DE1813241C3

DE1813241C3 -

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Publication number: DE1813241C3
Application number: DE19681813241
Authority: DE
Priority date: 1967-12-08
Filing date: 1968-12-06
Publication date: 1978-02-02

Description

(I)

in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel II

CH₂NH₂ (II)

reaktion sehr unterschiedlich. Die in der 1-Stellung substituierten Derivate sind nur umständlich in reiner Form herstellbar, da die Substitution in der Regel nicht quantitativ verläuft. Die 1-substituierten Benzodiazepinone sind immer durch das Ausgangsmaterial verunrei nigt. Wegen ihres sehr ähnlichen Lösungsverhaltens ist die Reinigung der 1-substituierten Benzodiazepinone durch Umkristallisation nur schwer und verlustreich möglich.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch seine Einfachheit und Wirtschaftlichkeit aus, und die Benzodiazepinone fallen in hoher Gesamtausbeute und hoher Reinheit an. Ein derartiges Verfahren zur Umwandlung einer Indolverbindung mit oxidations empfindlichen Substituenten in eine Benzodiazepinon- verbindung durch eine Ringerweiterurcgsreaktion ist bisher in der Literatur weder beschrieben noch angeregt worden.

Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate

ίο bei der Behandlung mit Chromsäure oder Ozon an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten werden. Die verwendeten Indolderivate trugen jedoch immer Substituenten, die relativ oxidationsbeständig sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen (vgl. A. Weissberger, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 8 [1954], S. 23. Bull. Soc. Chim. France 1950M, S. 555 bis 561 und J. Org. Chem., Bd. 27 [ 1962], S. 3788).

Auf Grund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxidation von Indolverbindungen sollte man erwarten, daß 2-Aminomethyl-3-phenylindole der allgemeinen Formel II durch Oxidation in die entsprechenden Dicarbonylverbindungen, d. h. 2-(2-G!ycylaminobenzoyl)-pyridine der allgemeinen Formel III

in der Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromsäure oder Ozon in mindestens stöchiometrischer Menge behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit Chromtrioxid oder Ozon in Essigsäure bei Raumtemperatur durchführt.

R, O

I Il

N-C-CH₂ - NH,
CO

(IM)

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die firfindungsgemäß herstellbaren Benzodiazepinone der allgemeinen Formel I sind bekannte wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und Hypnotika.

Es sind bereits eirrge Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepinone bekannt, die jedoch in schlechten Gesamtausbeuten verlaufen. So erhält man sie z. B. durch Umsetzung eines 2-Bromacetamidophenylpyridylketons mit Ammoniak oder durch Umsetzung eines 2-(2-Aminobenzoyl)-pyridins mit Glycinäthylester-hydrochlorid in kochendem Pyridin (vgl. R. I. Fryer et al., J. Pharm. Sciences, Bd. 53 [1964], Seiten 264 bis 268). Durch Methylierung können die in der 1 -Stellung suDStituierten Benzodiazepinonc hergestellt werden.

Die bekannten Verfahren haben verschiedene Nachleile. Die Ausgangsverbiiidungen sind zum Teil schwer zugänglich, die Verfahren aufwendig, und infolge sierischer FJnfliisse ist die Ausbeute bei der Ringschlußumgewandelt werden. Hierbei wird unterstellt, daß die Glycylaminogruppe und die Pyridylgruppe oxidations-

so stabil ist. Es ist aber bekannt, daß bei der Einwirkung von Oxidationsmitteln auf Amine in den meisten Fällen die Aminogruppe wegen ihrer großen Reaktionsfähigkeit verändert wird (vgl. Methoden der Organischen Chemie [H ou b e η - W ey I], Bd. XI/2 [1958], S. 181

ss und 182). Von Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß sie bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neutralem oder alkalischem Medium unter intramolekularer Kondensation die entsprechenden 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one liefern (vgl.). Org.

ho Chem., Bd. 27 [1962], S. 3788 bis 3796 und S. 4675 bis 4677, USA.-Patentschrift 32 02 699 und belgische Patentschrift 5 98 014). Die Cyclisierung wird wirksam unterbunden, wenn man das 2-Glycylaminobenzophenon in das Salz einer Säure überführt (vgl. | Org. Chem.,

<>·, IUI. 27 [ 1962], S. 4676). Das eriindungsgcmalle Verfahren verlauft nach einem anderen, unbekannten Keaklionsmechanisimis. Die .Stufe des 2-(2-(ilyeylammoben/oyl) pyiidins wird nicht di"Llilaufen.

