungefähr um das 4-fache stärker ist als diejenige von Furosamide als Vergleichsmittel. Ferner wurde festgestellt, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Dosierungen, wie sie gewöhnlich in der medizinischen Behandlung eingehalten werden, vernachlässigbar ist.
Unter dem Begriff "niedere Alkylgruppe" ist vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) zu verstehen.

Claims (8)

  1. Patentansprüche
    Worin X für ein Halogenatom steht und Y ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, eine halogensubstituierte niedere Alkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, Phenylalkenylgruppe, eine nichtsubstituierte oder halogensubstituierte Phenylgruppe, eine Stickstoff-enthaltende aromatische Gruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe oder eine alkylsubstituierte oder phenylsubstituierte Aminogruppe bedeutet.
  2. 2..4 -"Oximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß as der Formel (Ia) ■ ■ .
    N-OH
    (Ia)
    entspricht, worin Y1 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, eine halogensubstituierte niedere Alkylgruppe, eine phenylsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine Phenylalkenylgruppe,
    J IZO/
    eine Stickstoff-enthaltende aromatische Gruppe oder eine alkylsubstitüierte oder phenylsubstituierte Aminogruppe steht.
  3. 3'. 4-0ximino-1 ,2 ,3 ,^-tetrahydrochinolinderivat nach An- ·
    Spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es der Formel
    (Ib) -. ' y
    N-OH
    (Ib)
    entspricht, worin Y2 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, eine Phenylalkenylgruppe, eine nichtsubstituierte oder halogensubstituierte Phenylgruppe oder eine alkylsubstitüierte oder phenylsubstituierte Aminogruppe steht und X ein Fluor- oder
    / ' . Bromatom bedeutet.
  4. 4. 4-0ximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es der Formel (Ic)
    N-OH
    (Ic)
    entspricht, Worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe steht und X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet.
  5. 5. 4-0ximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivat nach Anspruch 1, dadurch .gekennzeichnet, daß es aus 6-Chlor-4-oximino-1-
    3 Ί 2971
    propionyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 6-Chlor-4-oximino-1 -methoxycarbonyl-1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinolin, 6-Fluor-4-oximino-1-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 6-Fluor-4-oximino-1 -propionyl-1 ,2 ,3 ,4-totrahydrochinol in oder 6-Brom-4-oximino-1-propionyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin besteht.
  6. 6.. Verfahren zur Herstellung eines 4-0ximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivats der Formel (Id)
    N-OH
    (Id)
    worin Y' für' ein Wasserstoff atom, eine, geradkettige· oder verzweigte Alkylgruppe, eine halogensubstituierte niedere Alkylgruppe, eine Pheriylalkylgruppe, eine Phenylalkenylgruppe, eine nichtsubstituierte oder halogensubstituierte Phenylgruppe oder eine Stickstoff-enthaltende aromatische Gruppe steht und X ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet/ daß ein 6-halogensubstituiertes 4-0xo-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin der Formel
    oder ein Alkalimetallamid davon, wobei X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Z ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der Formel
    (Y1CO) A ,
    I ί. sj I I KJ
    worin Y' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, A -Cl, -Br oder -0- bedeutet, und η 2 ist, wenn A für -O- steht, oder 1 ist, wenn A für -Cl oder -Br steht, in einem organischen Lösungsmittel zur Gewinnung eines N-substituierten 6-halogensubstituierten 4-Oxo-T., 2 ,3 ,4-tetrahydrochinolinderivats. der Formel
    worin X und Y1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zur umsetzung gebracht wird und anschließend das erhaltene Derivat mit Hydroxylaminhydrochloid in ..einem organischen Lösungsmittel erhitzt wird.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung eines 4-0ximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivats der Formel (Ie)
    N-OH
    (Ie)
    worin X für ein Halogenatom steht und R1 eine Alkylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet und R" ein Wasserstoffatom ist oder die gleiche Bedeutung wie R1 hat, dadurch gekennzeichnet, daß Phosgengas in ein 6-halogensubstituiertes 4-0xo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin der Formel
    worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels eingeleitet wird und gegebenenfalls tropfenweise eine organische Phase zur. Umwandlung der Chinolinverbinduhg in das 6-halogensubstituierte 4-0xo-1-chlorförmyl-1 ,2,3 /4-tetrahydrochinoli'n zugegeben wird, das auf
    diese Weise erhaltene Produkt mit einem Amin der Formel R\
    ^ NH,
    worin R1 für eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht und R" ein Wasserstoffatom bedeutet oder die
    gleiche Bedeutung wie R1 hat, zur Gewinnung eines N-substituierten 6-halogensubstituierten 4-0xo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivats der Formel
    worin X, R1 und R" die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, umgesetzt wird und anschließend das erhaltene Derivat mit.Hydroxylaminhydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel erhitz-t wird.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung eines 4-0ximino-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivats der Formel (Ic)
    N-OH
    O-R
    (Ic)
    worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgrüppe steht und X ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein 6-halogensubstituiertes 4-0xo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivat der Formel
    oder ein Alkalimetallamid davon, wobei X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Z ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem Chlorformiat der Formel
    ROGOCl,
    worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in einem organischen Lösungsmittel zur Gewinnung eines N-substituierten 6-halogensubstituierten 4-0xo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivats der Formel
    worin X und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird und anschließend das erhaltene
    Derivat mit Hydroxylaminhydrochlorid in einem organischen Lösungsmittel erhitzt wird.
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