Im allgemeinen wird das erfindungsgemäße Verfahren bei Raumtemperatur durchgeführt; jedoch ergeben manchmal höhere oder niedrigere Arbeitstemperaturen bessere Ergebnisse. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwefelsäure. Das Oxidationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge verwendet Bei Verwendung von Chromtrioxid in Essigsäure als Oxidationsmittel führt man die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur durch. Das 2-Aminomethylindol oder dessen Salz, z. B. das Hydrochloric Hydrobromid, Sulfat, Nitrat oder Acetat, wird im Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und mit dem Oxidationsmittel unter Rühren versetzt Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb etwa 24 Stunden beendet Das rohe Benzodiazepinon kenn nach der Isolierung z. B. durch Umkristalüsntion aus eimern Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, gereinigt werden.

Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel Il sind neue Verbindungen, die sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrierung der entsprechenden Indol-2-carbonitrile, herstellen lassen. Die Indol-2-carbonitrile lassen sich z. B. durch Amidierung der freien Indol-2-carbonsäuren und anschließende Dehydratisierung der Säureamide herstellen. Die Indol-2-carbonsäuren können z. B. aus einem Phenylhydrazin und einem 2-PyridylbrenztraubensäureäthyIester-l -oxid hergestellt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

In eine Suspension von 3 g i-Methyl-2-aminornethyl-3-(2'-pyridyl)-indol-dihydrochlorid (F. 171 bis 174°C, Zers.) in 50 ml Essigsäure leitet man bei 15 bis 20⁰C eine Stunde unter Rühren Ozon ein. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das l-Methyl-5-(2'-pyridyl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazepin-2-on vom F. 199 bis 200⁰C; Ausbeute 46% der Theorie.

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-Methyl-2-aminomethyI-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-di- hydrochlorid (F. 150 bis 155°C, Zers.) erhält man das 1-Methyl-5-(2'-pyridyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-1,4-ben- zodiazepin-2-on, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 135 bis 137"C schmilzt; Ausbeute 42% der Theorie.

Beispiel 3

In eine Lösung von 9 g l-Methyl-2-aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-indol-dihydrochlorid in 150 ml Essigsäure wird bei 15 bis 20⁰C ozonhaltiger Sauerstoff eingeleitet, bis 1 Moläquivalent Ozon absorbiert sind. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert Der C'hioroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ahdcsiillicrt und der Rückstand aus Äthylacetal umkristallisieri. Ιλ werden 4,5 g l-Methyl-5-(2'-pyridyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F. 199,5 bis 200,5⁰C erhalten; Ausbeute 61,8% der Theorie.

B e i s ρ i e I 4

Eine Lösung von 1,6 g Chromtrioxid in 1,2 ml Wasser wird bei 15 bis 27° C in eine Suspension von 1,0 g 2-A minomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-dihy drochlorid in 20 ml Essigsäure eingetropft Das Gemsich wird 2V2 Stunden bei 40⁰C gerührt, sodann in Eiswasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa- sehen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g (71,2% der Theorie) 5-(2'-Pyridyl)-7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom F.

241bis242°C.

Das verfahrensgemäß eingesetzte 2-Aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-dihydrochlorid wird folgendermaßen hergestellt: 300 g 2-Picolin werden unter Kühlung mit 33,91g 35prozentiger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Das Gemisch wird allmählich auf 75⁰C erhitzt und 375 g Essigsäureanhydrid werden bei 80 bis 82° C eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 30 Minuten bei 80 bis 84°C gerührt, sodann abgekühlt und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 500 ml eingedampft. Hierauf werden 300 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird erneut unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird anteilsweise mit 230 g wasserfreiem Natriumcarbonat

is und hierauf mit 750 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert Der Filterrückstand wird mit Chloroform ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, und das Chloroform wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute 330,6 g (99,1% der Theorie) 2-Picolin-l-oxid. Das

Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert Ausbeute 309,2 g vom Kp. 133,5 bis 147° C/15 Torr. Eine Suspension von 45,1 g 63,9prozentigem Natri-

umhydrid in 750 ml Benzol wird mit 8 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird bei 35 bis 40° C tropfenweise mit einer Lösung von 109,1 g 2-Picolinl-oxid und 162,5 g 90prozentigem Oxalsäurediäthylester in 200 ml Benzol versetzt und 4 Stunden bei 38 bis 41 °C gerührt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 bis 2,5 angesäuert und 1 Stunde gerührt. Danach wird die Benzolschicht abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Benzollösung und der Chloroformextrakt werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 160,5 g (76,7% der Theorie) rohes 2-Pyridylbrenztraubensäureäthylester-1-oxid. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 131 g der Verbindung vom F. 79 bis 81°C erhalten. Aus der Mutterlauge werden weitere 9,6 g der Verbindung isoliert. Die Gesamtausbeute beträgt 141 g reine Verbindung (67,5% der Theorie).

Kin Gemisch aus 70 g 2-Pyridylbrenztraubcrisaure

('s äthylester-1-oxid. 74,8 g p-ßromphcnylhydra/.m-hydrochlorid und 500 ml Essigsäure wird bei 50'¹C tropfenweise mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Danach wird das Gemsich 2 Stunden bei ¹I(I bis 47 C

gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und Chloroform gewaschen und getrocknet Ausbeute 88,5 g (73% der Theorie) 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carbonsäureäthylester-l'-oxid. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 245 bis 247⁰C (Zers.)

Eine Losung von 8,2 g Kaliumhydroxid in 300 ml Äthar.ul wird mit 30 g 3-(2'-PyridyI)-5-bromindol-2-carbonsäureäthylester-l'-oxid versetzt und 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen auf 5° C wird die gebildete Fällung abfiltriert und in 200 ml Wasser suspendiert Die Suspension wird unter Kühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert Die entstandene Fällung wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 27,4 g (99% der Theorie) 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindoI-2-carbonsäure-1 '-oxid vom F. 242 bis 246° C (Zers.).

Ein Gemisch von 22 g 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carbonsäure-l'-oxid und 47,6 g Thionylchlorid wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand in 200 ml wasserfreiem Toluol suspendiert. In die Suspension wird bei einer Temperatur von unterhalb 1O⁰C Ammoniakgas eingeleitet. Die entstandene Fällung w.rd abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 22,2 g rohes 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carboxamid-1 '-oxid vom F. 246,5 bis 247,5° C (Zers.). Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid schmelzen die Kristalle bei 252,5 bis 254° C (Zers.).

Eine Suspension von 10 g des rohen 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carboxamid-r-oxids in 100 ml Toluol wird bei einer Temperatur von unterhalb 5° C tropfenweise mit 49,2 g Phosphortrichlorid versetzt. Danach wird das Gemsich t Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf 20⁰C abgekühlt, mit 25,6 g Phosphoroxychlorid versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abflitriert, in 500 ml Eiswasser suspendiert und mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 7,5 g (84,5% der Theorie), bezogen auf die Carbonsäure, 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carbonitri! vom F. 206 bis 209⁰C.

Eine Suspension von 5,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 240 ml wasserfreiem Diäthyläther wird anteilsweise mit 8 g 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carbonitriI versetzt, 4 Stunden bei 20 bis 28°C gerührt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, unter Kühlung mit etwa 50 ml Wasser versetzt, abfiltriert und der Filterrückstand mit heißem Chloroform ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute 7,5 g (92,8% der Theorie) 2-Aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol vom F. 105 bis 109° C.

Die freie Base wird in Äthanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert. Ausbeute 8,8 g (87,5% der Theorie) 2-Aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-dihydrochlorid vom F. 256 bis 265°C (Zers.). Aus dem Filtrat werden weitere 0,5 g Kristalle erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 9,3 g (92,5% der Theorie).

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 1 -Methyl-2-aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-dihydrochlorid erhält man das 1-MethyI-5-(2'-pyridyl)-7-brom-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 135 bis 137°C schmilzt; Ausbeute 64% der Theorie.

Herstellung der Ausgangsverbindungen

Eine Suspension von 1,0 g 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carbonsäureäthylester-r-oxid in 25 ml Chloroform wird bei einer Temperatur von unter 5° C tropfenweie mit 3 g Phosphortrichlorid unter Rühren versetzt dann auf Raumtemperatur erwärmt und schließlich 1 Stunde auf 54 bis 58° C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 0,8 g (82% der Theorie) 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carbonsäureäthylester. Nach Umkristallisation aus Ligroin schmilzt die Verbindung bei 148 bis 150°C

Eine Lösung von 8,9 g 3-(2'-Pyridyl)-indol-2-carbonsäureäthylester in 30 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einer Suspension von 1,6 g 50pro7entigem Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid bei 20°C gegeben. Das Gemsich wird bei 20 bis 25°C gerührt, anschließend auf 10⁰C abgekühlt und anteilsweise mit einer Lösung von 27 g Methyljodid in 20 ml Dimethylformamid versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 20⁰C gerührt anschließend mit Eiswasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 125 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 7,5 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt danach eingedampft mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es werden 8,1 g rohe l-Methyl-3-(2'-pyridyl)-indol-2-carbonsäure vom F. 190 bis 193°C erhalten; Ausbeute 86,5% der Theorie.

In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung von 3-(2'-Pyridyl)-5-bromindol-2-carbonsäureäthylester (F. 151 bis 152⁰C, Zers.) die 1-Methyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindoI-2-carbonsäure vom F. 193 bis 195⁰C; Ausbeute 85% der Theorie.

Eine Lösung von 2,5 g l-Methyl-3-(2'-pyridyl)-indol 2-carbonsäure und 1,1 g Triäthylamii» in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 1,1 g Chlorameisensäureäthylester bei 0°C versetzt und 30 Minuten bei 5°C gerührt. Anschließend wird Ammoniakgas in das Gemisch unterhalb 10⁰C und unter Rühren eingeleitet. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 10⁰C gerührt, hierauf mit Eiswasser

verdünnt und mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung von Äthanol und Cyclohexan umkristallisiert. Es werden 2,2 g 1-Methyl-

(15 2-carbamoyl-3-(2'-pyridyl)-indol vom F. 180 bis 183°C erhalten; Ausbeute 88% der Theorie.

In ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung von 1 -Methyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-2-c;irbonsäure er-

hält man das l-Methyl-2-carbamoyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol vom F. 190 bis 192° C; Ausbeute 93% der Theorie.

Eine Suspension von 1,7 g l-Methyl^-carbamoyl-S-(2'-pyridyl)-indol in 50 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise zu einer Lösung von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Äther bei 20°C gegeben. Danach wird das Gemisch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser versetzt. Die Äiherlösung wird abgetrennt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über

Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt 1-Methyl-2-aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-indol als öl. Das öl wird in wasserfreiem Äther gelöst und mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Es werden 1,9 g des Dihydrochlorids als hellgelbe Kristalle vom F. 151 bis 156°C(Zers.)erhalten; Ausbeute91%der Theorie.

In ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung von 1 -Methyl^-carbamoyl-i-^'-pyridyl-S-bromindol erhält man das 1-Methyl-2-aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-bromindol-dihydrochlorid in Form gelber Kristalle vom F. 150 bis 153° C (Zers.); Ausbeute 89% d. Th.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von l,3-Dihydro-5-(2'-pyridyl)-2H-1,4-berzodiazepin-2-on-deri vaten der allgemeinen Formel I

R₁ O

I !I

N-C